PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

OCENA PRZYDATNOŚCI METOKLOPRAMIDU W ZWALCZANIU UPORCZYWYCH WYMIOTÓW W PRZEBIEGU CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW UKŁADU NARZĄDÓW MOCZOWO-PŁCIOWYCH
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1988/41/2.

autorzy

Romuald Zdrojowy
Z Katedry i Kliniki Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. J. Stolarczyk

streszczenie

Poddano ocenie skuteczność metoklopramidu stosowanego w dużych dawkach w zwalczaniu wymiotów w przebiegu chemioterapii nowo­tworów jądra i pęcherza moczowego. Uzyskano istotne statystycznie zmniejszenie objętości i ilości wymiotów. Objawy uboczne związane z podawaniem metoklopramidu nie stanowiły poważnego problemu kli­nicznego, a czas ich trwania był ograniczony.

Wprowadzenie do leczenia nowotworów leków cytostatycznych wiąże się z problemem występowania licznych niekorzystnych objawów ubocz­nych. Już zastosowanie w 1946 roku nitrogranulogenu w chorobie Hodg-kina wskazało na szczególnie trudne zagadnienie jakim jest zwalczanie współistniejących nudności i wymiotów (2, 10)). Problem ten ujawnił się z całą ostrością z chwilą szerokiego zastosowania bardzo aktywnego, ale także powodującego intensywne wymioty cytostatyku ? cisplatyny. Wy­mioty takie stanowiąc istotny dla chorego dyskomfort mogą zniechęcić go do kontynuowania leczenia. Ponadto poprzez osłabienie apetytu, a na­wet pojawienia się awersji do jedzenia, mogą one prowadzić do pogor­szenia ogólnego stanu chorego a także powodować zaburzenia gospo­darki wodno-elektrolitowej (4, 8, 9, 10).

Akt wymiotny jest nadzorowany przez ośrodek wymiotny umiejsco­wiony w tworze siatkowatym rdzenia przedłużonego. Cytostatyki po­budzają go bezpośrednio poprzez strefę chemoreceptorów (chemorecep-tor trigger zone) (1, 3, 4, 10).

Istnieje kilka grup leków przeciwwymiotnych, jednak żaden z nich nie wykazuje zadowalającej skuteczności (1, 3, 4). Od 1981 roku uka­zują się doniesienia o korzystnym wpływie dużych dawek metoklopra­midu w zwalczaniu wymiotów po cisplatynie (1, 3, 4, 7, 10). Skutecz­ność tego leku w dawce 1?3 mg/kg masy ciała miałaby być większa niż jakiegolowiek innego dotychczas stosowanego (1, 3, 4, 5, 6, 7, 10). Ponieważ cisplatyna jest szeroko stosowana w Klinice Urologii we Wrocławiu w przypadkach nowotworów jądra oraz pęcherza moczo­wego postanowiono sprawdzić przydatność metoklopramidu w zapobie­ganiu i zwalczaniu wymiotów towarzyszących temu leczeniu.

MATERIAŁ I METODA

Obserwacji skuteczności przeciwwymiotnej metoklopramidu dokona­no, wykonując 32 próby z użyciem tego leku oraz 32 próby kontrolne. Przeprowadzono je 56 razy u mężczyzn i 8 razy u kobiet. Wiek cho­rych wahał się od 17 do 63 lat. Otrzymywali oni cisplatynę, w skojarze­niu z innymi cytostatykami, w dawce 120 mg/m2 42 razy z powodu no­wotworu jądra i 12 razy w dawce 70 mg/m2 z powodu raka pęcherza moczowego. Próba bez metoklopramidu (kontrolna) była wykonywana jako pierwsza, natomiast próby z metoklopramidem wykonywano na­przemiennie z kontrolnymi. Zarówno próby kontrolne jak i z użyciem metoklopramidu były przeprowadzane u tego samego chorego. U 11 chorych wykonano po 1 parze prób, u 4 po 2 pary, u 3 po 3 pary i u 1 chorego 4 pary prób.

