ODRACZANA I PRZERYWANA TERAPIA HORMONALNA CHORYCH NA RAKA STERCZA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1988/41/4.

Od roku 1941, kiedy to Huggins udowodnił hormonozależność raka gruczołu krokowego spodziewano się, iż zahamowanie wydzielania en­dogennych androgenów znakomicie poprawi wyniki leczenia (5). Niestety, zarówno operacje gruczołów wydzielania wewnętrznego, jak i skojarze­nie analogów LHRH z antyandrogenami nie tylko nie spełniły tych oczekiwań, ale dały zdecydowanie gorsze rezultaty w porównaniu z wy­nikami tradycyjnej terapii estrogenami (4, 5). Stąd też w niektórych ośrodkach zachodnioeuropejskich i amerykańskich coraz więcej chorych w stadium A-2. B. a nawet C raka stercza poddaje się radykalnej ra­dioterapii (11).

Odrębnym problemem są chorzy, u których nowotwór rozwijał się bezobjawowo i w chwil zgłoszenia się do lekarza rozpoznano przerzuty Stanowią oni od 40,0% do 55,0% ogółu leczonych (4, 5, 8).

Według Schroedera aż 30,0°/o nowotworów stercza, a nie 20,0% jak dotychczas sądzono, wykazuje od początku oporność na leczenie hormo­nalne. U takich chorych całkowita Supresja endogennych androgenów jest zupełnie nieskuteczna (10, 11).

Estrogeny pozostają nadal najskuteczniejszą i najtańszą metodą, le­czenia raka stercza, pod warunkiem, że leczenie to prowadzi się tak, aby uniknąć powikłań zakrzepowo-zatorowych i maksymalnie opóźnić wy­stąpienie oporności na stosowane preparaty {4, 5, 9, 10).

Celem naszej pracy jest krytyczna ocena wyników odraczanej i prze­rywanej, monitorowanej terapii hormonalnej z użyciem dwufosforanu dwuetylostilbestrolu i bromokryptyny.

MATERIAŁ I METODA

Leczono 153 chorych na raka stercza, w wieku od 35 do 86 lat, śred­nio 73,0 lata. Najczęstsze dolegliwości, z powodu których chorzy zwra­cali się do lekarza, to zatrzymanie moczu (49,0%), zaleganie ponad 100,0 ml moczu w pęcherzu (38,3%), objawy dysuryczne (23,5%), krwiomocz (15,7%), bóle kostne (15,7%), bóle w kiszce stolcowej (1,96%), mocznica (1,3%), podwyższona ciepłota ciała (1,3%). Zwraca uwagę wysoka częs­tość występowania zaburzeń dysurycznych. Wstępne rozpoznanie ustalo­no w oparciu o wywiad, badanie przedmiotowe, w tym badanie przez odbytnicę, oraz wyniki badań dodatkowych. U każdego chorego oznacza­no stężenie fosfatazy zasadowej, fosfatazy kwaśnej i jej frakcji ster­czowej, dehydrogenazy kwasu mlekowego, beta-lipoproteidów, choleste­rolu i transaminaz w surowicy krwi oraz wykonywano scyntygrafię kość­ca. Wszystkich chorych operowano. U 109 (71,24%) spośród nich wykona­no elektroresekcję przezcewkową stercza, u 9 (5,89%), którzy nie mieli , zaburzeń dysurycznych, biopsję przezkroczową stercza. Pozostałą grupę stanowi 35 chorych (22,87%), poddanych adenomektomii przezpęcherzo­wej z powodu gruczolaka stercza, u których badaniem histologicznym rozpoznano nowotwór. Byli to więc chorzy z przypadkowo rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego. Ostatecznie rozpoznawano raka stercza ba­daniem histologicznym tkanek, pobranych w czasie operacji lub biopsji. Stopień złośliwości raka oceniano zgodnie z klasyfikacją Mostofiego, zaś stopień zaawansowania nowotworu zgodnie z klasyfikacją UICC. Nowo­twór był dobrze zróżnicowany, a więc potencjalnie mało złośiiwy, tylko u 22 (14,4%) chorych, zaś u 38 (24,8%) był średnio zróżnicowany, aż u 85 (55,6%) słabo zróżnicowany, a u 8 (5,2%) niesklasyfikowany. Prze­rzuty rozpoznano u 51 (33,3%) chorych.

