PALIATYWNE LECZENIE NIENASIENIAKOWYCH ZARODKOWYCH NOWOTWORÓW JĄDRA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1984/37/1.

Pod pojęciem nienasieniakowych zarodkowych nowotworów jądra rozumiemy grupę guzów o różnym, często mieszalnym utkaniu histolo­gicznym. Stanowią one mniej niż l,0% wszystkich nowotworów złośli­wych występujących u mężczyzn (8). Najczęściej występuje rak zarodko­wy i potworniak złośliwy, rzadziej kosmówczak i postacie młodzieńcze raka zarodkowego (yolc sac tumor).

Pierwszym etapem leczenia chorych na wszystkie nowotwory zło­śliwe jądra jest hemikastracja. Dalsze postępowanie zależy od utkania i zaawansowania nowotworu (10). U chorych o zaawansowaniu lokore-gionalnym (nowotwór ograniczony do jądra i/albo węzłów podprzepono-wych) stosuje się trzy metody leczenia, w zależności od doświadczenia i możliwości Ośrodka prowadzącego leczenie. Jest to napromienianie węzłów chłonnych jamy brzusznej, wycięcie regionalnych węzłów sko­jarzone z chemioterapią albo radioterapią lub obie te metody w su­mie. Chemioterapia jest natomiast metodą leczenia z wyboru chorych z przerzutami odległymi.

Leczenie chemiczne nienasieniakowych zarodkowych nowotworów jądra było od lat 70-tych mało skuteczne i stosunkowo mało stosowane. Gwałtowny postęp obserwuje się dopiero w ostatnim okresie i jest on związany zarówno z opracowaniem nowych programów chemioterapii, a zwłaszcza skojarzenia bleomycyny z vinblastyną przez Samuelsa (9), jak i zastosowania cisplatyny przez Einhorna (2, 3).

Stosowane do niedawna w postaci monochemioterapii leki holoxan i mitramycyna imają znaczenie głównie w przypadkach niepowodzenia leczenia podstawowego. Znaczne nadzieje można wiązać z nową po­chodną podofiliny VP-16-213 (vepesid) w połączeniu z cisiplatyną (1).

Celem badań jest analiza skuteczności paliatywnej chemioterapii w zależności od utkania mikroskopowego guza, zaawansowania i rodzaju stosowanych leków.

MATERIAŁ I METODA

Opracowanie obejmuje 47 chorych na nienasieniakowe zarodkowe guzy jądra leczonych w Instytucie Onkologii w okresie od 1. 1. 1970 do 28. 2. 1982 r. Najkrótszy okres obserwacji wynosi 12 miesięcy.

Wiek chorych wahał się od 21 do 46 lat (średnio 31 lat). U wszyst­kich chorych rozpoznanie kliniczne potwierdzono rozpoznaniem mikro­skopowym. U 29 chorych rozpoznano raka zarodkowego (ca embrionale), a u 18 chorych potworniaka złośliwego (teratocarcinoma).

U wszystkich chorych podstawowym leczeniem było usunięcie jądra (hemikastracja). U 23 chorych leczenie chemiczne przeprowadzono wsku­tek wznowy miejscowej lub rozsiewu, średnio w 5 miesięcy po napro­mienianiu. U 14 chorych hemikastrację przeprowadzono poza Instytu­tem. Chorych tych skierowano do leczenia już po wystąpieniu przerzu­tów. Chemioterapię u nich rozpoczęto dopiero w okresie uogólnienia choroby, średnio w 9 miesięcy po operacji. U 10 chorych, u których równocześnie z guzem jądra rozpoznano przerzuty, chemioterapię zapla­nowano jako leczenie pierwotne.

W momencie rozpoczęcia leczenia chemicznego u 9 chorych rozpo­znano nowotwór ograniczony do węzłów podprzeponowych. U 38 stwier­dzono zajęte węzły chłonne nad- i podprzeponowe lub narządy miąż­szowe.

