PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

DOPĘCHERZOWE WLEWKI Z ADRIBLASTYNY W ZAPOBIEGANIU WZNOWOM BRODAWCZAKÓW I RAKÓW PĘCHERZA MOCZOWEGO (Tl) PO PRZEZCEWKOWEJ ELEKTRORESEKCJI
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1984/37/4.

autorzy

Tadeusz Krzeski, Andrzej Borkowski
Z Kliniki Urologii Instytutu Chirurgii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. T. Krzeski Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. med. J. Nielubowicz

streszczenie

Przedstawiono własne doświadczenia w zastosowaniu dopęcherzo­wych wlewów adriblastiny celem zapobiegania wznowom brodawcza­ków i powierzchownych raków pęcherza (Tl, G1, G2) po przezcewkowej elektroresekcji guza. Lek stosowano u 37 chorych, niektórych chorych obserwowano 4 lata. Najlepsze wyniki, bo aż sześciokrotne zmniejszenie częstości nawrotów, uzyskano w grupie chorych z brodawczakami pę­cherza.
Nieznaczny, w porównaniu z innymi doniesieniami, odsetek nie­korzystnych objawów ubocznych wiąże się z rozpoczynaniem wlewóv nie wcześniej niż na 7?10 dzień po elektroresekcji.

Ogólnie przyjętą metodą leczenia brodawczaków pęcherza oraz raków powierzchownych (Tl), wysoko zróżnicowanych (Gl, G2) jest przez­cewkowa elektroresekcja (TUR). Zabieg ten nie chroni chorego przed wznowami nowotworów. Aby im zapobiec lub zmniejszyć częstość ich występowania stosuje się chemioterapię na drodze ogólnej lub w postaci wlewów dopęcherzowych (2, 10). Chemioterapię można stosować leczniczo celem spowodowania regresji guza lub profilaktycznie, aby zapobiec wznowie po uprzednim zniszczeniu nowotworu na drodze endoskopowej (10). Jeżeli lecznicze stosowanie chemioterapii dopęcherzowe] może być dyskusyjne w powierzchownych i wysoce zróżnicowanych nowotworach pęcherza, o tyle chemioterapia profilaktyczna jest powszechnie akcep­towana i logicznie uzasadniona.

W chemioterapii dopęcherzowej stosowano dotychczas następujące preparaty: epodyl, thio-tepa, adriblasitinę (doxorubicinę) i mitomycynę C. Mimo, że leki stosują urolodzy od lat na całym świecie nadal pozostaje nierozwiązanych kilka zagadnień: dobór optymalnej dawki, aby lek był skuteczny, ale jednocześnie dawał jak najmniej powikłań toksycznych i odczynów miejscowych (6, 8), okres jaki powinien upłynąć od chwili elektroresekcji do pierw­ szej wlewki chemioterapeutyku (7, 9), okres stosowania (4, 7), ? kojarzenie chemioterapii dopęcherzowej z chemioterapią ogólną, ? kojarzenie chemioterapii z radioterapią (7).

Pojawiają się ostatnio doniesienia (3), że chemioterapia dopęcherzowa nie tylko zmniejsza częstotliwość nawrotów ale zapobiega niekorzystnej progresji nowotworu. W grupie chorych nie leczonych znacznie więcej osób ma uogólnienie procesu nowotworowego i większa jest liczba zgo­nów na raka niż w grupie chorych leczonych dopęcherzowym chemio­terapeutykiem.

Przedstawiamy doświadczenia naszej Kliniki w profilaktyce po­wierzchownych guzów pęcherza przez stosowanie wlewek dopęcherzo­wych z adriblastiny po TUR.

MATERIAŁ I METODY

Od 1979 do 1981 roku w Klinice Urologii AM w Warszawie rozpoczęto u 37 chorych z nowotworami pęcherza leczenie doxorubiną (adribla-stiną). U większości chorych leczenie prowadzi się nadal, u kilku za­kończono lub przerwano.

Lek stosowano we wlewkach dopęcherzowych. Założeniem było dzia­łanie profilaktyczne, zapobiegające nawrotom powierzchownych guzów pęcherza po przezcewkowej elektroresekcji lub elektrokoagulacji. Nie sto­sowano leku w celu leczniczym, aby uzyskać regresję nie zniszczonego uprzednio guza.

