english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Nowotwory jąder, stanowiące w Polsce 1,1 % wszystkich nowotworów u mężczyzn, występują rzadko w wieku dziecięcym (1, 13). Różnorodna budowa histologiczna i niejednolity przebieg kliniczny mogą nasuwać trudności zarówno rozpoznawcze, jak i lecznicze lekarzom pierwszego kon­taktu, sprawującym opiekę nad dziećmi tj. pediatrom. Jedynym i wy­łącznym objawem we wczesnym okresie choroby jest powiększenie jądra lub twardy niebolesny guz. W różnicowaniu u dzieci należy brać pod uwagę wodniak jądra, pourazowy zorganizowany krwiak, skręt szypuły lub zapalenie jądra. Pamiętać należy również o możliwości rozwinięcia się w jądrze pozaszpkowej metaplazji w przebiegu chorób nowotworo­wych układu krwiotwórczego.

Spośród różnorodnych pod względem budowy histologicznej pierwot­nie złośliwych nowotworów jąder spotyka się najczęściej u dzieci 3 ro­dzaje guzów zarodkowych: raka zarodkowego, guza zatoki endodermalnej, potworniako-raka, a wśród nowotworów powrózka nasiennego mięsako-^mięśniaka prążkowanokomórkowego (rhabdomyosarcoma).

Do niedawna wyniki leczenia tych guzów były wysoce niezadawalają-ce, a rokowanie z reguły poważne. Praktycznie wieloletnią remisję i wy­leczenie uzyskiwano po wycięciu potworniaka dojrzałego.

W ostatnim okresie, po zastosowaniu intensywnej wielolekowej che­mioterapii z użyciem bleomycyny i cisplatyny, uzyskano znaczącą po­prawę w wydłużeniu czasu trwania remisji, która pozwala wnioskować o pomyślnym rokowaniu.

Celem naszej pracy jest wstępna ocena wartości klinicznej intensyw­nego leczenia chemicznego dzieci chorych na nowotwory złośliwe jądra, po wprowadzeniu protokołu zaproponowanego przez oddział pediatrii on­kologicznej Instytutu Gustave-Roussy w Villejuif (Francja) i przyjętego przez Francuskie i Międzynarodowe Towarzystwo Pediatrów Onkologów w 1982. Retrospektywnie oceniono również wyniki leczenia chorych przed wprowadzeniem leczenia chemicznego uzupełniającego wycięcie guza.

MATERIAŁ I METODA

W latach 1963?1985 leczono 20 dzieci z powodu nowotworów jądra, w tym 11 z powodu złośliwych zarodkowych guzów, 4 z powodu potworniaka dojrzałego, 4 z powodu nowotworów wtórnych (z układu krwio­twórczego) i 1 niemowlę z powodu zmiany guzowatej nowotworopodobnej {xantojibroma testis). W obecnym opracowaniu poddano analizie 11 cho­rych leczonych z powodu złośliwych nowotworów zarodkowych jądra w stopniu Ib i II wg Brodeum (2, 11) i wg Walter Reed General Hospital (cyt. wg 11).

W ustaleniu rozpoznania histopatologicznego opierano się na klasy­fikacji Dixona i Mooire'a w modyfikacji M. D. Anderson Hospital (1975) w części dotyczącej nowotworów zarodkowych (3, 11). Wyniki przedsta­wiono na tabeli I.

Do 1982 r. stosowano jedynie leczenie chirurgiczne. Usunięcie jądra z wysokim podwiązaniem powrózka nasiennego uzupełniono u 2 chorych pooperacyjnym napromienianiem. Tylko u 1 chorego zastosowano lecze­nie chemiczne z użyciem metotreksatu, aktynomycyny-D i cyklofosfami­du (MAC). Wyniki okazały się niepomyślne. Długoletnie przeżycie uzys­kano jedynie u 1 chorego, u którego zastosowano pooperacyjne leczenie chemiczne. Od 1982 r. u wszystkich chorych, bez względu na wiek, za­stosowaliśmy po leczeniu chirurgicznym uzupełniające leczenie chemiczne z użyciem aktynomycyny-D, cyklofosfamidu, winkrystyny, adriamycyny, bleomycyny i cisplatyny zgodnie z protokołem zaproponowanym w IGR ? Villejuif (6, 7). Nie wycinaliśmy zaotrzewnowych węzłów chłonnych, gdyż nie zaistniały wskazania do tej operacji. Stosowany przez nas w/w sposób leczenia chemicznego zarodkowych złośliwych nowotworów jąder, został wcześniej przetestowany u chorych leczonych w specjalistycznym oddziale onkologii dziecięcej w Buenos Aires (7) i jest nadal stosowany w wielu ośrodkach europejskich.

