Gentamycyna jest podstawowym antybiotykiem stosowanym w leczeniu i profilaktyce zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi (1, 6). Znaczna jej toksyczność (3), wąski przedział terapeutyczny, brak skuteczności przeciw bakteriom beztlenowym, brak zależności stężenia od dawki i zmiany farmakokinetyki (5) są przyczyną, że gentamycyna powinna być stosowana w zakażeniach bakteriami opornymi na inne mniej toksyczne antybiotyki.
Skuteczność przeciwbakteryjna i toksyczność gentamycyny są uzależnione od jej stężeń we krwi. Odpowiedni dobór dawek u chorych jest trudny, gdyż wiele czynników wpływa na farmakokinetykę gentamycyny. Znajomość czynników mogących ją zmieniać ma duże znaczenie dla odpowiedniego dawkowania.
Celem pracy było zbadanie wpływu operacji nerkowych na farmakokinetykę gentamycyny u królików.
MATERIAŁ I METODY
Badania przeprowadzono na 6 królikach o masie ciała 4,1 ?0,6 kg. 12 h przed każdym badaniem króliki nie otrzymywały pokarmu.
Gentamycynę (Krka Pharmaceuticals) podawano domięśniowo. Krew pobierano z żyły brzeżnej ucha cewnikiem po 5 do 360 min. od podania leku. Gentamycynę w surowicy oznaczano immunologiczną metodą fluo-rescencyjno-polaryzacyjną przy użyciu analizatora TDX (Abbott).
Badania przeprowadzono w 5 etapach. W pierwszym A ? podawano gentamycynę i pobierano próby krwi. Drugie badanie B, przeprowadzona po 24 h. Po uśpieniu królików nembutalem (Abbott) wykonano nefrektomię *, bezpośrednio po wybudzeniu królików podano im gentamycynę i pobrano próby krwi. Trzecie badanie C, przeprowadzono tak jak A, po 14 dniach od nefrektomii. Po 24 h od trzeciego przeprowadzono badanie czwarte D. Króliki uśpiono nembutalem, wyłoniano drugą nerkę i powodowano 30 min niedokrwienie oziębiając ją do 15°C. Następnie nerkę umieszczono w łożysku i zaszywano jamę brzuszną. Po wybudzeniu królików podawano im lek i pobierano próby krwi. Piąte badanie E przeprowadzono tak jak A po 14 dniach.
Średnie stężenia gentamycyny (? SD) w poszczególnych grupach królików przedstawiono w tabeli I.
Podstawą oceny zmian było porównanie wyników uzyskanych w poszczególnych badaniach z badaniem kontrolnym A. Porównując stężenia zaobserwować można różnice istotne w fazie eliminacji, po 60 min od podania leku. Największe różnice występują w grupie D, a mniejsze w E. W fazie absorpcji różnice są nieistotne. Na podstawie oznaczonych stężeń obliczono parametry farmakokinetyczne gentamycyny. Obliczenia wykonano na komputerze IBM PC/XT.
Średnie parametry przedstawiono w tabeli II.
W tabeli zauważyć można, że największe różnice występują w stałej szybkości eliminacji (kel), która obniża się ok. 8-krotnie w grupie D i ok. 2-krotnie w grupie B. Po 14 dniach od nefrektomii kel nieznacznie się podwyższa, podobnie jak w grupie E. Odwrotnym zmianom ulega biologiczny okres półtrwania (to,5el). Klirens (Cl) zmniejsza się w większym stopniu niż kel. W grupie D obniżył się 12-krotnie, w grupie B prawie 3-krotnie. Podobnie jak klirens zmienia się pole pod krzywą zmian stężenia w czasie (AUC). Mniejsze zmiany występują w objętości dystrybucji (Vd). Różnice występują tylko w grupach B i D. Hipotetyczne stężenia początkowe fazy eliminacji (B) i fazy absorpcji (A) nie różnią się istotnie. Stała szybkości absorpcji (ka) i okres półtrwania fazy absorpcji (to,5a) różnią się istotnie w grupie D.
Obserwowane zmiany farmakokinetyki powodują podwyższenie stężeń maksymalnych i stężeń w fazie eliminacji, co jest przyczyną dłuższego pozostawania gentamycyny w ustroju (tabela I).
Obliczono zależność między wartościami AUC i kel (ryc. 1).
Stwierdzono dużą zależność (r = 0,970) między tymi parametrami, jednakże jest ona nieliniowa, tzn. początkowym małym zmianom kel odpowiada nieznaczne podwyższenie AUC, natomiast późniejsze małe zmiany kel powodują duży, nieproporcjonalny wzrost AUC.
Oprócz nieliniowego wzrostu AUC, stwierdzono podobną zależność między klirensem i t0$iei gentamycyny (ryc. 2).
Jak widać na rycinie, początkowo znacznemu obniżeniu klirensu odpowiada liniowy wzrost to,5e5el (r = 0,0858). Dalsze obniżenie klirensu powoduje nieproporcjonalne podwyższenie t0 5el.
Objętość dystrybucji zmniejsza się proporcjonalnie do obniżenia klirensu, jak pokazano na rycinie 3.
DYSKUSJA
Przeprowadzone badania wykazały, że nefrektomia powoduje znaczne zmiany farmakokinetyki gentamycyny u królików. Szczególnie wyraźnie obniża się eliminacja leku z ustroju- (tab. II). Po 14 dniach od usunięcia nerki obserwuje się częściowy powrót do stanu początkowego. Świadczy to o powolnym podwyższaniu wydolności drugiej nerki i kompensacji filtracyjnych.
Po 30 min niedokrwienia i oziębienia pozostawionej nerki, szczególnie drastycznemu obniżeniu ulega klirens, co powoduje 12-krotne zwiększenie AUC (tabela II). Ciekawa jest obserwacja, że w grupie E parametry farmakokinetyczne gentamycyny bardziej zbliżyły się do wartości grupy A, niż w grupie B. Może to świadczyć o dalszym podwyższeniu czynności nerki oraz, że 30 min niedokrwienie i oziębienie nerki nie powoduje jej uszkodzenia.
Stwierdzona nieliniowa zależność między AUC i kel (ryc. 1), potwierdza obserwacje Barzy i wsp. (2), którzy stwierdzili u chorych ze znaczną niewydolnością nerek występowanie nadspodziewanie wysokich stężeń gentamycyny w porównaniu do obliczonych na podstawie stężeń kreatyniny (4). Przyczyną wzrostu stężeń jest prawdopodobnie, oprócz wzrostu AUC, także nieliniowa zależność między Cl i to,5el gentamycyny. Niespodziewane przedłużenie t05el przy długim podawaniu jest przyczyną podwyższenia stężeń w stanie stacjonarnym, jeżeli nie przedłuży się przerw międzydawkowych.
Odniesienie uzyskanych wyników do ludzi wymaga potwierdzenia, jednakże ich jednoznaczność może sugerować, że wszystkie operacje na nerkach zmieniają ich czynność filtracyjną, dlatego po operacjach należy przedłużać przerwy międzydawkowe nie tylko gentamycyny, ale także innych leków eliminowanych drogą filtracji.
WNIOSKI
1. Usunięcie jednej nerki u królików powoduje ponad dwukrotne
obniżenie wydalania gentamycyny.
2. 30-minutowe niedokrwienie i oziębienie pozostawionej nerki obniża
dwunastokrotnie wydalanie gentamycyny, lecz prawdopodobnie uszkadza nerkę krótkotrwale i w nieznacznym stopniu.
3. Duże obniżenie wydalania nerkowego nieliniowo zmienia AUC.