english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Rokowanie w rozsianym raku nerki jest złe. Podstawową metodą leczenia w wypadku potencjalnie operacyjnego rozsiewu jest metastazektomia, nawet wielokrotna. Jednak pomimo wykonania zabiegu, zwykle dochodzi do dalszego postępu choroby. Ponadto, znaczna część przypadków rozsianego raka nerki nie nadaje się do leczenia chirurgicznego. W związku z powyższym prowadzi się intensywne badania, mające na celu opracowanie leczenia systemowego, mogącego poprawić rokowanie u pacjentów z rozsianym rakiem nerki. Stosunkowo najwięcej nadziei wiąże się z immunochemioterapią, łączącą interferon alfa i interleukinę-2 z którymś z potencjalnie skutecznym przeciwko rakowi nerki cytostatyków, np. 5-fluorouracylem czy winblastyną. Według danych literaturowych można w ten sposób uzyskać od kilku do ponad 40% odpowiedzi [1-7]. Dotychczas brak natomiast jednoznacznych danych, wskazujących na poprawę przeżyć.

Opis przypadku

U 51-letniego mężczyzny wykonano w lipcu 2001 roku prawostronną nefrektomię z powodu guza prawej nerki, uwidocznionego w trakcie badania USG jamy brzusznej. Badanie histopatologiczne dało rozpoznanie raka jasnokomórkowego nerki w stopniu zaawansowania pT3N0M0. U chorego zastosowano leczenie progestagenem (Depo Provera, 500 mg domięśniowo, raz w tygodniu). W marcu 2002 roku wystąpił potencjalnie operacyjny rozsiew do wątroby. W kwietniu 2002 wykonano wycięcie pojedynczego przerzutu z tego narządu, potwierdzając rozsiew badaniem mikroskopowym. Po zabiegu chorego zakwalifikowano do próby paliacji chemicznej, polegającej na monoterapii winblastyną. Po dwóch miesiącach leczenia doszło do masywnej progresji choroby pod postacią mnogich przerzutów do płuc. Wówczas chory został skierowany do Kliniki Chorób Wewnętrznych 4. Wojskowego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.

W wyniku przeprowadzonych badań diagnostycznych potwierdzono mnogi rozsiew do płuc (tomografia komputerowa klatki piersiowej), nie stwierdzono natomiast zmian przerzutowych w narządach jamy brzusznej. Na podkreślenie zasługują prawidłowe wyjściowe parametry morfologii krwi (poziom hemoglobiny 12,5 g%, leukocytów 7,2 G/l, płytek krwi 495 G/l) oraz niepodwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy (344 IU). Istotnie przyśpieszony był natomiast odczyn opadania krwinek czerwonych (OB), wynoszący 57/99 mm. Stan sprawności pacjenta według WHO oceniono jako 0.

Uwzględniając rodzaj choroby nowotworowej, dotychczasową szybką progresję, relatywnie młody wiek pacjenta i brak istotnych obciążeń internistycznych, zdecydowano o podjęciu próby leczenia immunochemioterapią według schematu zaproponowanego przez Pectasidesa i wsp. [2]:

winblastyna: 4 mg/m2 dożylnie, dzień 1 i 29;

interleukina-2: 9 mln jedn. podskórnie, dzień 2, 3, 4, 8, 9, 10;

interon alfa: 6 mln jedn. podskórnie, dzień 29, 31, 33, 36, 38, 40.

Kurs powtarzano w rytmie sześciotygodniowym.

Leczenie prowadzono przez 12 miesięcy, początkowo uzyskując częściową regresję zmian, a od dziewiątego miesiąca terapii ? stabilizację choroby, utrzymującą się do lipca 2003 roku, kiedy zakończono leczenie. Chory dobrze tolerował zastosowany schemat terapeutyczny. Jedynym efektem ubocznym był wzrost ciepłoty ciała, która nie przekraczała jednak 38oC i wracała do normy po podaniu paracetamolu.

Do chwili obecnej (październik 2004) u pacjenta nie występują objawy progresji choroby.

Dyskusja

Leczenie systemowe chorych z rozsianym rakiem nerki nie jest zadaniem łatwym. Przy planowaniu terapii należy brać pod uwagę wiele okoliczności, z których na szczególną uwagę zasługują: stan ogólny chorego, zasięg i charakter zmian przerzutowych i czas wolny od choroby w przypadku rozsiewu po wyjściowym leczeniu radykalnym.

