OCENA ZMIAN PODSTAWOWYCH BIAŁEK OSOCZA U CHORYCH LECZONYCH Z POWODU RAKA STERCZA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1986/39/3.

Badania składu białek osocza u chorych na raka stercza nie są liczne. Podkreśla się w nich obok hipoalbuminemii znaczną tendencję do wzro­stu stężenia frakcji alfa2 globulinowej. Interesujące jest, że podobne zmiany występują również u chorych na gruczolak stercza (1, 2, 4, 11). Podkreśla się ponadto obecnie występowanie u ludzi starszych fizjolo­gicznych zmian w zakresie białek osocza. W badaniach własnych wy­kazano, że u mężczyzn wraz z wiekiem istnieje znamienna tendencja spadkowa albumin oraz wzrostowa globulin alfa2 i gamma, wyrażająca się prostą zależnością od wieku (6).

W niniejszej pracy chcemy ocenić:

1.czy istnieje u chorych na raka stercza zależność pomiędzy nasi­

leniem zmian" białek surowicy krwi, a zaawansowaniem procesu nowo­

tworowego oraz jak kształtuje się obraz białek w czasie leczenia,

2.czy i w jakim stopniu zmiany białek surowicy krwi u chorych

na raka stercza są podobne do zmian stwierdzanych w nowotworach

o innej lokalizacji.

MATERIAŁ I METODY

Stężenie w surowicy krwi białka całkowitego i podstawowych frakcji elektroforetycznych oznaczono przed leczeniem u 171 chorych na raka stercza oraz 201 chorych na gruczolak stercza. Wiek chorych na raka wynosił 68,6 ? 9,4 lat, na gruczolak 70,0 ? 7,3 lat. Grupa porównawcza liczyła 66 mężczyzn zdrowych w wieku 63,3 ? 7,8 lat. W grupie cho­rych na nowotwory o innej lokalizacji uwzględniono mężczyzn w po­dobnym przedziale wieku ? 125 chorych na raka żołądka, 61 na raka płuc i 50 na ziarnicę złośliwą. U 75 chorych na raka stercza powtarzano badania co 8 do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Czas obserwacji przedstawia tabela I.

Stadium zaawansowania klinicznego określono według klasyfikacji Whitmore'a (10). U wszystkich chorych rozpoznanie potwierdzono bada­niem mikroskopowym. Leczenie uzależniono od stadium zaawansowania klinicznego i stanu ogólnego chorego. Stosowano telegammaterapię, mo­nochemioterapię 5 FU, polichemioterapię według schematu Westminster, paliatywną resekcję przezcewkową oraz hormonoterapię estrogenową. Adenomektomię wykonywano metodą Millina. W oparciu o retrospek­tywną analizę danych klinicznych podzielono chorych na grupę ?dobrze" oraz ?gorzej" reagujących na leczenie i oceniono, czy i na ile zmiany w zakresie białek kształtują się w tych grupach odmiennie. W ocenie reakcji na leczenie kierowano się kryteriami EORTEC i oceniono stan miejscowy (cofnięcie zmiany, stan stabilny, progresja), dolegliwości ze strony narządu moczowego (ustąpienie ? nasilenie się) oraz wystąpienie przerzutów odległych.

Białko całkowite oznaczano spektrofotometrycznie metodą biuretową, odczyty przy długości fali 530 nm. Rozdział elektroforetyczny białek przeprowadzono na octanie celulozy, odczytów dokonywano na kompu­terowym densytometrze CDS-200 firmy Beckman (8, 9). Przyczyny zmian frakcji białkowych określono na podstawie nomogramów (5).

Wyniki opracowano statystycznie, oceniając Znamienność różnic za pomocą testu ?t" Studenta. Dla oceny kierunku i wielkości zmian w przebiegu leczenia przeprowadzono u każdego chorego rachunek ko­relacji i regresji prostoliniowej. Współczynnik korelacji (r) określał kie­runek zmian, a współczynnik nachylenia prostej (b) ich nasilenie. Czę­stość pojawienia się dodatniego i ujemnego współczynnika korelacji pomiędzy wyodrębnionymi grupami oceniono na podstawie testu Chi2 (13).