Leczenie hormonalne polegało na doustnym podawaniu dwufosforanu dwuetylostilbestrolu w średniej dawce 100 mg/dobę w sposób przery­wany, przy czym u 66 chorych (43,14%) był to jedyny lek, zaś u 87 (56,86%) chorych kojarzono go z bromokryptyną w średniej dawce 2,5 mg/dobę, podawaną również w sposób przerywany doustnie. Leczenie to podejmowano tylko u tych chorych, którzy mieli dolegliwości lub wy­kazywali podwyższone stężenie fosfataz w surowicy krwi, zwłaszcza frakcji sterczowej fosfatazy kwaśnej. Z zasady stosowano najniższe daw­ki leków, przy których stężenie fosfataz obniżało się lub powracało do normy. Leczenie przerywano wówczas, gdy ustępowały dolegliwości, a wyniki badań dodatkowych powracały do normy. Stan ten osiągano w okresie od 6 miesięcy do 6 lat po rozpoczęciu leczenia. W czasie re­misji chorych kontrolowano co 2 miesiące, oznaczając stężenie fosfataz, dehydrogenazy kwasu mlekowego i beta-lipoproteidów w surowicy krwi. W razie podwyższenia wartości markerów lub wystąpienia dolegliwości leczenie hormonalne podejmowano ponownie.

WYNIKI

Średni okres obserwacji wynosił dla całej grupy 65,0 miesięcy (od 4 do 178 miesięcy). 69 (45,1%) chorych zmarło, zaś 85 (54,9%) żyje, przy czym z objawami nowotworu żyje 30 osób, zaś bez objawów 54 osoby, co stanowi odpowiednio 19,6% i 35,3% całej grupy.

W tabeli I przedstawiono przyczyny zgonów chorych, leczonych es­trogenami oraz estrogenami i bromokryptyną.

Należy podkreślić, że od czasu uzupełnienia terapii bromokryptyną nie obserwowaliśmy zgonów, spowodowanych powikłaniami zakrzepowo--zatorowymi.

OMÓWIENIE

W porównaniu ze średnimi wynikami krajowymi, podanymi przez Leńkę (5-letnie przeżycie u 20,0°/o leczonych ? 8), nasze wyniki (prze­życie 54,9% leczonych) można uznać za zadowalające. Jednakże w USA po wczesnej radykalnej operacji uzyskuje się do 90,0% 10-letnich wy­leczeń, zaś po radykalnej radioterapii do 70,0% wyleczeń. Natomiast wyniki leczenia raka stercza z przerzutami różnią się istotnie od poda­nych wyżej.

Ahmed i wsp. w grupie 24 chorych leczonych analogiem LHRH Zo-ladex, uzyskali obiektywną odpowiedź kliniczną tylko u 10 (41,6%) cho­rych przy 25-miesięcznym okresie remisji (1). Haapiainen i wsp. w ciągu 2 lat obserwacji stwierdzili postęp choroby u 23,0% leczonych obustronną orchidektomią, a tylko u 8,0% leczonych estrogenami. Uważają oni, iż usunięcie jąder przyspiesza rozwój oporności nowotworu na preparaty hormonalne (5).

