1. Przed 20 laty rak pęcherza był po raz ostatni tematem Zjazdu
PTU w Łodzi. Autorem głównego referatu był L. J. Mazurek. Temat
ten omówiono także w obradach okrągłego stołu. Stwierdzono, że cho rzy zbyt późno zgłaszają się do urologa, że zachorowalność na raka pę cherza w Polsce wzrasta i że do wczesnego wykrywania go mogłaby przyczynić się masowo wykonywana cytodiagnostyka osadu moczu. Po ruszono konieczność posługiwania się jednolitą klasyfikacją guzów pę cherza moczowego tak w odniesieniu do zmian klinicznych, jak i do ba dania histopatologicznego z uwzględnieniem stopnia złośliwości. Podkre ślono trudności przewidywania dynamiki rozwoju nowotworu. Rozpo znanie nowotworu pęcherza opierano wówczas o cystoskopię, urografię, biopsję i badanie dwuręczne, które przeważnie odbywało się bez znie czulenia. Natomiast selektywną arteriografię miedniczną, pericystopneu- mografię i limfografię wykonywano bardzo rzadko. Jak przedstawiało się leczenie? Najczęściej usuwano część ściany pęcherza, nieco rzadziej wykonywano wziernikową koagulację guza, a jeszcze rzadziej koagulację przez otwarty pęcherz, ewentualnie z wszczepieniem złota radioaktywnego lub koagulację i telekobalt. Większość dyskutantów podkreślała, że wyniki naświetlania są złe. Lepsze wyniki dawały operacje z następowym napromienianiem. Niewielu twierdziło, że po napromienianiu wyniki są lepsze niż po operacji.
Jak wynikało z ankiety i z obrad okrągłego stołu duże różnice w postępowaniu uwidoczniły się w guzach T3 i T4. Najczęściej proponowano częściową resekcję pęcherza, znacznie rzadziej cystektomię. W nieoperacyjnych rakach zalecano najczęściej leczenie objawowe, chemioterapię i promienie X lub tylko promienie X. W dużych bólach proponowano wszczepienie moczowodów do skóry lub tylko leczenie objawowe, jeden z dyskutantów proponował kokcygealną neurotomię. Jeżeli nowotwór był przyczyną zastoju w górnych drogach moczowych, proponowano wszczepienie moczowodów do skóry, a przy nieposzerzonych moczowodach ? operację Coffeya. Przy dużych krwotokach w guzach nieoperacyjnych proponowano koagulację przez cewkę lub przez otwarty pęcherz, a poza tym podwiązanie tętnic podbrzusznych.
To są najważniejsze dane ze Zjazdu Łódzkiego.
2. Dla oceny inwazyjności (tab. I) szczególne znaczenie ma Ultraso
nografia. Badanie to przy użyciu sondy przezcewkowej lub odbytniczej jest znacznie dokładniejsze od badania dwuręcznego, nawet wykonanego w zwiotczeniu. Mniejsze znaczenie ma tomografia komputerowa, a niemal zupełnie zarzucono badania naczyniowe, parietografię i tzw. stopniowaną cystografię. Wyniki limfografii są często niepełne, gdyż nieraz nie obrazują zmian w pierwszej stacji tzn. w węzłach biodrowych i zasłonowych. Bardzo istotne jest badanie histopatologiczne informujące nie tylko o głębokości naciekania nowotworu w mięśniówkę pęcherza, ale także o stopniu zróżnicowania komórkowego.
Badanie dwuręczne jest nadal bardzo ważne, szczególnie gdy brak dostępu do USG z głowicą przezcewkową lub/i odbytniczą. Należy je wykonać przy pierwszym podejrzeniu guza pęcherza, nawet bez zwiotczenia, już w poradni. Nieraz zdołamy ustalić, czy guz zajmuje całą ścianę pęcherza i czy przechodzi poza nią.
Gorszą orientację uzyskujemy, jeżeli guz umiejscowiony jest na bocznych lub na tylnej ścianie pęcherza. Tym badaniem nie można odróżnić guza T1 od T2, zwłaszcza jeżeli guz jest mały.
