Ogólnie przyjętą metodą leczenia brodawczaków pęcherza oraz raków powierzchownych (Tl), wysoko zróżnicowanych (Gl, G2) jest przezcewkowa elektroresekcja (TUR). Zabieg ten nie chroni chorego przed wznowami nowotworów. Aby im zapobiec lub zmniejszyć częstość ich występowania stosuje się chemioterapię na drodze ogólnej lub w postaci wlewów dopęcherzowych (2, 10). Chemioterapię można stosować leczniczo celem spowodowania regresji guza lub profilaktycznie, aby zapobiec wznowie po uprzednim zniszczeniu nowotworu na drodze endoskopowej (10). Jeżeli lecznicze stosowanie chemioterapii dopęcherzowe] może być dyskusyjne w powierzchownych i wysoce zróżnicowanych nowotworach pęcherza, o tyle chemioterapia profilaktyczna jest powszechnie akceptowana i logicznie uzasadniona.
W chemioterapii dopęcherzowej stosowano dotychczas następujące preparaty: epodyl, thio-tepa, adriblasitinę (doxorubicinę) i mitomycynę C. Mimo, że leki stosują urolodzy od lat na całym świecie nadal pozostaje nierozwiązanych kilka zagadnień:
dobór optymalnej dawki, aby lek był skuteczny, ale jednocześnie dawał jak najmniej powikłań toksycznych i odczynów miejscowych (6, 8), okres jaki powinien upłynąć od chwili elektroresekcji do pierw szej wlewki chemioterapeutyku (7, 9), okres stosowania (4, 7), ? kojarzenie chemioterapii dopęcherzowej z chemioterapią ogólną, ? kojarzenie chemioterapii z radioterapią (7).
Pojawiają się ostatnio doniesienia (3), że chemioterapia dopęcherzowa nie tylko zmniejsza częstotliwość nawrotów ale zapobiega niekorzystnej progresji nowotworu. W grupie chorych nie leczonych znacznie więcej osób ma uogólnienie procesu nowotworowego i większa jest liczba zgonów na raka niż w grupie chorych leczonych dopęcherzowym chemioterapeutykiem.
Przedstawiamy doświadczenia naszej Kliniki w profilaktyce powierzchownych guzów pęcherza przez stosowanie wlewek dopęcherzowych z adriblastiny po TUR.
MATERIAŁ I METODY
Od 1979 do 1981 roku w Klinice Urologii AM w Warszawie rozpoczęto u 37 chorych z nowotworami pęcherza leczenie doxorubiną (adribla-stiną). U większości chorych leczenie prowadzi się nadal, u kilku zakończono lub przerwano.
Lek stosowano we wlewkach dopęcherzowych. Założeniem było działanie profilaktyczne, zapobiegające nawrotom powierzchownych guzów pęcherza po przezcewkowej elektroresekcji lub elektrokoagulacji. Nie stosowano leku w celu leczniczym, aby uzyskać regresję nie zniszczonego uprzednio guza.
Lek stosowano u:
21 chorych z brodawczakami pęcherza GO i Gl wg Bergkvista (1),
9 chorych z rakiem pęcherza Tis i Tl w stopniu zróżnicowania
histologicznego Gl/2 i G2 wg Bergkvista,
3 chorych, których z powodu raka pęcherza Tl i T2 w stopniu
zróżnicowania G3 i G4 poddano kobaltoterapii. Obecnie chorzy ci mają okresowe nawroty guzów powierzchownych Tl w stopniu zróżnicowania Gl i G2. Wlewki stosujemy po elektroresekcji nawrotów,
4 chorych z nawrotami w stadium T2 i T3 rozpoznanym począt
kowo błędnie jako stadium Tl. Leczenie przerwano aby wykonać cys tektomię lub z powodu progresji procesu nowotworowego. Nie będziemy omawiać ich w tym doniesieniu.
Schemat postępowania: po cystoskopii w uśpieniu, podczas której dwuręcznie określano stopień naciekania, wykonywano elektroresekcję lub elektrokoagulację guza pęcherza, rozpoczynano wlewki dopęcherzowe adriblastiny, jeżeli guz był w stopniu naciekania nie większym niż Tl i w stopniu zróżnicowania nie większym niż G2.
Pierwszą wlewkę wykonywano zazwyczaj w 7 dni po elektroresekcji. Opóźnienie mogło powodować oczekiwanie na wynik badania histopatologicznego. Do opróżnionego pęcherza podawano na 1 godzinę 50 mg adriblastiny rozpuszczonej w 50 ml soli fizjologicznej. Pierwsze 4 wlewki stosowano co tydzień, następne raz w miesiącu.
WYNIKI
Najbardziej jednorodną i najdłużej obserwowaną była grupa chorych z brodawczakami pęcherza. Liczbą nawrotów przed i po zastosowaniu adriblastiny przedstawiono w tabeli I.
Ponieważ chorych obserwowano przez różny okres czasu zarówno przed jak i po leczeniu jest jeszcze za wcześnie, aby stworzyć jednolite podgrupy z jednakowym czasem obserwacji. Ponieważ jednak wszyscy mieli jednakowe odstępy czasu między kontrolnymi badaniami endo-skopowymi obliczyliśmy częstość nawrotów w stosunku do badań kontrolnych. W okresie przed podawaniem leku stwierdzono u 19 chorych (chorych Nr 20 i 21 wyłączono ze względu na zbyt krótki czas stosowania wlewek) 130 nawrotów na 201 cystoskopii, a więc 1 wznowa co 1,54 cystoskopie.