Klasyczne metody leczenia systemowego: chemioterapia i hormonoterapia, w przypadku raka nerki nie pozwalają na osiągnięcie wymiernych efektów terapeutycznych. Metaanaliza 83 badań klinicznych (ponad 4 tysiące pacjentów), dotyczących leczenia chemicznego rozsianego raka nerki, wykazała małą skuteczność tej metody: 1,3% odpowiedzi całkowitych i 4,7% ? częściowych [8]. Warto podkreślić, że omawiana metaanaliza obejmowała badania z użyciem bardzo wielu cytostatyków, w tym: winblastyny, 5-fluorouracylu, antracyklin oraz taksanów. W leczeniu hormonalnym (badania dotyczyły głównie progestagenów) możemy liczyć też na jedynie kilkuprocentowe odpowiedzi [9].

Prowadzone w latach dziewięćdziesiątych badania nad zastosowaniem immunochemioterapii, łączącej interferon alfa i interleukinę-2 z 5-fluorouracylem bądź winblastyną, dały nadzieję na realny postęp w systemowym leczeniu rozsianego raka nerki [1-3,5]. Ostatnie publikacje nieco stonowały ten optymizm. W badaniu Francuskiej Grupy Immunoterapii, 131 chorych podzielono na dwie grupy: 1) poddawanych wyłącznie immunoterapii oraz 2) otrzymujących immunoterapię w połączeniu z 5- -fluorouracylem. Wykazano bardzo niską skuteczność obu metod leczenia ? w grupach 1. i 2. terapia dała odpowiednio jedną i pięć odpowiedzi pozytywnych, a jednoroczny okres wolny od progresji stwierdzono w 12% i 15% przypadków [4]. W innym wieloośrodkowym nierandomizowanym badaniu drugiej fazy, stwierdzono tylko około 20% odpowiedzi na immunoterapię interleukiną-2 i interferonem alfa, a przeżycia jedno-, dwu- i czteroletnie wyniosły odpowiednio 63%, 38% i 17% [10]. Zbliżone efekty terapeutyczne osiągnięto także w badaniach irlandzkich, wykorzystujących schemat: interleukina-2 + interferon alfa + 5-fluorouracyl [11]. Nieco lepsze wyniki uzyskano natomiast w badaniu randomizowanym, przeprowadzonym przez Niemiecką Grupę Chemioimmunoterapii Raka Nerki. Chorych z rozsianym rakiem nerki (n=341) podzielono na grupy A, B i C, otrzymujące odpowiednio: A) interleukinę-2 + interferon alfa + 5-fluorouracyl, B) interleukinę-2 + interferon alfa + 5-fluorouracyl + kwas 13?cis-retinowy, C) interleukinę-2 + interferon alfa + winblastynę. W poszczególnych grupach uzyskano odpowiednio 31%, 26% i 20% obiektywnych odpowiedzi, a ponadto stwierdzono statystycznie istotną poprawę przeżyć całkowitych u chorych z grup A i B w porównaniu do pacjentów z grupy C [7].

W immunochemioterapii rozsianego raka nerki dyskutuje się znaczenie prognostyczne i predykcyjne wielu czynników. Wydaje się, że jednym z czynników negatywnych może być niski stopień wydolności pacjenta [12,13]. Potwierdziły to również obserwacje pacjentów leczonych w naszej Klinice ? chorzy ze stopniem wydolności 0 i 1 według WHO, reagowali na prowadzoną immunochemioterapię (PR i NC) częściej niż pacjenci ze stopniem sprawności 2 (p=0,0047) [14]. Istnieją też doniesienia na temat zależności pomiędzy jakością życia (ocenioną w oparciu o kwestionariusz EORTC QLQ-30) a odpowiedzią na immunochemioterapię złożoną z interleukiny-2, interferonu alfa i 5-fluorouracylu [15]. Wysoki stopień sprawności (0 wg WHO) omawianego przez nas pacjenta niewątpliwie był czynnikiem pozwalającym prognozować lepszą odpowiedź na prowadzoną terapię.

Potencjalnymi czynnikami prognostycznymi wydają się być także liczba ognisk przerzutowych oraz ich lokalizacja [13]. Udokumentowane jest negatywne znaczenie prognostyczne przerzutów do kośćca [12,13]. Spośród parametrów laboratoryjnych do niezależnych niekorzystnych czynników prognostycznych przeżycia pacjentów z rozsianym rakiem nerki, poddawanych immunochemioterapii, zalicza się: niski poziom hemoglobiny, przyspieszony odczyn opadania krwinek czerwonych (OB, >35 mm po 1 godzinie), podwyższony poziom neutrofilów we krwi obwodowej oraz zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej [10,13,16].