Metodę, stosowaną przez nas, cechuje dążenie do zachowania równo­wagi biologicznej ustroju. Elektroresekcja przezcewkowa stercza przy­wraca zdolność mikcji, jest też zabiegiem cytoredukcyjnym, nieradykal-nym wprawdzie, ale u wielu chorych obserwowaliśmy wydłużenie bez­objawowego okresu choroby i utrzymywanie się niskich wartości mar­kerów nowotworowych. Dzięki odroczeniu leczenia hormonalnego znacz­nie zmniejsza się ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po operacji. Natomiast przerywanie leczenia po osiągnięciu remisji po­zwala na wydłużenie okresu utrzymania wrażliwości receptorów estro-genowych w tkance stercza. Wpływ bromokryptyny na gospodarkę lipi-dową u chorych, leczonych estrogenami, przedstawiliśmy w uprzednim doniesieniu (3). Bromokryptyna powoduje też obniżenie stężenia pro­laktyny w surowicy krwi (2, 3, 6, 7). Chorzy dobrze tolerują lek pod warunkiem, że rozpoczyna się jego podawanie już po kilku dniach terapii estrogenami, a wstępna dawka wynosi 1,25 mg na dobę (2, 3).

Zaletą proponowanego przez nas leczenia jest stosunkowo nieduży koszt oraz dostępność preparatów na rynku krajowym.

WNIOSKI

2.Odraczane i przerywane leczenie estrogenami i bromokryptyną chorych na raka stercza wydaje się być lepszą metodą w porównaniu z innymi formami ciągłej terapii samymi estrogenami.

3.Preparaty estrogenowe powinno się kojarzyć rutynowo z bromo­ kryptyną.

4.O podjęciu terapii hormonalnej, indywidualnych dawkach leków oraz przerwach w leczeniu należy decydować w oparciu o wyniki częs­ tych oznaczeń markerów nowotworowych w surowicy krwi.

1. 1. Ahmed S.R., Grant J.B.F., Shalet S.M., Howell A., Costello C.B., Weather-son T., Blackloek. N. J.: A new hormonal therapy for prostatic cancer: Long-term clinical and hormonal response. Brit. J. Urol., 1986, 58, 5, 534. ? 2. Baranowska B., Jeske W,, Szymanowski J., Piechna K.: L'accroissement de la secretion de la pro-lactine apres le freinage des recepteurs dopaminoergiques par le metoclopramide chez les malades porteurs d'un cancer de la prostate. J. d'Urol., 1983, 89, 8, 601. ? 3. Baranowska B., Szymanowski J., Jeske W.: Wpływ bromokryptyny na wy­dzielanie prolaktyny po zablokowaniu receptorów dopaminergicznych metoklopra­midem u chorych z rakiem gruczołu krokowego leczonych estrogenami. Endokr. Pol., 1984, 35, 4, 211. ? 4. Fair W. R.: Hormonal therapy of advanced prostatic can­cer. J. Urol., 1986, 136, 3, 653. ? 5. Haapiainen R., Ranniko S., Alfthan O.: Compa­rison of primary orchiectomy with oestrogen therapy in advanced prostatic cancer. A 2-year follow-up report of National, prospective Prostatic Cancer Study. Brit. J. Urol., 1986, 58, 5, 528. ? 6. Jeromin L., Wiśniewski J., Rożniecki M., Janiak Z., Bortkiewicz J.: 5-letnia obserwacja kliniczna chorych na raka stercza leczonych fos­festrolem i bromokryptyną. Urol. Pol., 1984, 37, 3, 189. ? 7. Jeromin L,: Zastoso­wanie bromokryptyny w leczeniu raka gruczołu krokowego. Urol. Pol., 1982, 35, 3? 4, 141. ? 8. Leńko J.: Rak stercza. Urol. Pol., 1984, 37, 4, 245. ? 9. Reiner W. C, Scott W. W., Eggleston J. C, Walsh P. C: Long-term survival after hormonal thera­py for stage D prostatic cancer. J. Urol., 1979, 122, 2, 183. ? 10. Schroeder F. H., de Voogt H. J.: Steroid receptors, metabolism and prostatic cancer. Excerpta Medica, Amsterdam, 1979.
2. 11. Zieliński J.: Sprawozdanie z XXXVIII Zjazdu Niemieckiego Towarzystwa Urologicznego (Wurzburg 23?28 września 1986 r.). Urol. Pol., 1987, 40, 2, 153.