PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

5-LETNIE OBSERWACJE KLINICZNE CHORYCH NA RAKA STERCZA LECZONYCH FOSFESTROLEM I BROMOKRYPTYNĄ
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1984/37/3.

autorzy

Leszek Jeromin, Jerzy Wiśniewski, Marek Rożniecki, Zbigniew Janiak, Jan Bortkiewicz
Z Kliniki Urologii Instytutu Chirurgii AM w Łodzi Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. L. Jeromin Dyrektor Instytutu: doc. dr hab. med. H. Zalech

streszczenie

Przedstawiono 5-letnie obserwacje 78 chorych ze świeżo rozpozna­nym rakiem stercza potwierdzonym badaniem histopatologicznym, le­czonych josfestrolem i bromokryptyną. Połączony sposób leczenia za­pobiega większości powikłań oraz objawów ubocznych i jest godny po­lecenia.

Leczenie hormonalne raka stercza kryje w sobie wiele tajemnic i jest przedmiotem badań naukowców na całym świecie. Huggins (12) pierwszy udowodnił zależność raka stercza od hormonów androgenowych. Testo­steron (T) pobudza, a estrogeny hamują wzrost nowotworu (17). Praktycz­nym celem leczenia hormonami żeńskimi jest wyeliminowanie androgenu. Jednakże podawanie estrogenów wiąże się z poważnymi powikłaniami takimi jak: zawały serca, zakrzepy, zatory, obrzęki, ginekomastia (4, 6, 9, 11, 13). Mechanizm działania estrogenów nie jest jeszcze dokładnie wyjaśniony, aczkolwiek uważa się, że oddziaływują one dwojako, obni­żając stężenie testosteronu i działając cytostatycznie na komórki guza. Estrogeny hamują czynność gonadotropową przysadki mózgowej, obniża-jąc stężenie hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH), od których zależy produkcja androgenów w jądrach i nadnerczach. Współ­cześnie przyjmuje się, że również Prolaktyna (PRL) odgrywa istotną rolę w syntezie testosteronu (1, 2). W świetle nowoczesnych badań stercz uważany jest za jedną z docelowych tkanek nie tylko dla T ale również dla PRL która odgrywa ważną rolę w patogenezie raka stercza. Prolak­tyna zwiększa wychwytywanie androgenów przez komórki stercza. Kon­wersja testosteronu do aktywnego na poziomie komórki dwuhydrotesto-steronu odbywa się pod wpływem 5-alfareduktazy, na którą oddziaływuje ten hormon. Prolaktyna zatrzymuje wodę, sód i potas w ustroju powo­dując zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (5, 10, 16, 19). Przed­stawione właściwości prolaktyny, jak również stwierdzone wysokie stę­żenie w surowicy krwi u chorych na raka stercza leczonych estrogenami, były powodem wprowadzenia przez Jeromina w 1978 r. nowego leku, antagonisty prolaktyny ? bromokryptyny (14). W 1968 r. Fliickiger zsyn­tetyzował lek o nazwie bromokryptyna (2-bromo-alfa-ergokryptyna, CB--154, parlodel ? Sandoz), którego mechanizm działania polega na akty-_wizacji receptorów dopaminy (3, 8, 18).

W 1979 r. zakończono w Klinice cykl badań stężenia hormonów T, PRL w surowicy krwi u chorych na raka stercza leczonych różnymi dawkami fosfestrolu (15). Celem pracy było ustalenie optymalnej dawki hormonu żeńskiego w leczeniu chorych na raka stercza oraz zmniejsze­nie szkodliwych następstw stosowania estrogenów. Podręcznik Leki Współczesnej Terapii (PZWL, Warszawa 1978 ? 20) zaleca stosowanie fostrolin ? Polfa od 300 do 600 mg dożylnie ną_dobę w ciągu 15?30 dni, tj. od 4,5 do 18 gramów, a następnie 500 do 1200 mg na dobę. Przyjęliśmy średnią dawkę 500 mg na dobę przez 20 dni, tj. 10 gramów, a następnie 3X1 tabl., tj. 300 mg na dobę. Jednakże po takim leczeniu nie zawsze obserwowaliśmy dobre efekty. Zauważyliśmy dużo powikłań, jak np. zapalenie zakrzepowe żył kończyn dolnych, zatory, zawały mięśnia ser­cowego, uszkodzenia wątroby.

Ginekomastię stwierdziliśmy u wszystkich chorych. Nie zawsze można było także usunąć cewnik z pęcherza moczowego z powodu zatrzymania moczu. W oparciu o oznaczenie stężenia T i PRL metodą radioimmunolo-giczną ustalono optymalną dawkę fosfestrolu, która wynosi 3 g na kura­cję uderzeniową podawaną wg schematu: 1, 2, 3, 4, 5, 6 doba po 250 mg dożylnie 1 X dziennie, w 7 i 8 dobie przerwa, a następnie po 250 mg dożylnie co drugą dobę, ogółem w ciągu 20 dni.