Dla oceny naciekania istotna jest cystoskopia. Guzy płaskie, na powierzchni nekrotyczne, przemawiają za naciekiem. Jeżeli okolica guza jest obrzękła, grubo pofałdowana, a przy dopełnianiu płynu nierozcią-gliwa, to guz prawdopodobnie drąży głęboko. Już pierwszą cystoskopię powinno się połączyć z pobraniem wycinka i wykonać ją w znieczuleniu. Natomiast dla wstępnej orientacji diagnostycznej wystarczy urografia, Ultrasonografia brzuszna i badanie dwuręczne bez znieczulenia. Wycinki pobieramy nie tylko z guza, ale dodatkowo szczypczykami z dna po resekcji guza i z czterech miejsc w otoczeniu guza. Wycinek z dna ma decydujące znaczenie dla oceny radykalności zabiegu i głębokości naciekania. Wskazane jest również pobranie wycinka z miejsca przeciwległego guzowi (w poszukiwaniu Tis). Jeżeli w badaniu endoskopowym nie ma ewidentnego guza, natomiast badaniem cytologicznym popłuczyn pęcherza wykryto komórki rakowe, wówczas należy pobrać materiał z 4 kwadrantów pęcherza (mapping), gdyż należy podejrzewać Tis. Badanie drobnowidowe informuje o stopniu zróżnicowania (G1, G2, G3) i ewentualnie o anaplazji, która zapowiada niekorzystny rozwój choroby.
3. Tylko z piśmiennictwa znamy niektóre badania, ważne dla oceny aktywność nowotworu, a więc i ewentualnej konieczności wczesnego leczenia radykalnego (tab. II).
Davidson i wsp. opracowali specyficzny test przylegania (adherencji) czerwonych krwinek do komórek raka pęcherza dla określenia obecności powierzchniowych izoantygenów (SRCA ? serum red cell adherence). Metoda oparta jest na opłaszczaniu komórek guza przez krwinki czerwone uczulone na izoantygeny powierzchniowe. Pod mikroskopem ocenia się wycinki pobrane z guza. Liczne doniesienia wykazują, że w raku pęcherza T2, T3, T4 lub w stopniu zróżnicowania II brak powierzchniowego izoantygenu. Stany zapalne pęcherza nie powodują utraty izoantygenów powierzchniowych. Metoda ta jest najbardziej dokładna dla grup krwi A, B i AB. U zdrowych ludzi z grupą 0 w 30,0% nie wykrywa się izoantygenów na śluzówce pęcherza i to może być przyczyną fałszywych wyników u chorych, którzy mają grupę krwi 0. Ostatnio opracowano metodę dokładniejszą opartą na barwieniu tkanek immunoperoksydazą. Czułość tej metody określa się na 84,0%. Istnieje zależność testu adherencji krwinek czerwonych od stadium zaawansowania. Za pomocą tego badania można przewidywać, na podstawie braku izoantygenów, tendencję do naciekania mięśniówki pęcherza lub do wczesnych przerzutów. Natomiast obecność izoantygenów powierzchniowych rokuje pomyślnie.
Anomalie chromosomalne są prawdopodobnie czułymi markerami w raku pęcherza moczowego. Stanowią niekorzystny czynnik prognostyczny. Guzy z normalnymi chromosomami w komórce są na ogół nieinwazyjne. Guzy powierzchniowe, nawet brodawczakowate, które zawierają nieprawidłowe chromosomy, wykazują w 85,0% tendencję do nawrotów, podczas gdy guzy o normalnych chromosomach tylko w 50,0%. Stwierdzono również zależność pomiędzy 5-letnim przeżyciem w rakach zaawansowanych, a anomaliami chromosomalnymi. Jeżeli rak inwazyjny ma diploidalny garnitur chromosomów, około 40,0% chorych przeżywa 5 lat; gdy garnitur chromosomów jest triploidalny to przeżycie 5-letnie wynosi 20,0%, a tylko 5,0% gdy jest tetraploidalny.
