english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Określenie ?zaburzenia wzwodu? (ED ? erectile dysfunction, dysfunkcja erekcyjna) oznacza niemożność uzyskania lub utrzymania wzwodu prącia w stopniu wystarczającym do osiągnięcia satysfakcji seksualnej [1]. W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w dziedzinie farmakologicznego leczenia chorych na ED. Zasadniczą jego podstawą było poznanie mechanizmu wzwodu na poziomie tkankowym i komórkowym oraz wykazanie, że czynność skurczowa mięśni gładkich zatok ciał jamistych prącia oraz naczyń doprowadzających i odprowadzających krew z tych zatok zależy między innymi od aktywności fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), enzymu rozkładającego cykliczny guanozylomonofosforan (cGMP), będący przekaźnikiem wewnątrzkomórkowym związanym z działaniem tlenku azotu (NO).

Warunkiem niezbędnym wystąpienia wzwodu jest rozkurcz włókien mięśniowych gładkich tętnic prącia, zwłaszcza tętnic ślimakowatych, oraz włókien mięśniowych gładkich zatok ciał jamistych. Napięcie tych mięśni jest w dużym stopniu regulowane przez tlenek azotu (NO) uwalniany z nieadrenergicznych i niecholinergicznych (NANC) zakończeń nerwów jamistych prącia oraz komórek śródbłonka jamek ciał jamistych [2]. NO aktywuje rozpuszczalną postać cyklazy guanylowej, powodującą przemianę guanozynotrójfosforanu (GTP) w cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Zwiększenie stężenia cGMP prowadzi ostatecznie do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich zatok ciał jamistych prącia oraz naczyń tętniczych prącia, a zwłaszcza tętnic ślimakowatych [3]. Wskutek rozkurczu tych mięśni dochodzi do zwiększenia napływu krwi do zatok ciał jamistych oraz następowego obrzmienia (tumescencja) prącia i do wyzwolenia mechanizmu ?weno-okluzyjnego?, polegającego na biernym przyciśnięciu splotu drobnych żył do wewnętrznej powierzchni osłonki białawej ciał jamistych. Działanie tego mechanizmu prowadzi do gromadzenia krwi w ciałach jamistych, będących zbiornikami o określonej pojemności. Dalszy napływ krwi do ciał jamistych powoduje wzrost ciśnienia w ich obrębie i usztywnienie prącia. Po doznaniu przez mężczyznę orgazmu i po wytrysku nasienia dochodzi do uwolnienia norepinefryny z zakończeń nerwów współczulnych, co prowadzi do skurczu włókien mięśni gładkich, następowego zmniejszenia dopływu krwi do zatok ciał jamistych i do ustąpienia wzwodu (detumescencja).

Hamowanie PDE-5 prowadzi do zwiększenia puli cGMP, co przyczynia się do utrzymywania wymienionych mięśni gładkich w stanie rozkurczu, warunkującego wystąpienie lub wzmocnienie wzwodu prącia [4]. Warunkiem niezbędnym do uruchomienia kaskady zdarzeń związanych z farmakologicznym hamowaniem PDE-5 za pomocą jej inhibitorów jest stymulacja seksualna.

Przełomowe znaczenie dla poprawy skuteczności farmakologicznego leczenia ED miało wprowadzenie na rynek farmaceutyczny sildenafilu (Viagra?), pierwszego inhibitora PDE-5 do stosowania doustnego w 1999 roku. Sildenafil zarejestrowano w USA i w Polsce w 1998 roku. W ostatnim czasie udostępniono do leczenia ED kolejne leki do stosowania doustnego: tadalafil i wardenafil. Dużą skuteczność sildenafilu i dwóch pozostałych inhibitorów PDE-5 udowodniono na podstawie wielu podwójnie ślepych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją. W próbach, prowadzonych przez co najmniej siedem dni, uczestniczyli mężczyźni dotknięci ED o nasileniu umiarkowanym lub znacznym. Celem tych prób było określenie skuteczności terapeutycznej badanego leku i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanego z jego stosowaniem. Oceny ostatecznej dokonano na podstawie porównania wyników uzyskanych w co najmniej dwóch grupach chorych ? w grupie, w której stosowano lek badany oraz w grupie, w której stosowano substancję farmakologiczne obojętną, podawaną w postaci tabletek łudząco podobnych do tabletek zawierających lek (placebo). Skuteczność leczenia oceniano na podstawie wyników uzyskanych po zwykle samodzielnym wypełnieniu przez badanych kwestionariuszy umożliwiających określenie w skalach punktowych nasilenia ED oraz określenie zmian zachodzących w innych domenach życia seksualnego mężczyzn, a także ? w niektórych próbach ? ich partnerek. Oceny ostateczne opierano najczęściej na porównaniu zmian wielkości średnich liczb punktów wynikających z kwestionariuszy wypełnionych przez mężczyzn, u których stosowano lek oraz u których stosowano placebo. Kwestionariusze zawierają pytania dotyczące różnych aspektów wydolności seksualnej osób badanych (funkcji erekcyjnej, orgazmu, pożądania seksualnego ? libido, satysfakcji z odbytego stosunku płciowego i ogólnego zadowolenia).