WYNIKI I OMÓWIENIE

Z tabeli II, w której przedstawiono w wartościach średnich wyniki przed leczeniem u chorych na raka i gruczolak stercza oraz mężczyzn zdrowych wynika, że stężenie białka całkowitego, albumin i gamma glo­bulin w obydwu grupach chorych jest znamiennie niższe, a alfa2 globulin wyższe jak u zdrowych. Znamiennie niższe było stężenie białka cał­kowitego, albumin i alfa2 globulin u chorych na raka niż na gruczolak stercza. Stężenie gamma globulin było podobne w obydwu grupach chorych.

Nasilenie hipoproteinemii i hipoalbuminemii jest zależne od zaawan­sowania procesu nowotworowego (tabela III).

Analizę wyników poszczególnych chorych wobec przedziału normy przedstawiono w tabeli IV.

Potwierdza ona w pewnym stopniu zależność nasilenia dysproteine-mii od zaawansowania procesu nowotworowego, gdyż największy odsetek chorych z hipoproteinemią i hipoalbuminemią obserwowano w sta­dium D.

Oceniając przyczyny hipoalbuminemii stwierdzono, że u połowy ba­danych spowodowana była rzeczywistym zmniejszeniem ilości tego białka w krążącym osoczu, a u połowy miała charakter pozorny spowodowany rozcieńczeniem osocza, przy czym zaawansowanie procesu nowotworo­wego nie miało wpływu na to zjawisko. Wzrost stężenia alfa2 globulin miał charakter wyłącznie rzeczywisty, ale i tu zaznaczał się również wpływ oddziaływania czynnika rozcieńczenia, gdyż wzrost stężenia tej frakcji białkowej obserwowano rzadziej niż wzrost ilości w krążącym osoczu.

W tabeli V przedstawiono w wartościach średnich białka u chorych na raka stercza w porównaniu z nowotworami o innej lokalizacji.

Wynika z niej, że u chorych na raka stercza białko całkowite jest wyższe niż u chorych na raka żołądka, a niższe niż u chorych na raka płuca i ziarnicę złośliwą. Poziom albumin jest podobny jak w raku płuca, ale wyższy niż w raku żołądka, a niższy niż w ziarnicy złośliwej. U cho­rych na raka stercza alfa2 globuliny przyjmują najwyższe wartości, a gamma globuliny są na poziomie zbliżonym do chorych na raka żo­łądka, ale znacznie niższym niż u chorych na raka płuc i ziarnicę zło­śliwą. Różnice w zakresie białek surowicy krwi pomiędzy rakiem stercza z porównywanymi lokalizacjami nowotworów są znamienne.

Zmiany poziomu białka całkowitego i jego frakcji w czasie leczenia oceniono na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem, a czasem obserwacji. Współczynnik korelacji (r) dodatni oznacza wzrost, a ujemny spadek stężenia w czasie leczenia. Liczebności chorych na raka stercza z dodat­nią i ujemną korelacją pomiędzy stężeniem białek, a czasem obserwacji przedstawiono w tabeli VI.

W grupie z dobrą odpowiedzią na leczenie istnieje przewaga chorych z dodatnią korelacją w zakresie białka całkowitego, albumin i gamma globulin oraz przewaga chorych z ujemną korelacją alfa2 globulin. Na­tomiast w grupie chorych z gorszą odpowiedzią obserwowano przewagę chorych z ujemną korelacją w zakresie białka całkowitego, albumin i gamma globulin, a dodatnią alfa2 globulin. Na podstawie współczynnika nachylenia prostej (b) wykazano, że zmiany te miały u chorych różne nasilenie. Różnice pomiędzy obydwoma grupami chorych były znamienne, a kierunek i nasilenie zmian nie zależały od wyjściowego zaawansowania procesu nowotworowego. Na ryc. 1 przedstawiono przykładowo chorego z dobrą i gorszą odpowiedzią na leczenie.

