Metabolizm testosteronu w raku gruczołu krokowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1982/35/3-4.

Testosteron jest głównym androgenem należącym do grupy hormo­nów sterydowych, którego aktywną formą w jądrze komórki docelo­wej jest dihydrotestosteron, powstający na drodze enzymatycznej re­dukcji podwójnego wiązania przy węglu czwartym (6).

Androgeny są głównie wytwarzane przez komórki Leydiga jąder, ale również i komórki Sertoliego mogą brać udział w syntezie hormo­nów płciowych.

Hormony sterydowe powstają z cholesterolu przez jego hydroksy-lację oraz skrócenie łańcucha bocznego przez odłączenie jego części w postaci aldehydu izokapronowego. W ten sposób powstaje pregnenolon, związek wyjściowy dla innych hormonów sterydowych.

Cholesterol nie jest jednak jedynym prekursorem hormonów ste­rydowych. Mogą one powstawać na drodze przemiany octanu z pomi­nięciem syntezy cholesterolu. Oprócz cholesterolu, beta systestrol, a prawdopodobnie i inne sterole, mogą być prekursorami sterydów.

Do androgenów należą: androstendion, syntetyzowany podobnie jak testosteron w jądrach, oraz dehydropiandrosteron, androstan, 11-beta hydroksyandrostendion i 11-beta hydroksytestosteron ? syntetyzowane w korze nadnerczy.

W warunkach fizjologicznych biosynteza androgenów jest kontrolo­wana przez sprzężenie zwrotne układu podwzgórzowo-przysadkowo-go-nadowego. Ustalono, że na syntezę androgenów wpływa nie tylko LH i FSH, ale również Prolaktyna, która zwiększa aktywność 3-beta dehy­drogenazy, warunkującej konwersję delta-5-pregenolonu na progeste­ron i dehydroepiandrosteronu na delta-4-androstendion. Działanie pro­laktyny na 5-alfa reduktazę doprowadza do szybszego powstania z te­stosteronu dwuhydrotestosteronu i wpływa na łączenie się dwuhydro-testosteronu w jądrze komórek stercza (ryc. 1) (11). Uwalnianie gonado­tropin przez przysadkę mózgową odbywa się pod wpływem czynników uwalniających, wytwarzanych przez podwzgórze (Gn-RH ? Gonado­tropin Releasing Hormon).

Czynność hormonalna jąder polega na syntezie i wydzielaniu testo­steronu do krwioobiegu oraz na przetwarzaniu małej ilości testosteronu na estrogeny (22).

Sródkanalikowo w jądrach testosteron jest wychwytywany przez swoiste białko ABP (Androgen binding protein). Synteza ABP zacho­dzi w komórkach Sertoliego pod kontrolą FSH. Kompleks hormon-biał-ko wiążące transportowany jest do komórek linii gametogenicznej, prze­kracza błonę komórkową i wiąże się z receptorem cytoplazmatycznym. Po wniknięciu do komórki testosteron może ulegać redukcji do dwu-hydrotestosteronu i przekraczać błonę jądrową (5, 25).

Testosteron i dwuhydrotestosteron występują we krwi w postaci wol­nej i związanej z białkami surowicy. Androgeny wiążą się głównie z SHBG (Sex hormone binding globulin), beta globuliną o ciężarze czą­steczkowym 52 000, która wykazuje wybitne powinowactwo do wiązania testosteronu. Białka te odgrywają rolę w regulacji dopływu testoste­ronu do komórki, zabezpieczając jakby jego fizjologiczną rezerwę (14, 15, 16, 21, 23). Pod wpływem długotrwałego leczenia estrogenami po­ziom SHBG wzrasta wyraźnie i niektórzy autorzy upatrują w tym pew­nych możliwości prognostycznych (1, 13).

