Wpływ leków moczopędnych ? furosemidu i hydrochlorotiazydu na doświadczalną kamicę moczową u szczurów
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1983/36/2.

W leczeniu kamicy moczowej niezbędne jest poznanie ' czynników patogenetycznych tej choroby. Tylko wówczas możliwe będzie celowe leczenie i skuteczna profilaktyka. Operacyjne usunięcie kamienia bądź terapeutyczna ingerencja w jego powstawanie jest tylko leczeniem obja­wowym. Ogólną zasadą w zachowawczym leczeniu kamicy moczowej oraz zapobieganiu tworzenia się i powiększania kamienia jest uzyskanie stanu niepełnego nasycenia moczu składnikami, z których te kamienie powstają. Uzyskujemy to przez spadek ich stężenia oraz utrzymania od­powiedniego pH moczu. Spadek stężenia składników moczu tworzących złogi moczowe uzyskuje się przez obfitą diurezę. Duży przepływ płynu sprzyja wydalaniu ewentualnie powstających kryształów. Samo zwięk­szenie diurezy i zmiana pH moczu wystarczają, by mimo utrzymującej się zwiększonej zawartości tworzywa do powstawania kamieni, stężenie jego utrzymywało się poniżej stanu nasycenia. Nadmierne zakwaszenie lub alkalizacja moczu może narażać chorego na powstawanie nowych złogów o innym składzie chemicznym (1, 3, 7, 17, 18). Jednak możliwość leczenia kamicy moczowej i zapobieganie jej nawrotom ogranicza nie­znajomość przyczyny kamicy wapniowej u konkretnego pacjenta, a zda­nia co do skuteczności różnych leków są podzielone (2, 10, 16, 17, 18).

W terapii kamicy nerkowej lub moczowej, spowodowanej hiperkal­ciurią lub utrudnionym wydalaniem moczu, zaleca się stosowanie leków moczopędnych a szczególnie furosemidu i hydrochlorotiazydu. Leki te mają zwiększać nerkowe wydalanie magnezu i przywracać prawidłowy stosunek magnezu do wapnia w moczu. Zwiększona zawartość magnezu w moczu ma zwiększać rozpuszczalność kamieni szczawianowo-wapnio-wych. Działanie zmniejszające wydalanie wapnia nie wyczerpuje się na­wet po kilkuletnim podawaniu leków moczopędnych i jest również sku­teczne u osób z hiperkalciurią samoistną i w nadczynności przytarczyc (6, 7, 9, 18). Nie brak jednak spostrzeżeń nie potwierdzających korzyst­nego działania tiazydów w leczeniu kamicy moczowej (4, 8, 11, 12, 13). Autorzy tych prac podkreślają, że tiazydy powodują obniżenie nerkowe­go wydalania wapnia ale z równoczesnym wzrostem stężenia tego jonu w surowicy krwi. Podwyższenie zaś poziomu wapnia w surowicy krwi odgrywa dużą rolę w patogenezie kamicy nerkowej. Tiazydy mogą rów­nież zwiększać nerkowe wydalanie fosforanów a tym samym przyspie­szać powstawanie złogów wapniowo-fosforanowych.

Celem pracy było przebadanie wpływu furosemidu i hydrochlorotia­zydu na wzrost kamicy doświadczalnej fosforanowej i szczawianowej wywołanej u szczurów oraz na gospodarkę wodno-mineralną. Wywoła­nie ukierunkowanej kamicy doświadczalnej umożliwiło przebadanie le­ków moczopędnych na jednorodnym materiale zwierzęcym (14, 15).

MATERIAŁ I METODYKA

Badania przeprowadzono na 60 szczurach płci męskiej ciężaru około 200 g rasy Wistar. Szczurom wprowadzono operacyjnie złogi pochodzenia ludzkiego do pęcherza moczowego o ciężarze 20 mg. Zwierzęta podzie­lono na 2 grupy po 30 osobników w każdej grupie. Szczurom grupy I wszczepiono kamienie fosforanowo-wapniowe. Po 2 tygodniach od zabie­gu podzielono je na 3 grupy: grupę kontrolną A i dwie grupy badane B oraz C po 10 osobników w każdej. Grupa B otrzymywała dootrzewno-wo furosemid w dawce 6 mg/kg, a grupie C podawano przez sondę do żołądka hydrochlorotiazyd w dawce 7 mg/kg.