Na szczególną uwagę wydaje się zasługiwać praca Motzera i wsp. [17]. Autorzy analizowali przebieg rozsianego raka nerki u 670 pacjentów, leczonych w ramach badań klinicznych immunoterapią (41%) bądź chemioterapią (59%). Zdefiniowali pięć niekorzystnych czynników rokowniczych rozsianego raka nerki: niski stopień wydolności (poniżej 80% w skali Karnofskiego), podwyższoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej w osoczu (powyżej 1,5 normy), niedokrwistość, podwyższony poziom wapnia w surowicy (powyżej 10 mg h/dL) oraz nie wykonanie nefrektomii. Podzielili chorych na nieobciążonych niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (grupa 1.), obciążonych 1-2 niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (grupa 2.) oraz obciążonych 3-5 niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (grupa 3.). Mediana przeżyć całkowitych dla omawianych grup wynosiła odpowiednio: grupa 1. ? 19,9 miesiąca; grupa 2. ? 10,3 miesiąca; grupa 3. ? 3,9 miesiąca [17].

1. Atzpodien J, Kirchner H, Hanninen EL et al: Interleukin-2 in combination with interferon-alpha and 5-fluorouracil for metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 1993; 29A, Suppl. 5; S6-8.
2. Pectasides D, Varthalitis J, Kostopoulou M et al: An outpatient phase II study of subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha-2b in combination with intravenous vinblastine in metastatic renal cell cancer. Oncology 1998; 55; 10-15.
3. Dutcher JP, Logan T, Gordon M et al: Phase II trial of interleukin 2, interferon alpha, and 5-fluorouracil in metastatic renal cell cancer: a cytokine working group study. Clin Cancer Res 2000; 6; 3442-3450.
4. Negrier S, Caty A, Lesimple T et al: Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol 2000; 18; 4009-4015.
5. Vogelzang NJ, Lipton A, Figlin RA: Subcutaneous interleukin-2 plus interferon alfa-2a in metastatic renal cancer: an outpatient multicenter trial. J Clin Oncol 1993; 11; 1809-1816.
6. Atzpodien J, Kirchner H, Illiger HJ et al: Il-2 in combination with INF alpha and 5-Fu versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical trial. Br J Cancer 2001; 85; 1130-1136.
7. Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al: Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22; 1188-1194.
8. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D: Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. Semin Oncol 1995; 22; 42-60.
9. Hrushesky WJ, Murphy GP. Current status of the therapy of advanced renal carcinoma. J Surg Oncol 1977; 9; 277-288.
10. Tourani JM, Pfister C, Tubiana N et al: Subcutaneous Administration Propeukin Program Cooperative Group: Subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa administration in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of SCAPP III, a large, multicenter, phase II, nonrandomized study with sequential analysis design ? the Subcutaneous Administration Propeukin Program Cooperative Group. J Clin Oncol 2003; 21; 3987-3994.
11. O?Brien MF, Rea D, Rogers E et al: Interleukin-2, interferon-alpha and 5-fluorouracil immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma: the all Ireland experience. Eur Urol 2004; 45; 613-618.
12. Mani S, Todd MB, Katz K, Poo WJ: Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cancer treated with biological response modifiers. J Urol 1995; 154; 35-40.
13. Padrik P: Prognostic factors of immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol 2003; 20; 325-334.
14. Kłaniewski T, Świątoniowski G, Suder E et al: Paliatywne leczenie rozsianego raka nerki z uwzględnieniem immunochemioterapii złożonej z interleukiny-2, interferonu alfa i winblastyny. Doniesienie wstępne. Onkol Pol 2003; 6; 21-24.
15. Plasse T, Goss T, Dutcher J: Qality of life (QOL) assessment of renal cancer patients (PTS) treated with interleukin-2, interferon alpha and 5-Fluorouracil. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998; 17; A260.
16. Fumagalli LA, Vinke J, Hoff W et al: Lymphocyte counts independently predict overall survival in advanced cancer patients: a biomarker for IL-2 immunotherapy. J Immunother 2003; 26; 394-402.
17. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17; 2530-2540.

Grzegorz Świątoniowski
Klinika Chorób Wewnętrznych
ul. Weigla 5
50-981 Wrocław
tel. (071) 366 05 17
grzegorzs1@gazeta.pl