Stan ogólny chorych oceniano wg 10 stopniowej skali podanej przez Karnofsky'ego (5); 13 chorych oceniono poniżej 50,0%), a więc w stanie ogólnym na ogół dyskwalifikującym od intensywnej chemioterapii, 29 chorych oceniono poniżej 70,00/o i 5 chorych od 70,6 do 100,0%.

U 47 chorych przeprowadzono 81 kuracji różnymi lekami. Za ku­rację uznano jedno lub wielokrotne podanie tego samego schematu le­czenia. U 1 chorego mogło być stosowane kilka kuracji np. mitramy­cyna i jedna lub więcej kuracji chemioterapii wielolekowej. Zastosowa­na metoda pozwala ocenić skuteczność różnych sposobów leczenia che­micznego.

U 34 chorych przeprowadzono kuracje składające się z co najmniej dwóch serii leczenia, u 13 chorych, z powodu pogorszenia się stanu ogól­nego lub progresji procesu nowotworowego, zastosowano tylko jedną serię leczenia. Pod pojęciem jednej serii leczenia rozumiemy podanie tego samego leku w postaci mono- lub polichemioterapiii, przedzielone od następnej serii okresem bez leczenia, wynoszącym zazwyczaj 21?28 dni. Kuracja może się składać z jednej lub wielu serii leczenia, ale zawsze tych samych leków.

Liczba podanych serii pozwala ocenić prawidłowość doboru cho­rych do leczenia. U chorych w zbyt zaawansowanym stadium procesu nowotworowego lub w złym stanie ogólnym prawdopodobieństwo po­dania więcej niż jednej serii leczenia jest znikome. Określenie liczby podanych serii służy również do oceny tak zwanej ocenialnej liczby chorych a więc chorych, u których podano więcej niż jedną serię le­czenia (Miller ? 7). Niektórzy autorzy określają odsetek remisji tylko w stosunku do ocenialnej liczby chorych.

Ocenę wyników leczenia przeprowadzono według zasad podanych przez WHO (7). Wyróżniono remisję całkowitą (CR)-cofnięcie się wszyst­kich ocenialnych objawów nowotworu co najmniej przez okres 6 tygod­ni, remisję częściową (PR)-cofnięcie się ocenialnych elementów nowo­tworu co najmniej o 50,0% pierwotnej wielkości, stan stacjonarny (NC)-remisję mniejszą niż 50,0'°/o wielkości pierwotnej guza lub brak pro­gresji w jakimkolwiek ocenianym ognisku i progresję procesu nowo­tworowego (PD)-powiększenie się wymiarów guza chociaż w jednym ocenialnym wymiarze.

WYNIKI LECZENIA

Ocenę odsetka remisji przeprowadzono w stosunku do liczby za­stosowanych kuracji. Badania nad wpływem leczenia na czas przeżycia obliczono w stosunku do liczby leczonych chorych.

W tabeli I przedstawiono wyniki leczenia w zależności od zastosowa­nej metody leczenia.

Uzyskane wyniki wskazują, że najwyższy odsetek remisji uzyskano stosując chemioterapię z udziałem cisplatyny (36,3% remisji).

W tabeli II przedstawiono ocenę zależności (od wyników utkania mikroskopowego guza.

Uzyskane różnice są wysoce znamienne statystycznie (X2 = 4,5768, p<0,05). Obie grupy porównywano pod względem stosowanych metod leczenia i stopnia zaawansowania nowotworu. Remisję uzyskano w wy­niku 20, spośród 81 (24,6%) przeprowadzonych kuracji. Po 8 kuracjach była to remisja całkowita trwająca od 4 miesięcy do 5,6 lat, średnio 18 miesięcy. Po 12 kuracjach uzyskano remisje częściowe trwające od 3 do 18 miesięcy, średnio 10,6 miesiąca.

U chorych, u których rozpoznano raka zarodkowego remisję uzy­skano w ciągu 15 kuracji (34,0%), u chorych na potworniaka złośliwego tylko w wyniku 5 kuracji (13,5%).