Szczurom grupy II wszczepiono kamienie szczawianowe z dodatkiem fosforanu (20,0'%) i podobnie podzielono na grupę kontrolną A i dwie grupy badane B i C, którym podawano te same preparaty w identycz­nych dawkach. Leki podawano raz dziennie przez 6 tygodni. Grupy kon­trolne A otrzymywały dootrzewnowo 0,5 ml 0,9% roztworu soli fizjo­logicznej. Co dwa tygodnie pobierano od szczurów z każdej grupy mocz, kontrolowano pH, ilość wydzielaną w ciągu doby i zawartość elektro­litów: Na, K, Ca, Mg, PO4. Przez cały czas doświadczenia karmiono szczury paszą granulowaną i wodą. Nie stosowano żadnej diety. W 8 ty­godniu doświadczenia pobierano od szczurów każdej grupy krew. Po 8 tygodniach doświadczenia wszystkie szczury zabito i przeprowadzono sekcję. Wyizolowane kamienie suszono w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, ważono, biorąc pod uwagę ogólną masę dla każdej grupy zwie­rząt. Stężenie Na, K, Ca w moczu i surowicy krwi oznaczano na foto­metrze płomieniowym Plapho, fosforany metodą błękitu molibdenowego a magnez wg metody Órange-Rhein (5). Materiał opracowano statystycz­nie posługując się testem ,,t" Studenta. Jako granicę znamienności sta­tystycznej przyjęto współczynnik prawdopodobieństwa p?0,05.

WYNIKI

Wyniki badań przedstawiono w tabeli I, II, III, podając ich średnie arytmetyczne, błąd standardowy średniej i wartości graniczne. Jak wy­nika z tabeli I w grupach kontrolnych nastąpił znaczny przyrost masy kamieni, zarówno fosforanowych, jak i szczawianowych. Furosemid cał­kowicie zapobiegał przyrostowi masy wszczepionych kamieni fosforano­wych i szczawianowych. Hydrochlorotiazyd wykazał słabsze działanie przy zapobieganiu przyrostowi masy kamieni. Masa kamieni fosforanowych wzrosła o 55,0% a masa kamieni szczawianowych o 160,0%, w sto­sunku do kamieni wprowadzonych; jednakże różnice wobec grupy kon­trolnej są statystycznie znamienne.

Analiza jakościowa otrzymanych kamieni wykazała ten sam skład che­miczny co wszczepionych do pęcherza moczowego. Furosemid wykazał również silniejsze działanie moczopędne (22,4 ml/dobę) niż hydrochloro-tiazyd (10,4 ml/dobę). Odczyn moczu szczurów z grup kontrolnych wy­kazał przesunięcie w kierunku zasadowym (7,9 pH), a po podanych le­kach moczopędnych pH wynosiło 7,1?7,2.

Tabela II przedstawia wpływ furosemidu i hydrochlorotiazydu na skład elektrolitów moczu szczurów z doświadczalną kamicą. Dane za­warte w tabeli wskazują na wzrost wydzielania z moczem sodu, wapnia i fosforanów, a obniżenie poziomu magnezu u szczurów z grup kontrol­nych z kamicą fosforanową i szczawianową. Po środkach moczopędnych, szczególnie furosemidzie, występuje tendencja do normalizacji stężenia wapnia i magnezu w moczu. Furosemid wykazał silniejszy efekt sodo-pędny a po obu preparatach występowało znaczne nasilenie wydalania potasu.

Z tabeli III wynika; że badane preparaty nie wykazywały istotnego wpływu na skład mineralny surowicy krwi u szczurów z kamicą do­świadczalną. W surowicy krwi obserwowano nieznaczne obniżenie po­ziomu sodu i potasu, przy niezmienionych stężeniach wapnia, magnezu i fosforanów.

OMÓWIENIE WYNIKÓW

Wywołanie ukierunkowanej kamicy doświadczalnej umożliwiło ocenę skuteczności działania przeciwkamicowego badanych diuretyków. Wyka­zano, że furosemid silniej od hydrochlorotiazydu przeciwdziałał tworze­niu kamieni fosforanowych i szczawianowych. Wyniki te zdają się po­twierdzać opinie tych autorów, którzy nie mogli potwierdzić w pełni skuteczności terapii tiazydami, jak Raszeja-Wanic i inni (4, 11, 12). Po­dawanie środków moczopędnych a szczególnie furosemidu, nasiliło jesz­cze bardziej wydalanie sodu z moczem, powodując zarazem niewielkie obniżenie poziomu tego pierwiastka we krwi. Podobne spostrzeżenia u chorych poczynili Kwieciński i wsp. (6). Lepsza skuteczność furosemidu wiąże się przypuszczalnie z większym efektem moczopędnym i sodopęd-nym. Być może jednak lepsze działanie przeciwkamicowe furosemidu jest przede wszystkim związane z normalizacją stosunku ilościowego wa­pnia do magnezu. Jak wynika z tabeli II u zwierząt kontrolnych z ka­micą fosforanową i szczawianową stężenie magnezu w moczu było zmniejszone, co wskazywać by mogło na zużycie tego pierwiastka w procesie tworzenia kamienia. Drugim momentem zasługującym na uwa­gę jest zwiększone wydalanie z moczem wapnia i fosforu przez szczury nieleczone (grupa kontrolna A ? tabela II). Spostrzeżenie to korespon­duje z poglądami tych autorów, którzy uważają, iż jedną z przyczyn powstawania kamicy moczowej są zaburzenia w wydalaniu wapnia, fos­foru i magnezu z moczem (1, 7, 13, 18).