Estrogeny obniżają stężenie 5-alfa dihydrotestosteronu, zwiększają stężenie SHBG oraz hamują aktywność 3-beta dehydrogenazy i 5-alfa reduktazy (2). Hamując konwersję testosteronu do dwuhydrotestostero-nu, hamują aktywność sulfatazy dehydroepiandosteronu, enzymu odgry­wającego aktywną rolę w metabolizmie dehydroepiandrosteronu, działa­jąc również bezpośrednio na przysadkę, hamują sekrecję gonadotropin i stymulują wydzielanie prolaktyny (7).

Intensywny metabolizm androgenów odbywa się nie tylko w wątro­bie ale również w gruczole krokowym, pęcherzykach nasiennych, mięś­niach i skórze (17, 29). Badania in vitro skrawków tkanek pobranych ze stercza i poddanych inkubacji ze znakowanym testosteronem (4) wy­kazały, że w gruczole krokowym zachodzi żywy metabolizm androge­nów. W gruczole krokowym znaleziono androstendion, androstan i di-hydrotestosteron po podaniu znakowanego testosteronu 3H (9).

Cząsteczka testosteronu jest stosunkowo mała, o masie cząsteczko­wej około 300, i może łatwo dyfundować przez błonę do wnętrza ko­mórki docelowej w sterczu. Po wniknięciu do komórki testosteronu ule­ga redukcji pod wpływem 5-alfa reduktazy do 5-alfa dihydrosteronu, aktywnej formy hormonu w komórce. Kompleks hormonu z receptorem cytoplazmatycznym transportowany jest do jądra komórki stercza, gdzie wiąże się z chromatyną jądrową i prowadzi do syntezy RNA i DNA (5, 19).

Badania nad mechanizmem recepcji hormonów sterydowych przez komórki narządów docelowych dostarczają ważnych wskazówek, doty­czących terapii nowotworów hormono-zależnych (24, 29). Androgeny ku­mulują się przede wszystkim w sterczu i w pęcherzykach nasiennych, wpływając na ich rozwój i wzrost.

Stężenie testosteronu waha się w zależności od wieku i osobniczych możliwości. U młodych ludzi w wieku od 20 do 40 lat, normalny poziom testosteronu waha się od 300 do 1000 ng/100 ml surowicy, średnio 600 ng/100 ml surowicy. Wartości testosteronu spadają po 60-tym roku ży­cia mniej lub więcej osiągając stężenie po 80-tym roku życia średnio 200 ng/100 ml surowicy (18, 27).

Zaznaczony spadek stężenia testosteronu obserwujemy po podaniu glukozy, zadziałaniu stresu, wysiłku fizycznym i po zabiegach opera­cyjnych (26). Stężenie testosteronu równie w czasie nocnego odpoczyn­ku. Zauważono, że w nocy podwyższa się również poziom prolaktyny, co mogłoby potwierdzać przypuszczenie, że Prolaktyna przyczynia się do syntezy testosteronu (20). W ciągu dnia zachodzą również zmiany w stę­żeniu testosteronu, rano jest więcej tego androgenu, a po południu mniej.

W celu określenia dokładnego stężenia testosteronu, niezmiernie waż­nym jest, aby próbki krwi pobierać do badania radioimmunologicznego (RIA) o jednakowej godzinie (30).

Stężenie testosteronu w surowicy u chorych na raka i gruczolaka stercza w wieku od 60 do 80 lat nie odbiega od wartości testosteronu u zdrowych osób w tym samym wieku (8, 9, 12). Bartsh (3) zauważył jednak pewne różnice w stężeniu testosteronu w surowicy chorych na raka stercza, wyższe u pacjentów z bardzo złośliwym guzem i nieco niższe z guzem mniej złośliwym. Stężenie prolaktyny jest również wyż­sze w raku nisko zróżnicowanym i ? jak sugeruje Hajiez (10) ? pod­wyższone stężenie testosteronu uzależnione jest od stymulującego wpły­wu prolaktyny na syntezę testosteronu.

