5-LETNIE OBSERWACJE KLINICZNE CHORYCH NA RAKA STERCZA LECZONYCH FOSFESTROLEM I BROMOKRYPTYNĄ Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1984/37/3.
autorzy
-
Leszek Jeromin, Jerzy Wiśniewski, Marek Rożniecki, Zbigniew Janiak, Jan Bortkiewicz
- Z Kliniki Urologii Instytutu Chirurgii AM w Łodzi Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. L. Jeromin Dyrektor Instytutu: doc. dr hab. med. H. Zalech
streszczenie
- Przedstawiono 5-letnie obserwacje 78 chorych ze świeżo rozpoznanym rakiem stercza potwierdzonym badaniem histopatologicznym, leczonych josfestrolem i bromokryptyną. Połączony sposób leczenia zapobiega większości powikłań oraz objawów ubocznych i jest godny polecenia.
Leczenie hormonalne raka stercza kryje w sobie wiele tajemnic i jest przedmiotem badań naukowców na całym świecie. Huggins (12) pierwszy udowodnił zależność raka stercza od hormonów androgenowych. Testosteron (T) pobudza, a estrogeny hamują wzrost nowotworu (17). Praktycznym celem leczenia hormonami żeńskimi jest wyeliminowanie androgenu. Jednakże podawanie estrogenów wiąże się z poważnymi powikłaniami takimi jak: zawały serca, zakrzepy, zatory, obrzęki, ginekomastia (4, 6, 9, 11, 13). Mechanizm działania estrogenów nie jest jeszcze dokładnie wyjaśniony, aczkolwiek uważa się, że oddziaływują one dwojako, obniżając stężenie testosteronu i działając cytostatycznie na komórki guza. Estrogeny hamują czynność gonadotropową przysadki mózgowej, obniża-jąc stężenie hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH), od których zależy produkcja androgenów w jądrach i nadnerczach. Współcześnie przyjmuje się, że również Prolaktyna (PRL) odgrywa istotną rolę w syntezie testosteronu (1, 2). W świetle nowoczesnych badań stercz uważany jest za jedną z docelowych tkanek nie tylko dla T ale również dla PRL która odgrywa ważną rolę w patogenezie raka stercza. Prolaktyna zwiększa wychwytywanie androgenów przez komórki stercza. Konwersja testosteronu do aktywnego na poziomie komórki dwuhydrotesto-steronu odbywa się pod wpływem 5-alfareduktazy, na którą oddziaływuje ten hormon. Prolaktyna zatrzymuje wodę, sód i potas w ustroju powodując zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (5, 10, 16, 19). Przedstawione właściwości prolaktyny, jak również stwierdzone wysokie stężenie w surowicy krwi u chorych na raka stercza leczonych estrogenami, były powodem wprowadzenia przez Jeromina w 1978 r. nowego leku, antagonisty prolaktyny ? bromokryptyny (14). W 1968 r. Fliickiger zsyntetyzował lek o nazwie bromokryptyna (2-bromo-alfa-ergokryptyna, CB--154, parlodel ? Sandoz), którego mechanizm działania polega na akty-_wizacji receptorów dopaminy (3, 8, 18).
W 1979 r. zakończono w Klinice cykl badań stężenia hormonów T, PRL w surowicy krwi u chorych na raka stercza leczonych różnymi dawkami fosfestrolu (15). Celem pracy było ustalenie optymalnej dawki hormonu żeńskiego w leczeniu chorych na raka stercza oraz zmniejszenie szkodliwych następstw stosowania estrogenów. Podręcznik Leki Współczesnej Terapii (PZWL, Warszawa 1978 ? 20) zaleca stosowanie fostrolin ? Polfa od 300 do 600 mg dożylnie ną_dobę w ciągu 15?30 dni, tj. od 4,5 do 18 gramów, a następnie 500 do 1200 mg na dobę. Przyjęliśmy średnią dawkę 500 mg na dobę przez 20 dni, tj. 10 gramów, a następnie 3X1 tabl., tj. 300 mg na dobę. Jednakże po takim leczeniu nie zawsze obserwowaliśmy dobre efekty. Zauważyliśmy dużo powikłań, jak np. zapalenie zakrzepowe żył kończyn dolnych, zatory, zawały mięśnia sercowego, uszkodzenia wątroby.
Ginekomastię stwierdziliśmy u wszystkich chorych. Nie zawsze można było także usunąć cewnik z pęcherza moczowego z powodu zatrzymania moczu. W oparciu o oznaczenie stężenia T i PRL metodą radioimmunolo-giczną ustalono optymalną dawkę fosfestrolu, która wynosi 3 g na kurację uderzeniową podawaną wg schematu: 1, 2, 3, 4, 5, 6 doba po 250 mg dożylnie 1 X dziennie, w 7 i 8 dobie przerwa, a następnie po 250 mg dożylnie co drugą dobę, ogółem w ciągu 20 dni.