Powoli rozpowszechnia się metoda cytometrii przepływowej. Stwierdzono, że niekorzystny przebieg związany jest ze wzrostem zawartości DNA w jądrze komórek raka pęcherza. Badanie przeprowadza się na próbce moczu lub popłuczyn z pęcherza moczowego. Opiera się na cytologicznej technice barwienia preparatów oranżem akrydyny. Miarodajna liczba komórek wynosi około 5000. Badanie wykonuje zautomatyzowana aparatura komputerowa, która analizuje wielkość jądra komórkowego i gęstość chromatyny jądrowej. Pomiar odbywa się promieniem laserowym, który śledzi przepływ każdej komórki. Pod wpływem tego promienia jądrowe DNA fluoryzuje zielono, a RNA czerwono. Specjalny program komputerowy poddaje analizie dane i eliminuje wyniki fał-wie dodatnie np. leukocyty wielojądrzaste mogą imitować komórki rakowe, podobnie i komórki nabłonka, które są zlepione z sobą. Jako kontroli używa się limfocytów krwi obwodowej. Normalny nabłonek pęcherza charakteryzuje się diploidalną zawartością jądrowego DNA. Komórki rakowe zawierają nienormalną (aneuploidalną) ilość DNA Najczęściej jest zwiększona (triploidalna, tetraploidalna). Ilościowy wynik badania podaje automat w postaci wykresu.
4. W 1985 r. liczba zgonów z powodu raka pęcherza wyniosła w Polsce 1712 (dla porównania: z powodu raka stercza zmarło 1866 osób, a raka nerki 1435). Można przyjąć, że wszyscy ci chorzy zmarli z powodu raka inwazyjnego. Zgon z powodu raka powierzchownego, możliwy zasadniczo tylko z powodu krwotoku, jest przy prawidłowej opiece urologicznej wydarzeniem wyjątkowym. W ciągu 16 lat (1970?1985) roczna liczba zgonów na raka pęcherza wzrosła z 935 do 1712. Ludność kraju wzrosła w tym czasie z 32,5 na 37,2 milionów. Umieralność na raka pęcherza na 100.000 ludności wzrosła więc z 2,87 na 4,60 tzn. o ok. 60,0%. Jest to przyrost zastraszający, większy niż w innych krajach europejskich i dotyczy w Polsce wszystkich tytoniozależnych nowotworów. Wzrosła także w porównaniu z innymi guzami zapadalność. Rak pęcherza przesunął się w liście zapadalności w ciągu 30 lat (1952?1982) z dziesiątego miejsca na szóste. Umieralność wzrasta w Polsce równolegle do zapadalności i różni się od niej tylko o 1,0?1,5%. Ta równoległość świadczy o tym, że skuteczność naszego leczenia w ciągu tych 16 lat nie wzrosła znamiennie. Jest to druga przyczyna, dla której rak pęcherza stanowi dla polskiej urologii wyzwanie. W USA umieralność stanowi tylko około połowy zapadalności, która wynosi ok. 10,0, tzn. jest podobnie, jak w innych wysoko uprzemysłowionych krajach, znacznie wyższa niż u nas. Ale chorzy zgłaszają się w USA wcześniej do leczenia, tylko w 9,0% z przerzutami węzłowymi i tylko w 6,0% z narządowymi.
Podobnie w RFN, gdzie tylko Kraj Saary (prócz Homburga) prowadzi ścisłą rejestrację, wzrostowi zapadalności w latach 1971?1982 z 8.6 do 23,1, towarzyszył minimalny wzrost umieralności z 4,9 do 5,2.
Rozkład zapadalności na raka pęcherza w poszczególnych województwach dowodzi, że przoduje z dużym odstępem województwo łódzkie, zapewne w związku ze zlokalizowanym tam przemysłem farbiarskim.
Porównanie danych z Warszawy i z wybranych terenów wiejskich w latach 1980 i 1983 wykazuje znaczną przewagę ludności miejskiej (tab. III). Trudno rozstrzygnąć, czy winę ponosi środowisko (przemysł chemiczny, spaliny), różnice odsetka nałogowych palaczy, czy sposób odżywiania się; alkoholizm jest prawdopodobnie w obu grupach jednakowy (U tytoniozależnych osób alkoholizm wybitnie zwiększa częstość raka pęcherza.)
5. Podobnie jak przed 20 laty wysłaliśmy ankiety do Klinik i większych Oddziałów. Odpowiedziało 16 z 21 ankietowanych ośrodków, niektóre odpowiedzi były niekompletne. Określenie stopnia naciekania T wszyscy respondenci opierają na badaniu dwuręcznym w znieczuleniu, na urografii i na obrazie cystoskopowym. Jedynie siedmiu pobiera wycinki z dna loży po wyresekowaniu guza. Tylko 10 spośród 21 ankietowanych ośrodków podało szczegółowy podział chorych wg T i G.