U 47 chorych przeprowadzono 81 kuracji. U 9 chorych o zaawanso­waniu lokoregionalnyrn przeprowadzono 22 kuracje uzyskując 40,9% re­misji. U 38 chorych z objawami odległych przerzutów przeprowadzono 59 kuracji uzyskując 18,6% remisji.

U 13 chorych, u których stan ogólny oceniono poniżej 50,0% skali Karnofsky'ego więcej niż jedną kurację przeprowadzono tylko u 1 cho­rego. W żadnej spośród tej grupy nie uzyskano remisji procesu nowo­tworowego. Stabilizację procesu nowotworowego uzyskano tylko u 1 chorego w wyniku 2 kuracji.

Dla oceny prawidłowości kwalifikowania chorych do leczenia obli­czono wyniki oddzielnie dla całej grupy chorych i dla chorych, u któ­rych przeprowadzono więcej niż jedną kurację. U 14 chorych przepro­wadzono tylko jedną kurację wskutek postępu choroby i pogorszenia się stanu ogólnego. U pozostałych 33 chorych przeprowadzono 67 kura­cji uzyskując 29,8% remisji. Wyraża to odsetek tak zwanych ocenial­nych chorych (lub ocenialnych wyników).

Spośród 47 chorych leczonych w okresie 12 lat w trakcie dotychcza­sowej obserwacji zmarło 36 chorych, żyje 11 chorych: 3 w okresie cał­kowitej remisji, 4 w okresie częściowej remisji, 4 z objawami pro­gresji choroby.

W tabeli III przedstawiono czas przeżycia po leczeniu.

Jak wynika z tabeli powyżej 12 miesięcy przeżyło 10 chorych (21,0%) a 2 lata po leczeniu 6 chorych (12,7%). Spośród 6 chorych, którzy prze-żyli powyżej 2 lat żyje 4 bez objawów choroby.

W trakcie leczenia zmarł 1 chory z powodu mocznicy, związanej z postępującym procesem nowotworowym.

U 3 chorych musiano zaprzestać leczenia: u 2 z powodu uszkodze­nia nerek (schemat Einhorna) i u 1 wskutek niewyrównanej leuko- i trombocytopenii po stosowaniu mitramycyny.

OMÓWIENIE

Powszechnie przyjęta jest opinia, że skuteczność paliatywnego le­czenia nienasieniakowych zarodkowych guzów jądra zależy przede wszystkim od stopnia zaawansowania i przebytego leczenia (Golbey-4, Kennedy-6, Williams-11).

Często mieszany charakter utkania histologicznego nienasieniako­wych guzów jądra jest powodem, że u chorych rolkowanie, a szczegól­nie wybór metod leczenia, w mniejszym stopniu niż w innych nowotwo­rach układu narządów moczowopłciowych łączy się z budową histolo­giczną.

Jak wynika z naszych badań element ten wpływa jednak w znacz­nym stopniu na skuteczność chemioterapii i powinno go się rozważyć jako czynnik rokowniczy. Przy obecnym stanie wiedzy stosowanie agre­sywnej, obciążającej chemioterapii u chorych na potworniaka złośliwe­go zwłaszcza w zaawansowanym okresie choroby oraz w złym stanie ogólnym, wydaje się być wątpliwą szansą na uzyskanie remisji.

W grupie chorych, u których stwierdzono utkanie potworniaka złoś­liwego szansa ta jest znacznie niższa niż u chorych z utkaniem raka zarodkowego. W pierwszej grupie uzyskaliśmy 13,5% remisji w po­równaniu z 34,0% w grupie drugiej. Różnice te są znamienne staty­stycznie, a obie grupy chorych były porównywane pod względem za­awansowania i ocenianego leczenia.

W badanym materiale zwraca uwagę obserwowana zależność wy­ników leczenia nie tylko od stopnia zaawansowania, lecz także od sta­nu ogólnego chorych przed leczeniem. U chorych, u których stan ten oceniany był poniżej 50,0% wg skali Karnofsky'ego nie uzyskano w wyniku chemioterapii ani jednej znaczącej remisji. Świadczyć to może o niewłaściwym doborze chorych i bezskutecznym obciążeniu ich le­czeniem oraz możliwościami powikłań pogarszającymi ich stan ogólny.