Następnie kontynuujemy leczenie podtrzymujące festroliną (Polfa) w tabletkach 2 X dziennie po 100 mg. Parlodel (Sandoz) podajemy w dawce 3X 2,5 mg dziennie na 5 dni przed rozpoczęciem leczenia fosfe-strolem i dalej przez 30 dni, następnie obniża się dawkę do 2 X dziennie po 2,5 mg i kontynuuje bez przerwy przez całe miesiące i lata. Jednakże w cyklu miesięcznym podaje się fostrolin (Polfa) tylko przez 20 dni, parlodel (Sandoz) przez 30 dni. Taki sposób leczenia zapewniał najniższe stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz zaledwie śladowe stężenie prolaktyny, co znajdowało swój wyraz w korzystnym obrazie klinicznym chorych na raka stercza.
Od 1979 r. do 1983 r. leczono w Klinice fosfestrolem i bromokryptyną 78 chorych ze świeżo rozpoznanym rakiem stercza. Rozpoznanie ustalono na podstawie biopsji przezodbytniczej gruboigłowej 1,8 mm. Wycinki badano w Zakładzie Patomorfologii Szpitala im. M. Kopernika w Łodzi (Kierownik: vacat). Badaniem histopatologicznym każdorazowo określano stopień złośliwości nowotworu wg klasyfikacji Mostofiego. Rozległość procesu nowotworowego oceniano na podstawie badania per rectum, urografii i scyntygrafii całego kośćca (wg podziału Floksa ? 7). Każdy z obserwowanych i leczonych chorych miał założoną własną kartę choroby i zgłaszał się do kontrolnego badania co miesiąc. Wywiady odnośnie ogólnego samopoczucia, oddawania moczu, obrzęków kończyn dolnych, powiększenie i bolesność sutków, jak również badanie per rectum, stanowiły podstawę kontroli. Urografię wykonywano co 12 miesięcy, a u chorych ze zmianami zastoinowymi w górnych drogach moczowych co 6 miesięcy. Scyntygrafię kośćca wykonywano co 12 miesięcy. W tabeli I umieszczono istotne dane 78 chorych na raka stercza przed leczeniem.
Przed leczeniem rozpoznano: stadium C u 36, a D u 42 chorych. Stopień złośliwości I ? u 48, II ? u 26, a III u 4 chorych. Zatrzymanie moczu miało 47 chorych. Bardzo duży guz stwierdzono u 22 chorych, średni u 52 i miały u 22. Przypadkowo rozpoznano raka stercza w czasie elektroresekcji u 8 chorych. Obustronne wodonercze stwierdzono u 12, a brak czynności jednej z nerek u 8 chorych. Bezmocz stwierdzono u 4 chorych, których operowano wytwarzając przetokę nerkową. W ciężkim stanie ogólnym było 16 chorych, którzy nie mogli poruszać się o własnych siłach, z bólami kostnymi i niedokrwistością. W tabeli II umieszczono istotne dane 78 chorych na raka stercza w czasie leczenia.
W czasie leczenia początkowo w okresie kilkunastu miesięcy u większości chorych stan ogólny poprawił się, ustępowały bóle kostne zależne od przerzutów, chorzy opuszczali łóżko i poruszali się samodzielnie. Zatrzymanie moczu utrzymujące się po 30 dniach leczenia stwierdzono u 6 chorych, a po 60 dniach u 2 chorych, u których wykonano elektroresekcję przezcewkową. Ustępowanie wodonercza stwierdzono u 10 chorych, a wielkość guza wyraźnie zmniejszyła się aż u 56 leczonych i u ty-luż uzyskano bardzo wyraźną poprawę. Z powodu nie zgłaszania się do comiesięcznych kontroli wypadło z obserwacji 16 chorych. Samowolne przerwanie leczenia, wieloletnia choroba lub długi Okres podawania leków spowodowało przejście do stadium D 10 chorych, u których rozpoznano scyntygraficznie przerzuty do kości. Pogorszenie się stanu ogólnego stwierdzono u 18 chorych, u których wykonano orchidektomię, a następnie leczono medroxyprogesteronem, cytostatykami, fosforanem estra-mustyny itp. W trakcie leczenia stwierdzono powiększenie sutków u 18 chorych. Zwiększenie dawki bromokryptyny do 3X2 tabletki skutecznie zapobiegało powiększaniu się gruczołów piersiowych. U części chorych występowały niewielkie nudności po podawaniu bromokryptyny, a u 3 chorych zmuszeni byliśmy zrezygnować z podawania leku antyprolakty-nowego z powodu złej tolerancji. W kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia zmarło 3 chorych z III stopniem złośliwości guza, a w trakcie 5-let-niego okresu obserwacji zmarło 6 chorych.