Trend zmian przedstawiono w postaci równania regresji prostolinio-wej (y = a + bx; przy czym y ? określa wyliczone stężenie białka w g/l, a ? wyjściowy poziom białka g/l, b ? współczynnik nachylenia prostej, x ? czas w tygodniach). U chorego Z. J., zakwalifikowanego do grupy z dobrą odpowiedzią na leczenie obserwowano wzrost stężenia białka całkowitego, albumin i gamma globulin (dodatnie wartości współ­czynników r i b). Na podstawie wartości współczynnika b można stwier­dzić, że największe zmiany obserwowano w albuminach. Spadek stężenia alfa2 globulin potwierdzają ujemne wartości r i b. U chorego K. F., za­kwalifikowanego do grupy z gorszą odpowiedzią na leczenie, obserwo­wano spadek stężenia białka całkowitego, albumin i gamma globulin (ujemna wartość r i b), a wzrost stężenia alfa2 globulin (dodatnia war­tość r i b). Największe nachylenie prostej obserwowano również w albu­minach.

DYSKUSJA

W nowotworach złośliwych przeważają w zakresie podstawowych frakcji elektroforetycznych dwa rodzaje dysproteinemii. Jeden, w któ­rym poziom białka całkowitego jest prawidłowy lub zwiększony oraz drugi, w którym jest on obniżony. W obu istnieje hipoalbuminemia lecz w pierwszym wzrost poziomu globulin wyrównuje poziom białka całko­witego jak to ma miejsce, np. u chorych na raka płuca i ziarnicę zło­śliwą, a w drugim jest niedostateczny do jego wyrównania czego przy­kładem są chorzy na raka żołądka. Obraz białek surowicy krwi u cho­rych na raka stercza kształtuje się odrębnie. Cechuje się on niewielkim obniżeniem białka całkowitego, wyraźną hipoalbuminemią uzależnioną od zaawansowania i wysokim poziomem alfa2 globulin, wyższym jak w innych lokalizacjach i niezależnym od zaawansowania procesu nowo­tworowego. Trzeba podkreślić, że kierunek zmian u chorych na raka stercza nie jest specyficzny, gdyż podobny obserwowano w gruczolaku. Cechą różnicującą te dwie grupy chorych są bardziej nasilone zmiany w zakresie albumin w raku stercza, a w zakresie alfa2 globulin w gru­czolaku. U chorych na nowotwory złośliwe pojawianie się charaktery­stycznej hipoalbuminemii nie zawsze uzależnione jest od zaawansowania procesu. Występuje ona często we wczesnym okresie choroby, jak to ma miejsce na przykład u chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, i postęp procesu nie ma większego wpływu na raz powstały obraz zmian. Charakterystycznym jest, że nasilenie hipoalbuminemii w zależności od zaawansowania pojawia się zazwyczaj u chorych, u których nie stwier­dzono istotnych zmian w stadiach mniej zaawansowanych (7, 12). U cho­rych na raka stercza już w stadium A stwierdzono dosyć znaczną i zna­mienną, w porównaniu do zdrowych, hipoalbuminemię, a wraz z zaawan­sowaniem dochodzi do jej pogłębienia.

Hipoalbuminemia może wynikać u chorych na nowotwory złośliwe ze zmniejszenia ilości tego białka w krążącym osoczu (zmiany rzeczywi­ste) lub rozcieńczenia osocza (zmiany pozorne). W poszczególnych loka­lizacjach nowotworów udział tych dwóch czynników jest różny. U chorych na raka stercza częstość hipoalbuminemii rzeczywistej i pozornej jest podobna. Taką samą sytuację obserwuje się u chorych na raka żołądka. W innych lokalizacjach takich, jak rak płuca i ziarnica złośliwa, częstość hipoalbuminemii rzeczywistej dominuje nad rozcieńczeniową. Wysoki poziom alfa2 globulin u chorych na raka stercza stwierdzili rów­nież inni autorzy (3, 4). Nie jest wyjaśnione, które białka składające się na tę frakcję powodują wzrost jej poziomu. Badania Ablina i wsp. za pomocą ultrawirówki wykazały, że wzrost alfa2 globulin u chorych na raka stercza ma podobne podłoże jak u chorych w nerczycy spowodo­wane w znacznej mierze zwiększeniem syntezy alfa2 makroglobulin. Badania za pomocą immunodyfuzji radialnej wykazały, że tylko u nie­których chorych dochodzi do wzrostu alfa2 makroglobulin. Obserwowano również wzrost ceruloplazminy, ale głównie po podaniu estrogenów. Nie można jednak pominąć wpływu innych białek jak np. alfa2 glikoprotein (2). Tendencja do obniżenia stężenia gamma globulin wynika głównie ze mniejszenia poziomu immunoglobulin klasy IgG, a w pewnym stop­niu IgM. Natomiast immunoglobuliny klasy IgA mają u chorych na raka stercza tendencję do wzrostu stężenia (3).