Następnie kontynuujemy leczenie podtrzymujące festroliną (Polfa) w tabletkach 2 X dziennie po 100 mg. Parlodel (Sandoz) podajemy w dawce 3X 2,5 mg dziennie na 5 dni przed rozpoczęciem leczenia fosfe-strolem i dalej przez 30 dni, następnie obniża się dawkę do 2 X dzien­nie po 2,5 mg i kontynuuje bez przerwy przez całe miesiące i lata. Jednakże w cyklu miesięcznym podaje się fostrolin (Polfa) tylko przez 20 dni, parlodel (Sandoz) przez 30 dni. Taki sposób leczenia zapewniał najniższe stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz zaledwie śladowe stężenie prolaktyny, co znajdowało swój wyraz w korzystnym obrazie klinicznym chorych na raka stercza.

Od 1979 r. do 1983 r. leczono w Klinice fosfestrolem i bromokryptyną 78 chorych ze świeżo rozpoznanym rakiem stercza. Rozpoznanie ustalono na podstawie biopsji przezodbytniczej gruboigłowej 1,8 mm. Wycinki badano w Zakładzie Patomorfologii Szpitala im. M. Kopernika w Łodzi (Kierownik: vacat). Badaniem histopatologicznym każdorazowo określano stopień złośliwości nowotworu wg klasyfikacji Mostofiego. Rozległość procesu nowotworowego oceniano na podstawie badania per rectum, uro­grafii i scyntygrafii całego kośćca (wg podziału Floksa ? 7). Każdy z obserwowanych i leczonych chorych miał założoną własną kartę cho­roby i zgłaszał się do kontrolnego badania co miesiąc. Wywiady odnośnie ogólnego samopoczucia, oddawania moczu, obrzęków kończyn dolnych, powiększenie i bolesność sutków, jak również badanie per rectum, sta­nowiły podstawę kontroli. Urografię wykonywano co 12 miesięcy, a u chorych ze zmianami zastoinowymi w górnych drogach moczowych co 6 miesięcy. Scyntygrafię kośćca wykonywano co 12 miesięcy. W ta­beli I umieszczono istotne dane 78 chorych na raka stercza przed le­czeniem.

Przed leczeniem rozpoznano: stadium C u 36, a D u 42 chorych. Sto­pień złośliwości I ? u 48, II ? u 26, a III u 4 chorych. Zatrzymanie moczu miało 47 chorych. Bardzo duży guz stwierdzono u 22 chorych, średni u 52 i miały u 22. Przypadkowo rozpoznano raka stercza w czasie elektroresekcji u 8 chorych. Obustronne wodonercze stwierdzono u 12, a brak czynności jednej z nerek u 8 chorych. Bezmocz stwierdzono u 4 chorych, których operowano wytwarzając przetokę nerkową. W ciężkim stanie ogólnym było 16 chorych, którzy nie mogli poruszać się o włas­nych siłach, z bólami kostnymi i niedokrwistością. W tabeli II umiesz­czono istotne dane 78 chorych na raka stercza w czasie leczenia.

W czasie leczenia początkowo w okresie kilkunastu miesięcy u więk­szości chorych stan ogólny poprawił się, ustępowały bóle kostne zależne od przerzutów, chorzy opuszczali łóżko i poruszali się samodzielnie. Za­trzymanie moczu utrzymujące się po 30 dniach leczenia stwierdzono u 6 chorych, a po 60 dniach u 2 chorych, u których wykonano elektro­resekcję przezcewkową. Ustępowanie wodonercza stwierdzono u 10 cho­rych, a wielkość guza wyraźnie zmniejszyła się aż u 56 leczonych i u ty-luż uzyskano bardzo wyraźną poprawę. Z powodu nie zgłaszania się do comiesięcznych kontroli wypadło z obserwacji 16 chorych. Samowolne przerwanie leczenia, wieloletnia choroba lub długi Okres podawania le­ków spowodowało przejście do stadium D 10 chorych, u których rozpo­znano scyntygraficznie przerzuty do kości. Pogorszenie się stanu ogólnego stwierdzono u 18 chorych, u których wykonano orchidektomię, a następ­nie leczono medroxyprogesteronem, cytostatykami, fosforanem estra-mustyny itp. W trakcie leczenia stwierdzono powiększenie sutków u 18 chorych. Zwiększenie dawki bromokryptyny do 3X2 tabletki skutecz­nie zapobiegało powiększaniu się gruczołów piersiowych. U części chorych występowały niewielkie nudności po podawaniu bromokryptyny, a u 3 chorych zmuszeni byliśmy zrezygnować z podawania leku antyprolakty-nowego z powodu złej tolerancji. W kilka tygodni po rozpoczęciu lecze­nia zmarło 3 chorych z III stopniem złośliwości guza, a w trakcie 5-let-niego okresu obserwacji zmarło 6 chorych.

