Lelki cytostatyczne stanowią istotny środek w terapii nowotworów układu narządów moczowo-płciowych. Stosowanie ich wiąże się jednak z występowaniem wielu objawów ubocznych, które uniemożliwiają często podanie pełnej, wymaganej dawki (5, 6). Najczęściej spotyka się upośledzenie granulopoezy i związane z tym powikłania. Stąd poszukiwania zmierzające do znalezienia leku, który stymulowałby leukopoezę nie upośledzając jednocześnie działania cytostatyków na szybko dzielące się komórki nowotworowe. Obecnie niewiele leków spełnia te warunki. Są to sterydy, witamina B6 (pirydoksyna), witamina B4 (preparat leuko-4), preparat leukogen (5, 6). Ich działanie farmakologiczne jest ograniczone, a niekorzystne objawy uboczne niektórych z nich uniemożliwiają szersze stosowanie.
Węglan litu stosuje się od dawna w leczeniu ostrych psychoz maniakalnych i w profilaktyce epizodów maniakalno-depresyjnych (1, 3, 4, 7). Używano go również w zwalczaniu zapalenia stawów i leczeniu pląsawicy Huntingtona (1). Hamuje uwalnianie jodu z tarczycy, co wykorzystuje się do opanowania tyreotoksykozy (1). Pozytywny wpływ litu stwierdzono w zespole Felty'ego (1, 2, 7). Szersze zainteresowanie wpływem soli litu na układ krwiotwórczy datuje się od lat pięćdziesiątych; w roku 1952 stwierdzono, że wzrost liczby krwinek białych nimi wywołany jest spowodowany głównie wzrostem ' liczby granulocytów obojętnochłonnych (4, 6). Podobny wpływ węglanu i chlorku litu wykazano in vitro w hodowlach komórkowych (1, 4, 5, 6, 7, 9).
Szerokie Stosowanie leków cytostatycznych w Klinice 'Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu skłoniło do zbadania na materiale własnym wpływu węglanu litu na czynność układu krwiotwórczego.
MATERIAŁ I METODA
Badaniem objęto 18, losowo wybranych chorych w wieku od 17 do 72 lat. Wśród nich było 16 mężczyzn i 2 kobiety. U tych chorych , stwierdzono chorobę nowotworową. U 10 chorych rozpoznano raka pęcherza moczowego, u 7 mężczyzn nowotwór złośliwy jądra, a u 1 raka jasnokomórkowego nerki. Chemioterapię u chorych z rakiem pęcherza i nerka przeprowadzono w sposób skojarzony winkrystyną, 5-fluorouracy-cyleim, metotreksatem i endoksanem, powtarzając kurację co 4 tygodnie. U mężczyzn z guzem złośliwym jądra 4 razy stosowano leki cytostatyczne według schematu Einhorna (winblastyna, cisiplatyna, bleomycyna), 2 razy według schematu Vab-6 (endoksan, winblastyna, aktynomy-cyna-D, bleomycyna, cisiplatyna), a jednemu choremu podawano endoksan, winkrystynę, aktynomycynę-D i metotrelksat. Przeprowadzono u nich 72 próby; 36 z podawaniem węglanu litu i 36 prób kontrolnych. Celem wyłączenia indywidualnych różnic w reakcji na podawane leki, utworzono grupę kontrolną z tych samych chorych. Próby z węglanem litu przeprowadzano naprzemiennie z próbami kontrolnymi. Chory otrzymywał w próbach kontrolnych same leki cytostatyczne, w pozostałych leki cytostatyczne łącznie z węglanem litu. U 1 chorego wykonano 4 pary prób, u 3 chorych powtórzono je 3 razy, u 9 chorych 2 razy, a u 5 chorych wykonano po 1 parze badań. Chorzy otrzymywali lit doustnie pod postacią tabletek węglanu litu, po 250 mg, produkcji ?Polfa". Dawka wynosiła 4 tabletki dziennie, co 6 godzin jedna, przez 5 dni do łącznej dawki 5 gramów. Nie badano stężenia jonu litu w surowicy przyjmując, że przy stosowanych dawkach powinno się ono mieścić w przedziale 0,8?1,3 mEq/l (2, 3, 6, 7). Dnia 0, 5, 10 i 15 określano liczbę leukocytów we krwi obwodowej ze wzorem odsetkowym i liczbę płytek krwi. Oznaczenia te wykonywano w przyklinicznym laboratorium biochemicznym.