W latach 1982?1986 w 14 ośrodkach urologicznych hospitalizowano łącznie 83.533 chorych, w tym 4335, tj. 5,3% z guzem pęcherza moczowego (od 2,5% do 13,2%, ten duży rozrzut wymagałby wyjaśnienia).
W 14 ośrodkach w ciągu pięciolecia stwierdzono wzrost odsetka chorych z guzami pęcherza, w niektórych nawet znaczny np. z 3,5% do 9,2% czy z 10,1% do 18,2%. Postacie naciekające stanowiły od 47,9% do 93,4% hospitalizowanych guzów pęcherza.
Analizy wznowy lub progresji naciekających guzów w zależności od sposobu leczenia dokonano jedynie w 6 ośrodkach. Od 26,0% do 59,2% chorych wymagało wielokrotnej hospitalizacji. Pomimo posiadania przez wszystkich ankietowanych sprzętu do przezcewkowej elektroresekcji, wielu ogranicza się do koagulacji guza.
U tych chorych, którym dokonano elektroresekcji naciekowego guza, stwierdzono wznowę lub progresję w 65,0% do 84,3%. W 5 ośrodkach stosowano dodatkowo miejscową chemioterapię, mimo że jak wiadomo, w guzach naciekających jest nieskuteczna. Rzadziej stosowano radioterapię wspomagającą elektroresekcję.
Cystektomię w naciekających guzach pęcherza moczowego wykonano w ciągu 5 lat u 149 chorych (7,5%), natomiast częściową resekcję pęcherzu u 287 (14,5%). Rentgenoterapię, poprzedzającą wycięcie pęcherza, stosowano w zależności od ośrodka w 8,4% do 73,7% cystektomii. Wysoki odsetek częściowej resekcji pęcherza pochodzi głównie z 2 ośrodków, w jednym zastosowano ją u 47,5%, a w drugim u 70,3% chorych z rakiem pęcherza, czego na ogół w piśmiennictwie się nie spotyka. Trzyletnie przeżycie po cystektomii i po częściowej resekcji stwierdzono u około 1/3 operowanych.
Plon naszej ankiety jest skromny i niezadowalający. Jednym z głównych jej niedostatków jest nieporozumienie polegające na tym, że niektóre odpowiedzi dotyczyły wszystkich guzów pęcherza, a nie tylko naciekających; np. spośród 206 cystektomii tylko 149, a spośród 347 resekcji częściowych tylko 287 dotyczyło na pewno guzów naciekających. Niejasne odpowiedzi uniemożliwiały nam więc ocenę wyników operacyjnego leczenia guzów naciekających.
Niektóre odpowiedzi były wewnętrznie sprzeczne np. ośrodki, które wyliczyły metody, którymi określały stopień naciekania, nie podały odsetka guzów naciekających, a więc wyników tych swoich badań.
6. Prawdopodobnie 80,0% do 90,0 % chorych na raka pęcherza leczy się u nas wyłącznie elektrochirurgią przezcewkową. Pewien odsetek z nich przepłaca to życiem, gdyż w chwili zgłoszenia nowotwór był u nich wprawdzie inwazyjny, ale jeszcze uleczalny, potem jednak przekroczył próg uleczalności, a urolog moment ten przeoczył. Z piśmiennictwa wiadomo, że TUR jako definitywne leczenie wystarczy a priori u 60,0%?65,0% chorych na raka pęcherza; 25,0%?30,0% naszych elektroresekcji stanowi więc leczenie niedostateczne (tab. IV), Trzeba dodać, że u nas częściej niż w USA chorzy zgłaszają się w okresach T2-4, częściej też pierwsza TUR nie jest zabiegiem radykalnym. Powinna zmierzać do wyleczenia guza, a nie tylko do hemostazy i biopsji. Należy pobrać wycinki z dna i obrzeża i pogłębić oraz poszerzyć po tygodniu zabieg, jeśli w nich znaleziono tkankę rakową. Nieradykalne wykonywanie TUR jest niezgodne z etyką lekarską, a w odróżnieniu od otwartej operacji ? trudne do skontrolowania i szczególnie niebezpieczne w guzach inwazyjnych.