Sposób leczenia chemicznego przedstawiono na tabeli II i III. Cykl leczniczy u 4 chorych powtórzono 4-krotnie, a u 1 naszego najmłodszego chorego jedynie 3-krotnie, po czym u tego niemowlęcia leczenie che­miczne kontynuowano podając kolejno 2 kuracje jedynie z użyciem akty­nomycyny-D i cyklofosfamidu. W czasie całego leczenia chemicznego, do którego przystępowaliśmy wkrótce po zagojeniu się rany operacyjnej, skrupulatnie przestrzegaliśmy wszystkie zalecenia i sposób podawania cisplatyny i bleomycyny szczegółowo qpracowane przez autorów pro­tokołu (nawodnienie, śledzenie czynności nerek, gospodarki jonowej i mi­neralnej).

Tabela II. Schemat Leczenia chemicznego guzów zarodkowych gonad u dzieci wg Instytutu GuiStave-Roussy (Villejuif, Francja)

W dniach od 1 do 5 (przez 5 kolejnych dni):

aktynomycyna D: po 10 gamma/kg (maksimum 500 gamma) i.v.

endoksan: 300 mg/m2 i.v. W 28 dniu:

winkrystyna: 2 mg/m2 i.v.

adriamycyna: 60 mg/m2 i.v.

bleomycyna.: 15 mg/m2 w 6 godzinach lub (korzystniej) w 24 godzinnym wlewie

dożylnym W 30 dniu:

bleomycyna: 15 mg/m2 jak wyżej W 31 dniu:

cisiplatyna: 100 mg/m2 wg specjalnego schematu stosowania tego leku u dzieci Przerwa 28 dni w leczeniu, łącznie 6 kuracji.

Wymagane wartości hematologiczne: leukocytów powyżej 2500 w tym wielojądrzas­tych ponad 1500. Płytki krwi ponad 150 000 ? przez cały cykl leczenia.

Tabela III. Zalecenia związane ze stosowaniem cisplatyny u dzieci

Nie należy równolegle stosować aminoglikozydów i innych leków nefrotoksycz­nych.

Badania wstępne: morfologia krwi z rozmazem, płytki krwi, jonogram, mocznik, kreatynina, magnez w surowicy, badanie ogólne moczu należy wykonać przed każdą kuracją. Przed każdą drugą kuracją należy wykonać audiogram.

Przebieg kuracji: od 8.00 do 12.00 obfity wlew dożylny z roztworu o składzie: Sol. Glucosae 5,0% Sol. NaCl 0,2% Sol. KC1 0,15% Calcium gluc. 0,l% Aqua pro inject. 100 ml. Roztwór należy podać w ilości 125 ml/m2/h.

Od 11-30 do 12.00 równoległy wlew dożylny 0,5?1,0 mg largaktilu rozpuszczo­nego w 125 ml 0,9% NaCl. Od 12.00 do 15.00:

Rozpuścić 100 mg/m2 cisplatyny w 180 ml 0,9% NaCl i rozpocząć równoległą perfuzję 2 roztworów:

1.60 ml/m2/h 0,9% NaCl + cisplatyny

2.60 ml/m2/h mannitol 10%

Od 15.00 do 18.00:

Równoległa perfuzja 2 roztworów:

1. 60 ml/m2/h 0,91% NaCl

2, 60 ml/m2/h mannitol 10%,

W przypadku obfitych wymiotów, które mogą wystąpić w czasie podawania cisplatyny, może zaistnieć potrzeba dożylnego wyrównania zaburzeń wodno-elektro-litowych i dożylnego podania leków przeciwwymiotnych.

U wszystkich tak leczonych chorych uzyskaliśmy poprawę całkowitą (CR). Całkowite ustąpienie zmian nowotworowych stwierdzono badaniem kli­nicznym, radiograficznym (limfografia) i oznaczeniem alfa-feto-proteiny (AFP) w surowicy krwi.

Toksyczność podanych leków i uboczne objawy leczenia były niewiel­kie. Nie obserwowaliśmy nefrotoksycznego i kardiotoksycznego oddziały­wania adriamycyny i cisplatyny. Stwierdzono natomiast u wszystkich chorych leukopenię niewielkiego stopnia, a u 3 również niedokrwistość. Objawy te zmusiły nas u 3 chorych do wydłużenia przerw pomiędzy cy­klami leczenia. U 3 chorych wystąpiły zakażenia wirusami (varicella, herpes labialis). U wszystkich występowały nudności i kilkakrotne wy­mioty, głównie w czasie podawania cisplatyny. Najmłodszy nasz chory przebył trzykrotnie odoskrzelowe zapalenie płuc, które opanowano po zastosowaniu cefalosporyn II generacji. Audiogram, wykonany po za­kończeniu leczenia u 4 chorych, wykazuje zapis prawidłowy.