W kształtowaniu się zmian białek surowicy krwi w przebiegu lecze­nia u chorych na raka stercza można wyróżnić dwa rodzaje reakcji. Jeden cechujący się tendencją do wyrównywania i drugi do pogłębiania się dysproteinemii głównie w zakresie albumin i alfa2 globulin. Pierw­szy rodzaj reakcji obserwuje się zazwyczaj u chorych z dobrą, a drugi z gorszą odpowiedzią na leczenie niezależnie od wyjściowego zaawan­sowania procesu nowotworowego. Wydaje się zatem, że oznaczanie stę­żenia białka całkowitego i jego frakcji elektroforetycznych w przebiegu leczenia może stanowić dodatkowy element oceny jego efektywności u chorych na raka stercza.

WNIOSKI

3.Obraz zmian u chorych na raka stercza cechuje się dosyć znaczną hipoalbuminemią i wzrostem alfa2 globulin większym, niż w innych lo­ kalizacjach nowotworów.

4.Hipoalbuminemia może być wynikiem zarówno zmniejszenia ilości tego białka w krążącym osoczu, jak i rozcieńczenia osocza.

5.Tendencja do wyrównywania hipoalbuminemii oraz do obniżenia zwiększonego poziomu alfa2 globulin może stanowić wskaźnik dobrej reakcji na leczenie.

1. 1. Ablin R. J., Gonder M. J., Soanes W. A.; Serum proteins in prostatic cancer,
2. I. Relationship between clinical stage and level. J. Urol. 1973, 11*0, 238. ? Ablin
3. R. J., Soanes W. A., Bronson P. M., Gonder M. J.: Serum proteiins in patients with
4. beningn and malignant diseases of the prostate. Neoplasma, 1971, 18, 3, 271. ?
5. 3. Ablin R- J., Gonder J., Soanes W. A.: Levelis' of immunoglobulins dn the serum
6. of patients with carcinoma of the prostate. Neoplasma, 1972, 1, 19, 57. ? 4. Ablin
7. R. J., Soanes W. A., Gonder M. J.: Serum proteins in prostatic cancer. IV Altera-
8. tions and clinical resiponse following cryoprostatectomy. Urol. Int., 1979, 34, 339. ?
9. 5. Adamczyk B.: Metoda oceny charakteru zamian białek surowicy krwi u chorych
10. na nowotwory złośliwe na podstawie wyników uzyskanych za pomocą elektroforezy
11. bibułowej. Nowotwory, 1976, 26, 2, 85. ? 6. Adamczyk B.: Poziom białek surowicy
12. krwi ludzi zdrowych w przebiegu życia. Nowotwoiry, 1977, 27, 2, 147. ? 7. Adam­
13. czyk B.: Zmiany w białkach surowicy krwi u chorych na nowotwory złośliwe
14. o różnej lokalizacji. Nowotwory, 1978, 28, 2, 191i. ? 8. Briere R. C, Muli J. D.:
15. Ełectrophorefslis of serum proteins with cellulose acetate. Am. J. Clin. Path., 1964,
16. 42, 5. 547. ? 9. Gomall A. G., Bardawill C. J., David M. M.: Determination of
17. serum proteins by means of biuret reaction. J. Biol. Chem., 1949, 177, 751. ?
18. Wł. Leńko J.: Rak stercza. Urol. Pol., 1984, 37, 245.
19. 11. Marczyńska A., Adamczyk B., Leńko J.: Serum proteins in patients with
20. benign prostatic hyperplasia. Inter. Urol. Nephrol., 1983, 15, 1, 15. ? 12, Oszacki J.,
21. Marczyńska A., Adamczyk B., Leńczyk M.: Obraz białek surowicy krwi, a zaawan­
22. sowanie procesu nowotworowego! u chorych z rakiem żołądka. Nowotwory, 1967,
23. 17. 4. 333. ? 13. Woolj Ch. M.: Statistics for biologists. Principles of biometry,
24. O. Van Noestrand Comp. Inc, Toronto, London, Melbourne, 1968.