W porównywanych metodach leczenia najskuteczniejszą okazała się kombinacja podawana przez Einhorna (3). Celowość zmiany vinblastiny na vepesid w tej kombinacji wymaga dalszych badań. Mimo znacznego zaawansowania procesu nowotworowego remisję uzyskano w przebiegu 30,0% kuracji wśród ocenianych chorych, a 6 chorych przeżyło ponad 2 lata po leczeniu. Uzyskane wyniki zbliżone są do średnich rezultatów podawanych w piśmiennictwie (3, 9, 11, 12), są jednak gorsze od wy­ników uzyskanych przez Memorial Sloan ? Kettering Cancer Center (3). Stosując podobną chemioterapię uzyskali oni w III0 zaawansowania 64,0% remisji wśród ocenianych chorych. Przyczyny gorszych wyników uzyskanych w Instytucie można dopatrywać się w fakcie, że u więk­szości chorych mieliśmy do czynienia ze wznowami po leczeniu napro­mienianiem.

Przebyte leczenie wpłynęło na konieczność ograniczenia intensyw­ności chemioterapii. Również zły stan ogólny chorych był przyczyną mniejszej agresywności leczenia.

Właściwy dobór chorych do leczenia, rozpoczynanie leczenia w okresie kiedy masa guza nie ogranicza skuteczności chemioterapii, wreszcie właściwy dobór leków i agresywność leczenia może przyczynić się do dalszej poprawy wyników.

1. 1. Cavalli F., Olbjorn K., Hansen H. H., Alberto P.: EORTC Early Clinical Trials Group: A phase II study VP-16-213 in patients with non seminomatous tes­ticular cancer Prac AARC/ASCO, 1980, 546. ? 2. Einhorn L. H., Donohue J. P.: Combination chemotherapy in disseminated testicular cancer: the India Univer-sity experience. Seminars in Oncology. 1979, 6, 87. ? 3. Einhorn L. U., Williams S. D.: Combination chemotherapy with cis-Dichlor diamine platinum and Adria-mycin for testicular cancer refractory to Vinblastin plus Bleomycin. Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1351. ? 4. Golbey R. B.: Germ cell cancer, w Clinical Interpreta-tion and Practice of Cancer E. M. Greenspan Raven Press, New York, 1982, 289. ? 5. Karnofsky D. A., Abelman W. H., Craver L., Burchenal I. H.: The use of nit­rogen mustards in paliative treatment of carcinoma, Cancer. 1948, I. 634. ? 6. Ken-nedy B. J.: Mithramycin therapy in advanced testicular neoplasms. Cancer, 1970, 26, 755. ? 7. Miller A. B,, Hoogstraten B., Staąuet M., Winklar A.: Repor-ting results of cancer treatment. Cancer, 1981, 47, 207. ? 8. Rejestr Nowotworów, Zakład Organizacji Walki z Rakiem i Epidemiologii Nowotworów Instytutu On­kologii im. Marii Sklodowskiej-Curie: Zachorowania i zgony na nowotwory złośli­we w Polsce i wybranych rejonach wiejskich w roku 1979, Warszawa, 1982. ? 9. Samuels M. L., Lanzotti V. J., Holyoke P. Y., Boyle L. E., Smith T. L., Johnson D. E.: Combination chemotherapy in germinal cell tumors. Cancer Treat. Rep., 1976, 3, 185. ? 10. Skolyszewski J.: Radioterapia Urologiczna, Instytut Fizyki Jądrowej, Kraków, 1981, 63.
2. 11. Williams S. D., Einhorn L. H., Greco F. A., Oldham R., Fletchar R.: VP--16-213: Salvage therapy for refractory germinal neoplasms, Cancer, 1980, 46, 2154. ? 12. Vugrin D., Civitkovic E., Whitmore W. F. Jr,. Cheng E., Goldberg R. B.: VAB--combination chemotherapy in treatment of metastatic testis tumors. Cancer, 1981, 47, 207.