U tych samych chorych w okresie stosowania leku stwierdziliśmy tylko 9 nawrotów na 96 kontrolnych badań cystoskopowych, a więc 1 wznowa co 10,6 cystoskopii, czyli ponad sześć razy rzadziej niż przed stosowaniem adriblastiny.
Trudno jest powiedzieć jak długo należy stosować profilaktyczne podawanie adriblastiny do pęcherza jeżeli ona skutkuje. Różne publikacje na ten temat mówią raczej o okresie prowadzenia badań, a nie założonym teoretycznie terminie zakończenia profilaktyki (6, 7). Ostatnio uważa się, że u chorych w stadium Tis należy podawać lek co najmniej przez 2 lata, a nawet dłużej, jeżeli po 2-letnim okresie obserwacji w wycinkach z pozornie zdrowego nabłonka pęcherza odnajduje się cechy dysplazji komórek (5). Ciekawych informacji na ten temat dostarcza obserwacja chorych Nr 1, 2, 3 i 4 (tab. I). U 2 chorych (Nr 1 i 2), u których adriblastinę podaje się już od 4 lat, nie stwierdza się nawrotów ani żadnych ubocznych skutków tak długiego podawania leku. U 2 chorych (chorzy Nr 3 i 4), u których przerwaliśmy podawanie adriblastiny w założonym przez nas okresie 2 lat, wystąpiły wznowy brodawczaków już w pierwszych kontrolnych cystoskopiach co zmusiło do ponownego wdrożenia leczenia po uprzednich elektroresekcjach. Tylko u 1 chorego (Nr 6) przerwaliśmy podawanie adriblastiny, gdyż kolejne dwie wznowy nie świadczyły o skuteczności leczenia. U innego chorego (chory Nr 7) kontynuowaliśmy leczenie mimo kolejnych nawrotów, gdyż brodawczaki były mniejsze niż uprzednio. Kolejne cystoskopie nie wykazały wznowy.
Znacznie mniejsze doświadczenie posiadamy w profilaktyce nawrotów po leczeniu raka pęcherza. Adriblastinę stosowaliśmy u chorych w stadium Tis oraz z brodawczakowatym guzem Tl w stopniu zróżnicowania nie większym niż G1/G2 i G2, po uprzedniej elektroresekcji lub elektrokoagulacji nawrotu (tab. II). U chorych z nowotworem naciekającym głębiej (T2 i T3) lub Tl w stopniu zróżnicowania G3 i G4 stosujemy cystektomię lub napromienianie.
Leczenie można było przerwać u 3 chorych po 2 latach. Jednego chorego z Ca in situ leczymy dalej, mimo iż pojawiła sdę wznowa, którą zniszczono na drodze endoskopowej. Uważamy, że wycięcie pęcherza byłoby postępowaniem zbyt radykalnym. U jednego z chorych w tej grupie wystąpiło uczulenie, objawiające się uczuciem gorąca, zaczerwienieniem twarzy i kaszlem występującym w 15 minut po wlewce dopęcherzowej.
Zdarza się, że u chorych napromienianych z powodu raka pęcherza w stadium Tl, T2 i T3 i w stopniu zróżnicowania G3 i G4 stwierdzono po wyleczeniu zmiany zasadniczej nawroty guzów brodawczakowatych w stadium Tl i w stopniu zróżnicowania Gl i G2. U 3 takich chorych postanowiliśmy również wdrożyć leczenie wlewkami adriblastiny (tab. III), aby w przyszłości móc ocenić ewentualne zalety kojarzenia chemioterapii z napromienianiem.
U jednego z tych chorych musieliśmy przerwać podawanie adriblastiny już po dwóch wlewkach z powodu bardzo silnego podrażnienia pęcherza. Być może miało to związek z uprzednim napromienianiem, gdyż podobnej reakcji nie widzieliśmy u żadnego chorego w poprzednich grupach.
Ogółem na 37 leczonych chorych mieliśmy do czynienia tylko jeden raz z opisanym powyżej odczynem ogólnym po wlewie adriblastiny i tylko jeden raz z odczynem typu zapalenia pęcherza. Ten nieznaczny odsetek niekorzystnych objawów ubocznych wiążemy z rozpoczęciem wlewów adriblastiny nie wcześniej niż 7?10 dni po elektroresekcji. Autorzy, którzy rozpoczynają dopęcherzowe podawanie leku w 24 godziny po zabiegu mają 20,0% powikłań w postaci zapalenia pęcherza (9). Nie braliśmy oczywiście pod uwagę krótkotrwałych podrażnień pęcherza, które nie zmusiły do zaniechania chemioterapii dopęcherzowej, były miernie nasilone i ustępowały samoistnie.
WNIOSKI
1. Adriblasitina we wlewach dopęcherzowych jest lekiem skutecznie zmniejszającym liczbę nawrotów brodawczaków pęcherza. Wśród badanych przez nas chorych wznowy występowały sześciokrotnie rzadziej.
2.Nieco mniejszą skuteczność obserwowaliśmy w profilaktyce ra
ków pęcherza (Tl?G2).
3.Nieznaczny odsetek niekorzystnych objawów ubocznych wiążemy
z rozpoczęciem wlewów adriblastiny nie wcześniej jak 7?10 dni po elektroresekcji.