Kwestionariuszami stosowanymi najczęściej są: ?International Index of Erectile Function? (IIEF), ?Brief Male Sexual Function Inventory? (BMSFI), ?Center for Marital and Sexual Health Questionnaire? (CMSHQ), ?Sexual Encounter Profile? (SEP) i ?Global Assessment Question? (GAQ). Najpopularniejszym z wymienionych jest skrócona wersja IIEF, zawierająca 5 pytań i dlatego określana symbolem IIEF-5 (pełna wersja IIEF zawiera 15 pytań) [5]. W badaniach klinicznych wykorzystuje się głównie dwa pytania IIEF-5: pytanie trzecie, które dotyczy zdolności do uzyskania wzwodu, oraz pytanie czwarte, które odnosi się do możliwości utrzymania wzwodu. Ponadto ocenia się także odsetek mężczyzn, którzy wyrazili pozytywną odpowiedź na jedno z pytań GEQ (global efficacy question): czy leczenie wpłynęło korzystnie na funkcję wzwodu prącia?

Podstawą oceny skuteczności leczenia jest, jak wspomniano, porównanie średnich wyników kwestionariuszy grupy leczonych aktywnie ze średnimi wynikami grupy placebo, przy czym na ogół pewną poprawę w zakresie różnych domen życia płciowego stwierdza się także w grupie mężczyzn otrzymujących placebo ? zjawisko to określa się mianem efektu placebo [6]. Ponadto dokonuje się porównania częstości występowania objawów niepożądanych w obu grupach. Wystąpienie działań niepożądanych w grupie placebo określa się nazwą: efekt nocebo [6].

W dostępnym nam piśmiennictwie nie znaleźliśmy pracy, w której analizowano nasilenie efektów placebo oraz nocebo występujących w właściwie zaplanowanych badaniach nad skutecznością leczenia ED inhibitorem PDE-5. Mężczyźni z grup placebo tych badań stanowić mogą doskonałe źródło informacji dotyczącej znaczenia podłoża psychogennego ED.

Celem tego opracowania jest dokonanie oceny efektów placebo i nocebo w podwójnie ślepych, przeprowadzonych z randomizacją badaniach klinicznych, wykonanych dla określenia skuteczności leczenia chorych na ED lekami blokującymi PDE-5.

Materiał i metody

Zebrano wyniki dostępnych w bazie MEDLINE i PUBMED w 2004 roku 103 prac anglojęzycznych, dotyczących oceny skuteczności dostępnych na rynku farmaceutycznym leków blokujących aktywność PDE-5 (sildenafil, wardenafil i tadalafil), wykorzystywanych do leczenia ED. Podczas wyszukiwania prac posługiwano się następującymi słowami kluczowymi: sildenafil, tadalafil, wardenafil oraz randomizowane, kontrolowane placebo badania i zaburzenia wzwodu. Do opracowania ostatecznego wykorzystano jedynie 29 prac, w których przedstawiono szczegółowe wyniki (z uwzględnieniem odpowiedzi na poszczególne pytania kwestionariusza IIEF-5) prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją z udziałem co najmniej dwóch grup mężczyzn, w tym jednej grupy placebo. Większość prac dotyczyła badań klinicznych III fazy. Odrzucono prace, w których autorzy nie posługiwali się kwestionariuszem IIEF-5, nie przedstawili w pełni wszystkich wyników lub nie ocenili działań niepożądanych zastosowanego leczenia. Analizą objęto 19 prac dotyczących sildenafilu [7-25], 5 prac dotyczących wardenafilu [26-29, 35] oraz 5 prac dotyczących tadalafilu [30-34]. Mężczyzn kwalifikowano do analizowanych prób na podstawie następujących, ściśle określonych kryteriów, nie różniących się istotnie w poszczególnych próbach:

n utrzymywanie się ED o co najmniej umiarkowanym nasileniu przez co najmniej 3 miesiące;

n utrzymywanie przez badanego kontaktów seksualnych z jedną partnerką (opinia partnerki również podlegała ocenie).

Najkrótszy czas podawania leku lub placebo w analizowanych badaniach wynosił 4 tygodnie, najdłuższy 12 tygodni.

W celu dokonania analizy efektów placebo i nocebo, występujących w ocenianych przez nas próbach klinicznych, wykorzystaliśmy głównie odpowiedzi na pytania 3. i 4. kwestionariusza IIEF-5 oraz uwzględniliśmy następujące mierniki:

n stopień zmiany nasilenia dolegliwości (ED), oceniony na podstawie porównania wyników badań przeprowadzonych z użyciem kwestionariusza przed rozpoczęciem podawania placebo oraz w chwili zakończenia próby;

n odsetek mężczyzn, którzy uznali wpływ zastosowanego ?leczenia? (placebo) za korzystny (zmniejszenie nasilenia lub ustąpienie ED);

n odsetki mężczyzn, u których doszło do wystąpienia efektu nocebo i porównanie ich z odsetkami mężczyzn, u których wystąpiły działania niepożądane badanego leku ? wyróżniono dwa rodzaje działań niepożądanych: działania swoiste dla badanego leku oraz działania nieswoiste;

n odsetki mężczyzn, którzy zrezygnowali z uczestniczenia w próbie przed jej zakończeniem z uwzględnieniem powodu rezygnacji.

Wielkości poszczególnych mierników (m) po leczeniu porównano z wielkościami sprzed leczenia. Zmiany przedstawiono w postaci procentowej wykorzystując następujące równanie:

(wielkość miernika po leczeniu ? wielkość miernika przed leczeniem) x 100%

wielkość miernika przed leczeniem

Warto nadmienić, iż IIEF jest skonstruowany tak, że im większe nasilenie ED, tym mniejsza liczba punktów.

Wyniki

Tabele I i II przedstawiają wyniki uzyskane w grupach placebo, stanowiących grupy kontrolne dużych, randomizowanych prób, w których oceniano skuteczność leczenia ED inhibitorem PDE-5.

Wyniki wszystkich cytowanych prac wskazują, że w czasie podawania placebo dochodzi do poprawy czynności erekcyjnej u badanych mężczyzn. W badaniach nad sildenafilem średnia liczba punktów uzyskana przez otrzymujących placebo za odpowiedzi na pytanie 3. IIEF-5 uległa zwiększeniu nawet o 50% [7], zaś na pytanie 4. IIEF-5 o 44% [14]. W próbach oceniających wartość tadalafilu lub wardenafilu indeks punktów IIEF-5 w grupach placebo zmieniał się o 1-15%, zaś odsetek mężczyzn otrzymujących placebo, którzy po zakończeniu próby uznali, że doszło u nich do poprawy wzwodu, sięgał 37% [8].

Stosowanie zarówno aktywnych leków, jak i placebo nie było wolne od działań niepożądanych. W randomizowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że z uczestniczenia w tych badaniach zrezygnowało 0-81% chorych tworzących grupy placebo. Większość z nich odmówiła uczestniczenia w próbach z powodu braku skuteczności ?leczenia?, natomiast część (0-2,6%) z powodu działań niepożądanych (efektu nocebo). Objawami występującymi najczęściej były bóle głowy (u 0-15% chorych z grup placebo i u 6-42% chorych otrzymujących lek aktywny), uderzenia gorąca (0-4,7% chorych z grup placebo i 2-20% chorych otrzymujących lek aktywny) oraz dolegliwości dyspeptyczne (0-8% chorych z grupy placebo i 0-32% chorych otrzymujących lek aktywny). Odsetek mężczyzn zgłaszających objawy niepożądane był najczęściej znacznie mniejszy w grupach placebo niż w grupach, w których stosowano lek (tab. III i IV). Odwrotnie przedstawiały się odsetki mężczyzn rezygnujących z kontynuowania próby (tab. III i IV).