Wyniki opracowano testem t-Studenta dla prób zależnych i przedziałów ufności 95,0% przy nieznanej wariancji. Badano różnicę dla średnich w obu grupach w poszczególnych okresach. Testowano hipotezę o równości średnich przeciw alternatywie orzekającej, że średnia w grupie badanej jest wyższa, niż w grupie kontrolnej.
WYNIKI
Uzyskane dane opracowano statystycznie uwzględniając osobno wpływ podawanego węglanu litu na zachowanie się we krwi obwodowej liczby leukocytów, granulocytów obojętnochłonnych, limfocytów i płytek krwi.
Już w piątym dniu leczenia różnica w liczbie leukocytów pomiędzy grupą kontrolną i badaną była istotna statystycznie. W próbach, w których podawano węglan litu, zaobserwowano niewielki wzrost liczby białych ciałek. Wzrost liczby leukocytów był największy dnia dziesiątego, choć wszystkie dane mieszczą się w przedziale dwóch odchyleń standardowych od wartości średniej. W próbach, w których nie stosowano litu stwierdzono progresywny spadek liczby leukocytów w kolejnych dniach, przy czym najniższa wartość była dnia dziesiątego (tab. I, ryc.
1).
Podobne statystycznie było zachowanie się liczby granulocytów obojętnochłonnych ? znaczny spadek w próbach kontrolnych i niezna-mienny statystycznie wzrost w próbach z węglanem litu (tab. I, ryc. 2).
Odmiennie zachowywała się liczba limfocytów. Po podaniu soli litu stwierdzono istotną statystycznie limfocytopenię (tab. I, ryc. 3).
Wnioskować należy zatem, że wzrost liczby leukocytów spowodowany jest wzrostem zawartości granulocytów obojętnochłonnych.
W subpopulacji trombocytów nie zanotowano istotnych statystycznie zmian po podaniu litu (tab. I).
Spośród wymienianych przez autorów licznych objawów ubocznych, u 2 badanych występowały nudności, a u 1 wymioty, co skłoniło chorego do odstawienia leku.
OMÓWIENIE .
Uzyskane wyniki są zgodne z doniesieniami autorów o korzystnym wpływie soli litu w zwalczaniu neutropenii (2, 4, 6, 7, 8, 9). Nie potwierdzono natomiast pozytywnego wpływu litu w leczeniu trombocytopenii (1, 7).
Nadal pozostaje w sferze hipotez mechanizm działania litu. Więcej zwolenników ma obecnie teoria o pobudzaniu przez lit granulopoezy szpikowej (3, 4, 5, 6, 7, 8). Nie można jednak zupełnie odrzucić twierdzenia, że wzrost liczby granulocytów we krwi obwodowej jest spowodowany przesunięciem ich z innej puli (3, 6). Zwolenników ma hipoteza o pośrednim wpływie poprzez zwiększenie zawartości kortyzolu we krwi (3, 6, 7).
Ostatnie doniesienia wskazują na działanie litu na poziomie molekularnym. Według nich lit blokuje układ błonowej cyklazy adenylowej i przez to hamuje syntezę hormonalną zależną od odpowiedniego enzymu (7). Wpływa on również na zawartość śródkomórkowego cAMP (7). Ponieważ cykliczny AMP pośredniczy przy regulacji aktywności ludzkich limfocytów w zetknięciu z antygenem przypuszcza się, że lit może oddziaływać na czynność układu immunologicznego człowieka (7). Lit jest ponadto inhibitorem syntezy prostaglandyny VGE1 stymuluje sekrecję acetyloeholiny przy nieobecności kationów wapnia, a także uszkadza transport jonów sodu w komórkach nerwowych i mięśniowych
(7).
W badaniach in vitro udowodniono, że lit powoduje wzrost produkcji czynnika stymulującego proliferację komórek szeregu granuloeytar-nego (CSA ? colony stimiulating agent), co wiązałoby się z odmłodzeniem populacji granulocytów (1, 4, 5, 7). W przeprowadzonych badaniach nie stwierdziłem jednak istotnego statystycznie ?przesunięcia w lewo" wzoru Schillinga.
U chorych, u których próby powtarzano, nie zauważono zmniejszenia odpowiedzi na badany lek w kolejnych seriach.
WNIOSKI
1. Węglan litu jest skutecznym lekiem ograniczającym neutropenię
po podaniu cytostatyków w nowotworach złośliwych układu narządów moczowo-płciowych, którego stosowaniu towarzyszą nieznaczne objawy uboczne.
2. Ustalenie optymalnego dawkowania wymaga dalszych badań.