W badaniach zaobserwowano również nasilone wydalanie z moczem szczurów fosforanów pod wpływem badanych leków, a szczególnie po hydrochlorotiazydzie, co może przyspieszać powstawanie złogów wapnio­wo-fosforanowych, a tym samym ograniczać stosowanie tiazydów w te­rapii kamicy nerkowej u chorych z hiperfosfaturią (8, 11, 13). Na uwagę zasługuje także zmiana odczynu moczu u zwierząt z kamicą doświad­czalną na bardziej zasadowy, częściowo wyrównany po podaniu furose­midu. Znaczenie odczynu moczu i jego zmian dla procesu powstawania kamieni podkreślają Zieliński i inni (16, 17, 18). Przebadanie wpływu diuretyków tiazydowych na kamicę doświadczalną wykazało ich hamu­jące działanie na wzrost masy kamieni fosforanowych i szczawianowych.

WNIOSKI

1.Furosemid przeciwdziała silniej od hydrochlorotiazydu tworzeniu się kamieni moczowych.

2.Leki moczopędne normalizują zaburzenia w wydalaniu magnezu i wapnia z moczem, przy niezmienionych stężeniach tych jonów w suro­ wicy krwi.

3.Badane diuretyki, a szczególnie hydrochlorotiazyd, nasilają nerko­ we wydalanie fosforanów, co może przyspieszać powstawanie złogów wapniowo-fosforanowych.

1. Araszkiewicz Z.: Kalciuria w chorobach nereik. Arch. Med. Wewn., 1961, 5, 621.
2. Berg C. J., HM L. P., Stanbury S. W.: Inositol phosiphates and phytic acid as inhabitoris of biologioal calcificatiom in the rat. Clin. Soi., 1972, '43, 377.
3. Boyce H.: iMaciriomolecular companents of kidney calouti in urine. Renal Stone Research Symposium, held at Deeds, 1958, A. Hodgkinson, B. E. C. Nordin.
4. Duart G. G., Winnacker J. L., Becker K. L., Pace A.: Thiaizide iduiced łiypercalcenida.Nerw. Eng. J. Med., 1971, 284, 826.
5. Krawczyk B., Pertyński T., Torbus B., Dramiński M.: Badania porównawcze poziomu Mg w surowicy krwi i -wartości Na, K i Ca w ciąży prawidłowej i powikłanej. Pir.obl. Lek., 1967, 4, 559.
6. Kwieciń-ski R., Majewska-Rojek M.: Gzy podawanie "dużych dawek furosemidu w' prze­wlekłej schyłkowej niewydolności nerek jest celowe. Terapia i Leki, 1980, 5, 175
7. Manitius A.: Niedobór magnezu ? niejasny problem kliniczny. Pod. Arch. Med. Wewn., 1966, 37, 4.
8. Massary S. G., Friedler R. M., Coburn J. W.: Exore!tion of fosfiate and calcium. Arch. Intern. Med., ,1073, 131, 8128.
9. Pak C. Y. C: Hydrochliorotihiazide and the urinary activiity .produot a brushite. Clin. Phar­macol'. Tiher., 1974, 14, 209.
10. Pak C. Y. C: Effects of cellulose phosphate and sodiuim phosphate on foiimation product and activity produot of tarushite in urine. Metabolism Clinical and Experimental, 1972, 5, 447.
11. Parfitt A. M.: Chlorothiazide ? induced- hypercalcemia in juvenule osteo-porasiiis and hyperparathyroidism. New. Eng. J. Med., 1969, 281, 55.
12. Roszeja--Wanic B.: Postępy diagnostyki i terapii kamicy wapniowej. Pol. Arch. Med. Werwn., 1979, 62, 381.
13. Sawicki A., Kazoń M.: Leczenie hipesrcaloumi samo­istnej i 'zapobieganie nawrotom kamicy moczowej. Referaty XV Zjazdu Poi. Toiw. Urol., Wisła, 27. 5. 1976.
14. Helsby R., Vermuelen C. W., Goetz R.: Experi-mentail uirolithiasis VI. Failure of hydromidaze to inhibit growth ,of stones of foreign bodies in the rat. J. Urol., 1953, 69, 354.
15. Wrociński T.: Nowa me-. toda wywoływania kamicy doświadczalnej u szczurów. Herba Polon., 1969, 4, 360
16. Wrociński T., Dąbrowska K.: Wpływ fitolizyny na kamicę doświadczalną. Herba Polon., 1974, 3, 290.
17. Zieliński J.: Rzeczywiste i rzekome możliwości fairmakolagicznego rozpuszczania kaimieni moczowych i zapobiegania ich nawrotom. Pol. Pdizegl. Chir., 1975, 2a, 221
18. Zieliński J., Pietrak J.: Kamica wapniowa układu moczowego i jej związek z zaburzeniami przemiany materii. Urol. Pol., 1979, 2, 133.