Chorzy otrzymywali metoklopramid w dawce 2 mg/kg masy ciała powoli, bezpośrednio dożylnie, pierwszy raz na 30 minut przed podaniem cisplatyny, następnie czterokrotnie w odstępach dwugodzinnych. Łączna dawka wynosiła więc 10 mg/kg masy ciała. Chorzy ci byli poddawani wnikliwej obserwacji przez okres 48 godzin. Odstęp między próbą kon­trolną, a próbą z metoklopramidem wynosił od 3 do 4 tygodni. Cho­rym nie podawano innych leków przeciwwymiotnych zarówno przed jak i w trakcie stosowania metoklopramidu. Nie podawano także leków, któ­re ograniczają objawy uboczne.

Skuteczność przeciwwymiotną metoklopramidu oceniano mierząc łącz­ną objętość wymiotowanej treści oraz ilość wymiotów w próbach kon­trolnych i z metoklopramidem w okresie 48 godzin. Wyniki opracowano statystycznie testem t-Studenta.

WYNIKI I OMÓWIENIE

Porównano objętość wymiotowanej treści oraz ilość wymiotów po podaniu metoklopramidu z próbą kontrolną. We wszystkich przeprowa­dzonych obserwacjach uzyskano zmniejszenie ocenianych parametrów po podaniu badanego leku. Średnia objętość wymiotów z rozkładu sta­tystycznego uległa po podaniu metoklopramidu ponad sześciokrotnemu zmniejszeniu, a ilość ich zmniejszała się ponad dwukrotnie. Podane róż­nice są istotne statystycznie. Opracowane dane przedstawia tabela I.

Ważne zagadnienie stanowią występujące objawy uboczne towarzy­szące stosowaniu metoklopramidu. W naszych badaniach na 32 przepro­wadzone obserwacje 5 razy (16,0%) wystąpił kręcz karku, 13 razy (40,6%) wzmożona perystaltyka jelit, natomiast ani razu nie obserwo­wano biegunki. Ośmiokrotnie spostrzegaliśmy suchość śluzówek (25,0%), a trzykrotnie występowanie senności (9,3%). Szczególnie przykro chorzy odczuwali pobudzenie psychoruchowe i niepokój, które wystąpiły 11 razy (34,0%). Czterech z nich przyznało wręcz, że wolą wymiotować niż przyj­mować metoklopramid. Większość badanych (66,0%) nie odczuwało w ogóle podobnych sensacji. Wszystkie dolegliwości ustępowały samoistnie w ciągu 6 godzin od ostatniej dawki metoklopramidu.

DYSKUSJA

Ocena skuteczności działania leków przeciwwymiotnych jest wyjąt­kowo złożona. Ze względu na indywidualną wrażliwość reagowania wy­miotami na cytostatyki niezwykle utrudnione jest dobranie populacji kontrolnej (1, 4, 7). Problem ten rozwiązano wykonując próbę kontrolną i z metoklopramidem u tych samych chorych. Szczególnie trudne zagad­nienie stanowią tzw. wymioty poprzedzające (anticipatory vomiting). Mogą one pojawić się u osób, u których już po pierwszej kuracji cyto­statykami wystąpiły obfite wymioty. Utrwalają się one na zasadzie od­ruchu warunkowego uruchamianego już na sam widok obiektu zwią­zanego z przeprowadzanym leczeniem np: budynku szpitala, strzykaw­kami (1, 4, 9, 10). Jednym z naszych chorych, który dojeżdżał do Kliniki pociągiem podawał, że odczuwał wyraźne nudności na widok tablicy dworcowej z napisem ?Wrocław". Należy podkreślić, że nawet u tych chorych uzyskiwano korzystne rezultaty po zastosowaniu metoklopra­midu, co dodatkowo potwierdza przydatność badanego leku również w zwalczaniu wymiotów poprzedzających.