OMÓWIENIE

Uzyskane wyniki, pomimo małej liczby leczonych, uważamy za bardzo dobre, zwłaszcza że dotyczą dzieci z guzem zatoki endodermalnej (endo-dermal sinus tumor, yolk sac tumor), który charakteryzuje się szczególnie dużą złośliwością (4, 6, 8). Do niedawna wyleczenie z powodu tego no­wotworu należało do rzadkości. Bardzo małe dzieci z guzem o utkaniu yolk sac tumor tolerują jednak źle tak intensywne leczenie. Prace pro­wadzone przez Międzynarodowe Towarzystwo Pediatrów Onkologów (SIOP) zmierzają do złagodzenia sposobu leczenia tego guza u niemowląt. Podzielamy poglądy Exelby (4), Flamant (6) i innych (5), że u bardzo małych dzieci należy zrezygnować z podawania cisplatyny, a leczenie che-

Nr 3 Chemioterapia wielolekowa w guzach zarodkowych jądra 185

miczne ograniczyć do aktynomycyny-D, cyklofosfamidu, adriamycyny i winkrystyny.

Niemniej, na podstawie naszego ? jakkolwiek jeszcze niewielkiego doświadczenia ? uważamy, że wprowadzenie cisplatyny do leczenia za-rodkowych guzów jądra u dzieci przyczyniło się do wyraźnej poprawy w uzyskiwaniu całkowitej remisji, a nawet wyleczenia.

WNIOSKI

3.Po zastosowaniu wielolekowej chemioterapii z użyciem aktynomy­ cyny-D, cyklofosfamidu, winkrystyny, adriamycyny, bleomycyny i cis­ platyny uzyskano u 5 dzieci leczonych z powodu zarodkowych złośliwych nowotworów jądra dobrą odpowiedź na leczenie. Dwuletnie przeżycie bez objawów nowotworu uzyskano u 4 z 5 leczonych.

4.Porównanie wyników u chorych leczonych bez uzupełniającej che­ mioterapii z grupą chorych leczonych chemicznie wykazuje, że chemiczne leczenie uzupełniające, wycięcie guza, przyczyniło się zdecydowanie do pqprawy wskaźnika dwuletniego przeżycia całkowitego.

5.Rutynowe oznaczanie alfa-feto-proteiny (AFP) w surowicy krwi chorych leczonych chemicznie z powodu zarodkowych nowotworów jądra jest wartościowym testem pomocniczym dla śledzenia rozwoju choroby ? remisji lub wznowy.

1. 1. Bożek J.: Nowotwory wieku dziecięcego. PZWL, Warszawa 1971. ? 2. Bro-
2. deur J., Howarth C, Pratt Ch.: Malignant germ cell tumors lin 57 children and
3. adolescents. Cancer, 1981, 48, 1980. ? 3. Dixon F., Moore R.: Clinicopathologic study
4. of testicular tumors. Cancer, 1953, 6, 427. ? 4. Exelby P.: Testicular cancer in
5. children. Cancer, 1980, 48, 1803. ? 5. Holbrook C, Crist W., Cain W., Bueschen A.:
6. Successful chemotherapy for children metastatic embryonal cell carcinoma of tes­
7. ticle. Med. Pediat. Oncol., 1980, 8, 75. ? 6. Flamant F., Schwartz L., Delons E.:
8. Non seminomatous malignant germ cell tumors in children. Cancer, 1984, 54, 1687.
9. ? 7. Frasik W.: Cechy morfologiczne i niektóre aspekty klasyfikacji nowotworów
10. jądra wywodzących się z pierwotnych komórek płciowych. Pat. Pol., 1983, 34, 145,?
11. 8. Madej G., Zborzil J.: Ocena wyników leczenia chemicznego chorych na złośliwe
12. nowotwory jąder w Instytucie Onkologii w Warszawie w latach 1970?1976. Pol.
13. Tyg. Lek., 1978, 33, 770. ? 9. Madej G., Zborzil J., Siedlecki P., Porwit-Książek A.:
14. Wstępna ocena wartości klinicznej cisplatyny w leczeniu chorych na złośliwe nowo­
15. twory jąder inne niż nasieniaki. Pol. Tyg. Lek., 1981, 36, 967. ? 10. Madej C:
16. Klasyfikacje histologiczne i stopnie zaawansowania klinicznego złośliwych nowo-
17. tworów jąder. Pol. Tyg. Lek., 1982, 37, 701.
18. 11. Sawicz-Birkowska K.: Guzy jądra u dzieci. Wiad. Lek., 1969, 22, 1443. ?
19. 1.Schweisguth O.: Tumeur solides de l'enfant. Flammarion Sc. Paris., 1979. ?
20. 2.Whitmore W.F.: Invited commentary on testicular tumors in children. World
21. J. Surg., 1980, 4, 69.