Podsumowanie

Badania poświęcone ocenie inhibitorów PDE-5 wykazały, że w grupach placebo odsetek mężczyzn zadowolonych z ?leczenia? jest duży. Może to być wynikiem prowadzenia tych badań przez krótki czas (najczęściej przez 12 tygodni; tylko w trzech próbach obserwacje prowadzono przez 6 miesięcy) oraz tego, że podstawę oceny stanowiło subiektywne odczucie poprawy przez badanych. Warto przy tym podkreślić, że efekt placebo w próbach mających na celu określenie skuteczności farmakologicznego leczenia BPH był szczególnie wyraźny w badaniach, które trwały do 12 tygodni, natomiast w próbach, które prowadzono przez ponad 6 miesięcy, efekt placebo ulegał stopniowemu zmniejszeniu [36]. Na rycinie 1. przedstawiono maksymalne i minimalne zmiany poszczególnych parametrów obserwowane w próbach trwających 1-8, 12-24-26 tygodni. Rycina ta świadczy, że czas trwania próby nie wpływał znacząco na zmiany badanych mierników.

Skuteczność różnych inhibitorów PDE-5 oceniano na podstawie zmiany liczby punktów uzyskanych po wypełnieniu IIEF-5. W żadnej z przedstawionych prób autorzy nie analizowali wpływu zastosowanego leczenia na bardziej obiektywne mierniki nasilenia zaburzeń wzwodu. Można jedynie domniemywać, że gdyby je wykorzystano, efekt placebo byłby mniej zaznaczony. Warto przy tym ponownie przywołać wyniki badań nad efektem placebo występującym w próbach nad skutecznością farmakologicznego leczenia BPH ? był on zaznaczony najwyraźniej w odniesieniu do dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych ocenianych na podstawie kwestionariuszy (np. I-PSS ? ?International Prostate Symptom Score?), zaś znacznie mniej lub wcale, jeśli oceniano go na podstawie mierników obiektywnych, takich jak maksymalne tempo przepływu cewkowego lub objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji, a zwłaszcza objętość stercza w próbach dotyczących finasterydu [36]. Na tej podstawie można sądzić, że efekt placebo dotyczy prawie wyłącznie subiektywnej oceny nasilenia dolegliwości przez chorych zarówno na BPH, jak i na ED.

Zaburzenia wzwodu prącia u 75% mężczyzn są wywołane przez różne przyczyny organiczne (ED organiczna) [1]. Najczęściej wiążą się one z czynnikami ryzyka miażdżycy takimi jak otyłość, nadciśnienie, cukrzyca oraz palenie papierosów [37]. Zaburzenia wzwodu mogą również być następstwem urazu prącia, rdzenia kręgowego lub mózgu bądź operacji w obrębie miednicy (np. radykalnej prostatektomii lub cystektomii) podczas których doszło do uszkodzenia unaczynienia i/lub unerwienia ciał jamistych prącia. Upośledzenie wzwodu może być także związane ze stosowaniem niektórych leków, zwłaszcza leków blokujących receptory b-adrenergiczne. Bardzo trudno jest ocenić podłoże psychiczne ED. Uważa się, że najczęstszą przyczyną ED w tej kategorii są stany depresyjne [38]. Wyniki niniejszej pracy wskazują, że efekt placebo był odmienny w różnych próbach. Można to tłumaczyć sposobem kwalifikowania chorych do prób. Do prób kwalifikowano mężczyzn z ED o różnym nasileniu (umiarkowanym lub dużym), na ogół bez podania rzeczywistej przyczyny ED. Zrozumiałe jest więc, że wpływ czynników psychogennych u mężczyzn w tej samej grupie i pomiędzy grupami był zróżnicowany. Można sądzić, że efekt placebo w próbach, w których podłożem ED były zmiany organiczne będzie znikomy. U osób, u których zaburzenia wzwodu były skutkiem urazu rdzenia kręgowego lub cukrzycy [10,11,18], efekt placebo wyrażający się zmianą subiektywnego odczuwania nasilenia ED był wyraźnie mniejszy niż w próbach, w których uczestniczyli mężczyźni z ED o innej etiologii.