WNIOSKI
Na podstawie dokładnych, comiesięcznych obserwacji 78 chorych na raka stercza w ciągu ostatnich 5 lat uważamy, że jesteśmy upoważnieni do wysnucia następujących wniosków:
1.optymalna dawka fostroliny (Polfa) wynosi 3 g na kurację uderze
niową wg podanego schematu.
2.bromokryptyna w dawce 3 X 2,5 mg na dobę powoduje wybitniej
sze obniżenie stężenia testosteronu, jak również zapobiega ginekomastia u większości chorych i zmniejsza objawy uboczne po stosowaniu estro genów,
3.połączony sposób leczenia fostrolin (Polfa) ? parlodel (Sandoz) jest
bezpieczny i dobrze znoszony przez chorych, a okres wrażliwości na estrogeny wydłuża się od kilku do kilkudziesięciu miesięcy,
4.nowy sposób połączonego leczenia fostrolin (Polfa) ? parlodel
(Sandoz) jest godny polecenia i nie powinno się stosować żadnych hor monów żeńskich bez podawania bromokryptyny.
piśmiennictwo
- 1. Adler A., Burger H., Davis J., Dulmanis A,. Hudson B., Sarfaty G., Straf-
- fon W.: Carcinoma of prostate: Respons of plasma luteinizing hormone and testo-
- sterone to oestrogen therapy. Brit. Med. J., 1968, 1, 28. ? 2. Asano M., Konzaki S.,
- Sekiguchi E., Tasaka T.: Inhibition of prostatic growth in rabbits with antiovine
- prolactin serum. J. Urol., 1971, 106, 248. ? 3. Bacz A.: Bromokryptyna ? nowy lek
- w ginekologii i położnictwie. Gin. Pol., 1982, 53, 291. ? 4. Blackard C. E., Doze R. P.,
- Mellinger G. T., Byar D. P.: Incidens of cardiovascular disease and death in patients
- receiving diethylstilboestrol for carcinoma of the prostate. Cancer, 1970, 26, 249. ?
- 5. Blum V.: Prolactin: Phylogenetische Aspecte. GynSkologe, 1977, 10, 51. ?
- 6. Byard D. P.: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Groups
- studies of cancer of the prostate. Cancer, 1973, 32, 1126. ? 7. Flocks R. H.; Carci
- noma of the prostate. J. Urol., 1968. 101, 741. ? 8. Fliickiger E.: Effects of bromo-
- criptine on the hypothalamopituitary axis. Acta Endocr., 1978, 88, 111, suppl. 216. ?
- 9. Gagnon J., Moss W. T., Stevens K. R.: Proestrogen breast irradiation for patients
- with carcinoma of the prostatae: a critical review. J. Urol., 1979, 121, 182. ?
- 10. Hochmeister TJ.: Hyperplasia of prolactin cells after oestrogen therapy in carci
- noma of the prostate. Verh. Dtch. Ges. Path., 1972, 56, 535.
- 11. Heritier P., Hessler D.: Les complications cardio ? vasculaires du traitment oestrogeniąue du cancer de la prostata. Revue Therapeutiąue, 1973, 35, 841. ? 12. Huggins C, Hodges C. V.: The effects of castration of oestrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res., 1941, 1, 293. ? 13. Ishibe T.: Effect of long term oestrogen treatment on liver function in patients with prostatic carcinoma. J. Urol., 1975, 113, 829. ? 14. Jeromin L.: Zastosowanie bromokryptyny w leczeniu raka stercza. Urol. Pol., 1982, 3?4, 141. ? 15. Jeromin L.: Leczenie chorych na ratka stercza fostroliną i bromokryptyną przy kontroli stężeń testosteronu i prolaktyny w surowicy krwi. Pol. Tyg. Lek., 1980, 35, 359. ? 16. Jeromin L.: Znaczenie prolaktyny we wzroście nowotworów stercza. Pol. Tyg. Lek., 1980, 35, 453. ? 17. Jeromin L.: Metabolizm testosteronu w raku stercza. Urol. Pol., 1982, 3?4, 135. ? 18. Jeske W.: Bromokryptyna ? niektóre właściwości farmakologiczne ? wskazania i stosowanie. Pol. Tyg. Lek., 1982, 37, 653. ? 19. Nillins S. J.: Prolactin. Acta Endocr., 1978, 88, 99, suppl. 216. ? 20. Po-dlewski I. K., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki Współczesnej Terapii. PZWL, Warszawa, 1978.
|