Niektórzy autorzy uważają że, u chorych na gruczolaka stercza, bę­dących w podeszłym wieku, dochodzi do zwiększonej produkcji testo­steronu. Według Baranowskiej (2), u starych mężczyzn po 80 roku życia, zmiany wsteczne w zakresie gruczołów płciowych prowadzą do fizjolo­gicznego spadku produkcji testosteronu w komórkach Leydiga jąder. W następstwie fizjologicznego mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotne­go dochodzi do zwiększonego wydalania gonadotropin FSH i LH. Wobec postępującego zaniku komórek Leydiga, wysokie poziomy gonadotropin prowadzą do wzrostu stężenia testosteronu, którego źródłem jest gru­czoł krokowy ze zmienioną reakcją androgenowych receptorów. Dochodzi do zaburzeń ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy gonadotropinami a testosteronem.

Zumojf (30) zauważył, że w raku gruczołu krokowego u mężczyzn po 65 roku życia, stężenie testosteronu jest wyższe niż u chorych poniżej 65 roku życia. Farnsworth (8) uważa, że komórki rakowe stercza są zdolne do magazynowania około 30% więcej testosteronu i jego meta­bolitów, niż komórki gruczolaka stercza. Natomiast stężenie dihydroi.es-tosteronu jest wyraźnie wyższe w gruczolaku niż w raku stercza (2, 9).