Stosowanie placebo nie było wolne od działań niepożądanych. Objawy niepożądane podawało kilkadziesiąt procent badanych zarówno w grupach, w których stosowano lek, jak i w grupach placebo. Stanowili oni istotny odsetek tych, którzy zrezygnowali z dalszego uczestnictwa w próbie, przy czym działania niepożądane obserwowano znacznie częściej u mężczyzn, którzy otrzymywali inhibitor PDE-5 niż u otrzymujących placebo. Różnicę tę należy przypisać swoistemu działaniu leku. Odsetki mężczyzn, którzy zrezygnowali z dalszego udziału w próbach były natomiast większe w grupach placebo, a najczęstszym powodem rezygnacji był brak skuteczności leczenia. Zwraca uwagę znaczna rozbieżność między odsetkiem mężczyzn w grupach placebo, u których wystąpiły działania niepożądane (efekt nocebo), a odsetkiem mężczyzn w tych grupach, którzy z powodu efektu nocebo zrezygnowali z uczestniczenia w próbie (tab. III i IV). Wynika to prawdopodobnie z niewielkiego nasilenia efektu nocebo. Z uczestniczenia w próbie rezygnowało od 0 do 22% leczonych sildenafilem, przy czym małe odsetki mężczyzn rezygnujących z uczestniczenia w badaniu stwierdzono w próbach trwających krócej niż 12 tygodni. Na rezygnację z uczestniczenia w próbie zdecydowało się od 14,5% do 31% leczonych wardenafilem lub tadalafilem, jednak wszystkie próby dotyczące leczenia ED tymi lekami prowadzono nie krócej niż przez 12 tygodni.

Wyniki tego opracowania mogą sugerować, że zaburzenia wzwodu pozostają pod znacznym wpływem świadomości i wielkość efektu placebo jest tego wyrazem. Spostrzeżenie to uzasadnia potrzebę dążenia do poprawy stanu emocjonalnego chorego na ED, nawet jeśli ma ona podłoże organiczne.

Wnioski

1. Nasilenie efektu placebo u chorych leczonych z powodu ED jest duże, co wskazuje na duże znaczenie psychogennego podłoża tego zaburzenia nawet u części chorych, u których ED ma charakter organiczny.

2. Efekt placebo był najmniej wyraźny w próbach, w których uczestniczyli mężczyźni dotknięci ED, spowodowaną głównie przyczynami organicznymi.