W guzach T2_3a N0M0 miejscowa chemio- lub Immunoterapia szczepionką BCG nie pomoże, gdyż działa tylko powierzchownie. Wspomagająca po TUR ogólnoustrojowa chemioterapia MVAC lub MVEC (tab. V) lub CisCa (tab. VI), ewentualnie zastosowana wstępnie przed TUR ? znajduje się w okresie prób klinicznych. Niskie zróżnicowanie guza, G2-3 stanowi wskazanie do ogólnoustrojowej chemioterapii lub radioterapii, mimo przeświadczenia operatora, że elektroresekcję wykonał radykalnie. Natomiast miejscowa chemioterapia thiotepa, adriamycyną, epi-rubicyną lub najlepiej zastosowanie szczepionki BCG wskazane są wtedy, gdy współistnieje rak przedinwazyjny Tis.
Nawroty występują po TUR u około 70,0% leczonych. W guzach inwazyjnych jest to często raczej odrost po nie dość głębokiej TUR. Każda wznowa powinna skłonić do rozważania, czy do ponownej, nawet radykalnej TUR, nie będzie lepsza radioterapia w razie stwierdzenia G3 lub leczenie operacyjne w G1 i G2.
Tylko w zasadniczo nieuleczalnych stadiach T3b i T4 oraz N+ M+ wchodzi w grę TUR paliatywna, hemostatyczna i redukująca masę guza, ewentualnie jako wstęp do ogólnoustrojowe] chemioterapii. Otwartą elektroresekcję należy potępić. Paliatywna radioterapia (20 Gy) może być tylko hemostatyczna, często szkodzi, szczególnie w stanach zapalnych i w zmniejszonej pojemności pęcherza.
Wskazania do częściowej resekcji pęcherza są znacznie rzadsze niż do cystektomii (tab. VII). Równocześnie z resekcją częściową należy usunąć regionalne węzły. Wskazania do cystektomii przedstawia tabela VIII.
W okresie T2 trzeba wybrać między radykalną TUR, względnie częściową resekcją (z następową radioterapią w G3), a cystektomią. Wybór może być trudny, przy czym cystektomia będzie szczególnie wskazana w guzach mnogich. Natomiast w okresie T3a N0 Mo zasadniczo wskazana jest radykalna cystektomia, o ile tylko doraźne badanie regionalnych węzłów nie wykaże przerzutów. Wielu rozszerza wskazania na okres T3b, ale wyniki są wtedy znacznie gorsze. Obecność wyczuwalnych przerzutów w węzłach biodrowych i zasłonowych stanowi niewątpliwe przeciwwskazanie do cystektomii. W okresie T2-3a No Mo można uzyskać radykalną cystektomią 5-letnie przeżycie u ponad 50,0% chorych, ale tylko łącznie z limfadenektomią. Wśród negatywnych wyników doraźnych badań usuniętych węzłów znajdywano jednak później czasem dokładnym badaniem mikrometastazy; jeżeli ich było nie więcej niż dwie, 5-letnie przeżycie dochodziło jeszcze do 20,0%?30,0%. W miarę doświadczenia śmiertelność operacyjna spada do kilku procent. Wartość przedoperacyjnych napromieniania (20 Gy) jest sporna i wielu sądzi, że tylko niepotrzebnie odracza operację.
Uretrektomia po cystektomii jest wskazana, jeśli w dolnym biegunie preparatu pęcherzowo-sterczowego znaleziono utkanie raka, jeśli guz był mnogi, znajdował się w szyi pęcherza, a także w rozsianym Tis i zawsze u kobiet.
Masywna teleradioterapia (60?70 Gy) w stadium T2-3 G3 może dać ok. 35,0% 5-letnich przeżyć. Ale z tych chorych, którzy przeżyli pierwsze lata około 10,0%?20,0% wymaga potem cystektomii wymuszonej marskością pęcherza, wznową lub nieuleczalnymi krwotokami, a tę obciąża operacyjna śmiertelność ponad 10,0%. Wskazaniem do radioterapii jest podeszły wiek i obniżona sprawność wg skali Karnofskyego uniemożliwiająca cystektomię, a także nieduże przerzuty w regionalnych węzłach. W T4 5-letnie przeżycie wynosi już tylko kilka do 10,0%, a radioterapia w T4 często tylko wzmaga dolegliwości.