Mechanizm działania metoklopramidu jest dwojaki. Centralnie blo­kuje receptory dopaminergiczne w strefie chemorecepcyjnej tworu siat­kowatego rdzenia przedłużonego hamując dopływ bodźców do ośrodka wymiotnego. To działanie występuje jednak tylko przy zastosowaniu dużych dawek. Działanie obwodowe, które pojawia się zarówno po ma­łych jak i dużych dawkach, polega na ułatwianiu uwalniania acetylocho­liny oraz hamowaniu obwodowych receptorów dopaminergicznych, co powoduje zwiększenie napięcia dolnego zwieracza przełyku, lepsze opróż­nianie żołądka i przyspieszenie perystaltyki jelita cienkiego (1, 3, 4). Stosowaniu dużych dawek metoklopramidu w niniejszej pracy towarzy­szyły objawy pozapiramidowe, senność lub pobudzenie i niepokój, wzmo­żona perystaltyka jelit, kręcz karku z częstością zbliżoną do podawanych w pracach innych autorów (1, 3, 5, 6, 7, 10, 11). W piśmiennictwie wska­zuje się na korzystny wpływ difenhydraminy redukujący ośrodkowe działanie uboczne metoklopramidu (10). Wyrażane są także opinie, że skojarzenie metoklopramidu, difenhydraminy i deksametazonu daje naj­większe ograniczenie wymiotów przy nieznacznie wyrażonych objawach ubocznych (5, 7, 10).

W niniejszej pracy nie oceniano wpływu metoklopramidu na zmniej­szenie nudności uważając, że ilościowe ujęcie tego subiektywnego od­czucia jest niemożliwe, a oznaczanie samego czasu trwania nudności jest nie tylko obarczone dużym błędem, ale także niewystarczające.

Wyniki przeprowadzonych prób świadczą więc, że metoklopramid stosowany w dużych dawkach jest skutecznym lekiem ograniczającym wymioty po cisplatynie. Objawy uboczne u większości chorych wystę­pują w niewielkim natężeniu, a u tych chorych, u których są silniej wyrażone ustępują samoistnie i czas ich trwania jest ograniczony.

piśmiennictwo

  1. 1. Eyre H.J., Ward J.H.: Control of cancer chemotherapy ? induced nausea and vomiting. Cancer, 1984, 54, 2642. ? 2. Goodman L.S., Wintrobe M.M., Da-meshek W.: Nitrogen mustard therapy: use of methylbis (? chloroethyl) amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosacroma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA 1946, 132, 126. ? 3. Gralla R. J., Itri L. M., Pisko S. E., Squillante A. E., Kelsen D. P., Braun D. W., Bordin L. A., Braun T. J., Young C. W.: Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy ? induced nau­sea and vomiting. New. Engl. J. Med., 1981, 305, 905. ? 4. Kotlarek-Haus S., Orze-chowska-Juzwenko K., Gabryś K.: Wymioty towarzyszące leczeniu cytostatyczne­mu i ich zwalczanie. Pol. Tyg. Lek., 1984, 39, 1555. ? 5. Kris M. G., Gralla R. J., Tyson L .B.: Improved Control of cisplatin ? induced emesis with high ? dose metoclopramide and with combinations of metoclopramide, dexamethasone, and diphenhydramine. Cancer, 1985, 55, 527. ? 6. Kris M. G., Tyson L. B., Gralla R. J.: Extrapyramidal reactions with high ? dose metoclopramide. New. Engl. J. Med., 1983, 309, 433. ? 7. Richards P.D., Flaum M.A., Bateman M., Kardinal CG.: The antiemetic efficacy of secobarbital and chlorpromazine compared to metocloprarnide, diphenhydramine, and dexamethasone. Cancer, 1986, 58, 959. ? 8. Schulze--Delriev K.: Metoclopramide. Gastroenterology, 1979, 77, 768. ? 9. Singer Z., Ko­zaczka A., Wilk J., Janas J.: Nie-hematologiczne działanie niepożądane leków cy­tostatycznych. Pol. Tyg. Lek., 1984, 39, 1535. ? 10. Strum S. B., Mc Dermed J. E., Opfell R. W.: Intravenous metoclopramide: an effective antiemetic in cancer che­motherapy. JAMA, 1982, 247, 2683.
  2. 11. Tyson L.B., Clark R. A., Gralla R.J.: High ? dose metoclopramide: Con­trol of dacarbazine ? induced emesis in a preliminary trial. Cancer Treat. Rep., 1982, 66, 2108.