WNIOSKI

Na podstawie dokładnych, comiesięcznych obserwacji 78 chorych na raka stercza w ciągu ostatnich 5 lat uważamy, że jesteśmy upoważnieni do wysnucia następujących wniosków:

1.optymalna dawka fostroliny (Polfa) wynosi 3 g na kurację uderze­ niową wg podanego schematu.

2.bromokryptyna w dawce 3 X 2,5 mg na dobę powoduje wybitniej­ sze obniżenie stężenia testosteronu, jak również zapobiega ginekomastia u większości chorych i zmniejsza objawy uboczne po stosowaniu estro­ genów,

3.połączony sposób leczenia fostrolin (Polfa) ? parlodel (Sandoz) jest bezpieczny i dobrze znoszony przez chorych, a okres wrażliwości na estrogeny wydłuża się od kilku do kilkudziesięciu miesięcy,

4.nowy sposób połączonego leczenia fostrolin (Polfa) ? parlodel (Sandoz) jest godny polecenia i nie powinno się stosować żadnych hor­ monów żeńskich bez podawania bromokryptyny.

piśmiennictwo

  1. 1. Adler A., Burger H., Davis J., Dulmanis A,. Hudson B., Sarfaty G., Straf-
  2. fon W.: Carcinoma of prostate: Respons of plasma luteinizing hormone and testo-
  3. sterone to oestrogen therapy. Brit. Med. J., 1968, 1, 28. ? 2. Asano M., Konzaki S.,
  4. Sekiguchi E., Tasaka T.: Inhibition of prostatic growth in rabbits with antiovine
  5. prolactin serum. J. Urol., 1971, 106, 248. ? 3. Bacz A.: Bromokryptyna ? nowy lek
  6. w ginekologii i położnictwie. Gin. Pol., 1982, 53, 291. ? 4. Blackard C. E., Doze R. P.,
  7. Mellinger G. T., Byar D. P.: Incidens of cardiovascular disease and death in patients
  8. receiving diethylstilboestrol for carcinoma of the prostate. Cancer, 1970, 26, 249. ?
  9. 5. Blum V.: Prolactin: Phylogenetische Aspecte. GynSkologe, 1977, 10, 51. ?
  10. 6. Byard D. P.: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Groups
  11. studies of cancer of the prostate. Cancer, 1973, 32, 1126. ? 7. Flocks R. H.; Carci­
  12. noma of the prostate. J. Urol., 1968. 101, 741. ? 8. Fliickiger E.: Effects of bromo-
  13. criptine on the hypothalamopituitary axis. Acta Endocr., 1978, 88, 111, suppl. 216. ?
  14. 9. Gagnon J., Moss W. T., Stevens K. R.: Proestrogen breast irradiation for patients
  15. with carcinoma of the prostatae: a critical review. J. Urol., 1979, 121, 182. ?
  16. 10. Hochmeister TJ.: Hyperplasia of prolactin cells after oestrogen therapy in carci­
  17. noma of the prostate. Verh. Dtch. Ges. Path., 1972, 56, 535.
  18. 11. Heritier P., Hessler D.: Les complications cardio ? vasculaires du traitment oestrogeniąue du cancer de la prostata. Revue Therapeutiąue, 1973, 35, 841. ? 12. Huggins C, Hodges C. V.: The effects of castration of oestrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res., 1941, 1, 293. ? 13. Ishibe T.: Effect of long term oestrogen treatment on liver function in patients with prostatic carcinoma. J. Urol., 1975, 113, 829. ? 14. Jero­min L.: Zastosowanie bromokryptyny w leczeniu raka stercza. Urol. Pol., 1982, 3?4, 141. ? 15. Jeromin L.: Leczenie chorych na ratka stercza fostroliną i bromokryptyną przy kontroli stężeń testosteronu i prolaktyny w surowicy krwi. Pol. Tyg. Lek., 1980, 35, 359. ? 16. Jeromin L.: Znaczenie prolaktyny we wzroście nowotworów stercza. Pol. Tyg. Lek., 1980, 35, 453. ? 17. Jeromin L.: Metabolizm testosteronu w raku stercza. Urol. Pol., 1982, 3?4, 135. ? 18. Jeske W.: Bromokryptyna ? niektóre właściwości farmakologiczne ? wskazania i stosowanie. Pol. Tyg. Lek., 1982, 37, 653. ? 19. Nillins S. J.: Prolactin. Acta Endocr., 1978, 88, 99, suppl. 216. ? 20. Po-dlewski I. K., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki Współczesnej Terapii. PZWL, Warszawa, 1978.