W okresie T4, a także T2-3 N+ Mo lub i T2_3 N+ M+, przy dobrym stanie ogólnym, a więc w bardzo ograniczonej liczbie chorych w grę wchodzi systemowa chemioterapia prócz paliatywnej TUR lub wymuszonej cystektomii.
Nad ogólnoustrojową chemioterapią pracuje kilkadziesiąt ośrodków. Najczęściej stosuje się MVAC, MVEC, CisCa lub cisplatinum z metotreksatem w dużych dawkach. Pierwotny entuzjazm z 1984 r., reprezentowany przez nowojorski Sloan-Kettering Memorial Cancer Center ustąpił bardziej krytycznym i rozbieżnym ocenom. Kongres ETU w Londynie w maju 1988 r. przyniósł na ten temat 15 prac z wiodących ośrodków europejskich, których materiał obejmował po kilkanaście do ok. 70 chorych. Z nich można wnioskować, że układowa chemioterapia umożliwia w okresie T3 Nx w połączeniu z cystektomią lub/i radioterapią 4-letnie przeżycia, może nawet u 50,0% chorych, co oznacza znaczną poprawę wyników leczenia. Obciążają ją jednak śmiertelne powikłania takiej chemioterapii. Natomiast w T4 i w odległych przerzutach wyniki chemioterapii są wątpliwe.
7. Ubiegłe dwudziestolecie przyniosło w Polsce pewien postęp. Wszystkie niemal większe ośrodki otrzymały elektroresektoskopy i wykonują elektroresekcję guzów pęcherza, ale niestety i z elektrokoagulacją i z przezpęcherzową elektrochirurgią jeszcze się wciąż spotykamy. Wymagania jednak rosną.
Aby im sprostać, trzeba przestrzegać następującego dekalogu.
1.Ścisłe rozpoznanie T i G powinno nastąpić już dzięki pierwszej
elektroresekcji przezcewkowej, która musi być jak najbardziej rady kalna; paliatywną usprawiedliwia tylko nieuleczalność nowotworu.
2.Plan postępowania należy zróżnicować w zależności od T, G,
wielkości i liczby guzów, współistniejącego Tis oraz wieku i sprawności chorego, rezerwując spośród guzów inwazyjnych powtarzaną elektrore
sekcję tylko dla guzów T2 G1-2.
3.Każdy dodatkowy guz i każda wznowa zwiększa wskazania do
cystektomii.
4 W T3a alternatywę dla cystektomii stanowić może radykalną elektroresekcja z układową chemioterapią MVAC, MVEC lub CisCa.
1.W T1 G, i może w T3a G3 wskazana jest pełna teleradioterapia
(60?70 Gy).
2.Uporczywie powtarzana TUR stanowi w guzach naciekających
ciężki błąd, rzekome nawroty są bowiem w istocie odrostami po nie dość głębokich elektroresekcjach lub rozwinęły się z przeoczonego, rozsianego Tis.
3.Resekcja częściowa ma bardzo wąskie wskazania, cystektomia zaś
znacznie szersze.
4.W guzach naciekających miejscowa chemioterapia nie ma zasto
sowania i stanowi stratę czasu.
5.W leczeniu paliatywnym T4 M+ w grę wchodzi wymuszona cys
tektomia, hemostatyczna elektroresekcja i wyjątkowo hemostatyczna ra dioterapia, wreszcie oszczędne, Ponadpęcherzowe odprowadzenie moczu.
Trzeba umieć w porę zaniechać prób leczenia raka, ale do końca uśmie
rzać ból i inne dolegliwości.
10. W zapobieganiu rakowi inwazyjnemu ważne jest jak najwcześ
niejsze wykrycie w powierzchownym raku elementów ryzyka i leczenie go jak najintensywniejsze. Obowiązkiem urologa jest też propaganda wczesnego zgłaszania się z krwiomoczem i czynny udział w walce z pa leniem tytoniu, które szczególnie w powiązaniu z alkoholizmem jest nie wątpliwie główną przyczyną zastraszającego wzrostu zapadalności. W każdym ośrodku urologicznym powinien obowiązywać bezwzględny zakaz palenia, który dotyczy przede wszystkim każdego lekarza, jeśli chce uniknąć zarzutu hipokryzji.