1. Albin R. J., Gonder M. J., Saanes W. A.: Serum proteins in prostatic can­
2. cer. I. Relationship between clinical stage and level. J. Urol., 1973, 110, 238.
3. Baranowska B.: Patofizjologia i leczenie zaburzeń hormonalnych w przeroście
4. gruczołu krokowego. Endokry. Pol., 1978, 6, 544
5. Bartsh W., Steins P., Becker
6. H.: Hormone blood levels in patients with prostatic carcinoma and their relation
7. to the type of carcinoma growth differentation. Eur. Urol., 1977, 3, 47.
8. Boyns
9. A. R., Cole E. N., Golder M. P., Denutra V., Harper M. E., Brownsey B., Cowleii T.,
10. Jones G. E., Griffiths K.: Prolactin studies with the prostate. In prolactin and
11. carcinogenesis Fourth Tenovus Workshop. Botjns A. R., Griffiths K. (Eds). Cardiff.
12. 1972.
13. Dawidowicz A.: Biomolekularne podstawy interakcji hormon ? komór­
14. ka. PZWL. Warszawa 1975.
15. Deykin D., Balko C: Recent studies on the me-
16. chanism of action of testoterone. N. Engl. J. Med., 1972, 287, 1284.
17. Farns­
18. worth W. E.: Human prostatic dehydroepiandrosterone sulfate sulfatase. Steroids,
19. 1973, 21, 647.
20. Farnsworth W. E., Brown J. R.: Androgen of the human pro­
21. state. Endocrine Research Communications, 1976, 3, 105.
22. Habib F. K., Lee I.
23. R., Stitch S. R., Smith P. H.: Androgen levels in the plasma and prostatic tissues
24. of patients with benign hypertrophy and carcinoma of the prostate. J. Endocr.,
25. 1976, 71, 90.
26. Hafiez A. A., Philpott J. E., Bartke A.: The role of prolactin
27. in the regulation of testicular function: the effect of prolactin and luteinizing hor­
28. mone on 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in the testes of mice and
29. rats J Endocr., 1971, 50, 619.
30. Hafiez A. A., Lloyd C. W., Bartke A.: The role of prolactin in the regu­
31. lation of testis function: the effects of eprolactin and luteinizing hormone on the
32. plasma levels of testosterone and androstenidione in hypophysectomized rats. J.
33. Endocr., 1972, 52, 327.
34. Harper M. E., Peeling W. B., Cowley T., Browney B.
35. G., Phillips M. E. A., Groom G., Fahmy D. R., Griffiths K.: Plasma steroid and
36. protein hormone concentration in patients with prostatic carcinoma, before and
37. during oestrogen therapy. Acta Endocr., 1976, 81, 409.
38. Houghton A. L., Turner
39. R., Cooper E. H.: Sex hormone binding globulin in carcinoma of the prostate. Brit.J. Urol., 1977, 49, 227.
40. Kato T., Horton R.: Studies of testosterone binding globulin. J. Clin. Endocr., 1968, 28, 1160.
41. Kuligowski M.: Rola globuliny wią­żącej sterydy płciowe (SHBG) w przemianie testosteronu do 5- (3-dwuhydrotesto-steronu i androstendiolu w skórze okolicy nadłonowej u kobiet. Endokr. Pol., 1978, 3, 191.
42. Lasnitzki I., Franklin H. R.: The influence of serum on uptake con-version and action of testosterone in rat prostate glands in organ culture. J. Endo­cr., 1972, 54, 333.
43. Massa R., Stupnicka E., Kniewald Z., Martini L.: The trans-formation of testosterone into dihydrotestosterone by the brain and the anterior pituitary. J. Steroid Biochem., 1972, 3, 385.
44. Pirke K. M., Doerr P., Sinter-mann R., Vogt H. J.: Age dependence of testoterone precurosors in plasma of nor­mal adult males. Acta Endocr., 1977, 86, 415.
45. Prout G. R., Kliman B., Dały J, J., Maclaughlin R. A.: Griffin P. P.: In vitro uptake of 3H testosterone and its conversion do dihydrotestosterone by prostatic carcinoma and other tissues. J. Urol., 1976, 116, 603.
46. Rubin R. T., Gouin R. P., Lubin A., Poland R. E., Pirke K. M.: Nocturnal increase of plasma testosterone in men: relation to gonadtropins and prolactin. J. Clin. Endocr. Metab., 1975, 40, 1027.
47. Rudd B. T., Duignan N. M., London D. R.: A rapid method for the measu-rement of sex hormone binding globulin capacity of sera. Clin. Chim. Acta, 1974, 55, 165.
48. Slaunwhite W. R., Sandberg A. A., Jackson J. E., Staubitz W. J.: Effects of estrogen and HCG on androgen synthesis by human testes. J. Clin. En­docr. Metab., 1962, 22, 992.
49. Szamatowicz M., Sipowicz I., Sala J.: Pojemność globuliny wiążącej sterydy płciowe (SHB6) w surowicy oraz wydalanie estroge­nów z moczem w zaburzeniach miesiączkowych u dziewcząt. Endokr. Pol., 1979, 1, 89.
50. Szukalski B., Taracha E.: Mechanizm działania hormonów płciowych ? aspekty patogenetyczne i diagnostyczne. Endokr. Pol., 1977, 28, 479.
51. Trze-ciak W., Łukaszyk A., Filipiak B.: Rola białek wiążących estrogeny w kontroli hor­monalnej spermatogenezy. Endokry. Pol., 1976, 27, 3.
52. Wall J. R., Jarrett R. J., Zimmet P. Z., Bailes M., Ramage C. M.: Fali in plasma-testosterone levels in nor­mal male subjects in response to an orał glucose load. Lancet, 1973, 5, 967.
53. Vermeulen A.: New investigational possibilities in male endocrine hypogona-dism. Organorama 13, 1976, 3, 3.
54. Voigt W., Castro A.: Androgen and andro­gen receptors in prostatic cancer. Endocrine Control in Neoplasia, Raven Press. New York, 1978.
55. Yanaikara T., Troen P.: Studies of the human testis I. Biosynthetic pathweys for androgen formation in human testicular tissue in vitro. J. Clin. Endocrin. Metab., 1972, 34, 783.
56. Zumoff B.: Plasma hormone con-centrations in human breast and prostate cancer. Endocrine Control in Neopla­sia, Raven Press, New York, 1978.