1. NIH Consensus Development Panel on Impotence. NIH consensus conference: impotence. JAMA 1993; 270; 83-90.
2. Ignarro LJ, Bush PA, Buga GM et al: Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle. Biochem Biophys Res Commun 1990; 170; 843-850.
3. Lincoln TM: Cyclic GMP and mechanisms of vasodilation. Pharmacol Ther 1989; 41; 479-502.
4. Stief CG, Uckert S, Becker AJ et al: The effect of the specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. J Urol 1998; 159; 1390-1393.
5. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al: The International Index of Erectile Function (IIEF): a mulitidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urol 1997; 49; 822-830.
6. Dobruch J, Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Efekt placebo i nocebo: istota i przyczyny. Urol Pol 2004; 57; 7-10.
7. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR et al: Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Int Med 2002; 162; 1349-1360.
8. Young JM, Bennett C, Gilhooly P et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate (VIAGRA) in black and hispanic american men. Urol 2002; 60; 39-48.
9. Nurnberg HG, Hensley PL, Gelenberg AJ et al: Treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with sildenafil: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289; 56-64.
10. Guliano F, Hultling C, El Masry WS et al: Randomized trial of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in spinal cord injury. Sildenafil Study Group. Annals Neurol 1999; 46; 15-21.
11. Maytom MC, Derry FA, Dinsmore WW et al: A two-part pilot study of sildenafil (VIAGRA) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Spinal Cord 1999; 37; 110-116.
12. Lue TF: A study of sildenafil (Viagra), a new oral agent for the treatment of male erectile dysfunction. J Urol 1997; 157; 181A.
13. Montorsi F, McDermott TE, Morgan R et al: Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies. Urol 1999; 53; 1011-1018.
14. DeBusk RF, Pepine CJ, Glasser DB et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction with stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2004; 93; 147-153.
15. Incrocci L, Koper PCM, Hop WCJ, Slob KA: Sildenafil citrate (VIAGRA) and erectile dysfunction following external beam radiotherapy for prostate cancer: a randomized, double blind, placebo controlled, cross-over study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001; 51; 1190-1195.
16. Dinsmore WW, Hodges M, Hargreaves C et al: Sildenafil (VIAGRA) in erectile dysfunction: near normalization in men with broad-spectrum erectile dysfunction compared with age-matched healthy control subjects. Urol 1999; 53; 800-805.
17. Tan HM, Moh CL, Mendoza JB et al: Asian sildenafil efficacy and safety study (ASSESS-1): a double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study of oral sildenafil in Malaysian, Singaporean, and Filipino men with erectile dysfunction. The Assess-1 Study Group. Urol 2000; 56; 635-640.
18. Rendell MS, Raifer J, Wicker PA, Smith MD: Sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281; 421-426.
19. Meuleman E, Cuzin B, Opsomer RJ et al: A dose-escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. BJU International 2001; 87; 75-81.
20. Lewis R, Bennett CJ, Borkon WD et al: Patient and partner satisfaction with Viagra (sildenafil citrate) treatment as determined by the Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction Questionnaire. Urol 2001; 57; 960-965.
21. Padma-Nathan H, Steers WD, Wicker PA: Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients. Sildenafil Study Group. Int J Clin Practice 1998; 52; 375-379.
22. Seidman SN, Roose SP, Menza MA et al: Treatment fo erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sidenafil citrate. Am J Psych 2001; 158; 1623-1630.
23. Nurnberg GH, Gelenberg A, Hargreave TB et al: Eficacy of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men taking serotonin reuptake inhibitors. Am J Psych 2001; 158; 1926-1928.
24. Goldstein IL, Tom F, Padma-Nathan H et al: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Eng J Med 1998; 338; 1397-1404.
25. Padma-Nathan H, Stecher VJ, Sweeney M et al: Minimal time to successful intercourse after sildenafil citrate: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urol 2003; 62; 400-403.
26. Porst H, Young JM, Scmidt AC et al: International Vardenafil Stuudy Group: Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patients subgroups. Urol 2003; 62; 519-524.
27. Brock G, Nehra A, Lipshultz LI et al: Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2003; 170; 1278-1283.
28. Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J et al: European Vardenafil Study Group: The efficacy and safety of flexible-dose vardenafil (levitra) in a broad population of European men. Eur Urol 2004; 45; 634-641.
29. Hellstrom WJG, Gittelman M, Karlin G et al: Vardenafil Study Group. Sustained efficacy and tolerability of vardenafil, a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomized, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urol 2003; 61; 8-14.
30. Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F et al: Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction AT 24 and 36 hours after dosing: a randomized controlled trial. Urol 2003; 62; 121-126.
31. Stuckey BGA: Tadalafil Phase 3 experience. Eur Urol 2002; 1; 25-30.
32. Seftel AD, Wilson SK, Knapp PM et al: The efficacy and safety of tadalafil in United States and Puerto Rican men with erectile dysfunction. J Urol 2004; 172; 652-657.
33. Montorsi F, Nathan HP, McCullough A et al: Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2004; 172; 1036-1041.
34. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al: Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002; 168; 1332-1336.
35. Thadani U, Smith W, Nash S et al: The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2002; 40; 2006-2012.
36. Dobruch J, Borówka A, Chłosta P, Antoniewicz AA: Znaczenie efektu placebo i efektu nocebo w badaniach nad skutecznością farmakologicznego leczenia chorych na łagodny rozrost stercza. Urol Pol 2004; 57;
37. -31.
38. Benet AE, Meloman A: The epidemiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 1995; 22; 699-709.
39. Araujo AB, Durante R, Feldman HA et al: The relationship between depressive symptoms and male erectile dysfunction: cross-sectional results from Massachusetts Male Aging Study. Psychosom Med 1998; 60; 458-465.

Jakub Dobruch
Międzyleski Szpital Specjalistyczny
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503072230
kubadobr@amwaw.edu.pl