Lek stosowano u:

21 chorych z brodawczakami pęcherza GO i Gl wg Bergkvista (1),

9 chorych z rakiem pęcherza Tis i Tl w stopniu zróżnicowania histologicznego Gl/2 i G2 wg Bergkvista,

3 chorych, których z powodu raka pęcherza Tl i T2 w stopniu zróżnicowania G3 i G4 poddano kobaltoterapii. Obecnie chorzy ci mają okresowe nawroty guzów powierzchownych Tl w stopniu zróżnicowania Gl i G2. Wlewki stosujemy po elektroresekcji nawrotów,

4 chorych z nawrotami w stadium T2 i T3 rozpoznanym począt­ kowo błędnie jako stadium Tl. Leczenie przerwano aby wykonać cys­ tektomię lub z powodu progresji procesu nowotworowego. Nie będziemy omawiać ich w tym doniesieniu.

Schemat postępowania: po cystoskopii w uśpieniu, podczas której dwuręcznie określano stopień naciekania, wykonywano elektroresekcję lub elektrokoagulację guza pęcherza, rozpoczynano wlewki dopęcherzowe adriblastiny, jeżeli guz był w stopniu naciekania nie większym niż Tl i w stopniu zróżnicowania nie większym niż G2.

Pierwszą wlewkę wykonywano zazwyczaj w 7 dni po elektroresekcji. Opóźnienie mogło powodować oczekiwanie na wynik badania histopato­logicznego. Do opróżnionego pęcherza podawano na 1 godzinę 50 mg adriblastiny rozpuszczonej w 50 ml soli fizjologicznej. Pierwsze 4 wlewki stosowano co tydzień, następne raz w miesiącu.

WYNIKI

Najbardziej jednorodną i najdłużej obserwowaną była grupa chorych z brodawczakami pęcherza. Liczbą nawrotów przed i po zastosowaniu adriblastiny przedstawiono w tabeli I.

Ponieważ chorych obserwowano przez różny okres czasu zarówno przed jak i po leczeniu jest jeszcze za wcześnie, aby stworzyć jednolite podgrupy z jednakowym czasem obserwacji. Ponieważ jednak wszyscy mieli jednakowe odstępy czasu między kontrolnymi badaniami endo-skopowymi obliczyliśmy częstość nawrotów w stosunku do badań kon­trolnych. W okresie przed podawaniem leku stwierdzono u 19 chorych (chorych Nr 20 i 21 wyłączono ze względu na zbyt krótki czas stoso­wania wlewek) 130 nawrotów na 201 cystoskopii, a więc 1 wznowa co 1,54 cystoskopie.

U tych samych chorych w okresie stosowania leku stwierdziliśmy tylko 9 nawrotów na 96 kontrolnych badań cystoskopowych, a więc 1 wznowa co 10,6 cystoskopii, czyli ponad sześć razy rzadziej niż przed stosowaniem adriblastiny.

Trudno jest powiedzieć jak długo należy stosować profilaktyczne po­dawanie adriblastiny do pęcherza jeżeli ona skutkuje. Różne publikacje na ten temat mówią raczej o okresie prowadzenia badań, a nie zało­żonym teoretycznie terminie zakończenia profilaktyki (6, 7). Ostatnio uważa się, że u chorych w stadium Tis należy podawać lek co najmniej przez 2 lata, a nawet dłużej, jeżeli po 2-letnim okresie obserwacji w wy­cinkach z pozornie zdrowego nabłonka pęcherza odnajduje się cechy dysplazji komórek (5). Ciekawych informacji na ten temat dostarcza obserwacja chorych Nr 1, 2, 3 i 4 (tab. I). U 2 chorych (Nr 1 i 2), u któ­rych adriblastinę podaje się już od 4 lat, nie stwierdza się nawrotów ani żadnych ubocznych skutków tak długiego podawania leku. U 2 cho­rych (chorzy Nr 3 i 4), u których przerwaliśmy podawanie adriblastiny w założonym przez nas okresie 2 lat, wystąpiły wznowy brodawczaków już w pierwszych kontrolnych cystoskopiach co zmusiło do ponownego wdrożenia leczenia po uprzednich elektroresekcjach. Tylko u 1 chorego (Nr 6) przerwaliśmy podawanie adriblastiny, gdyż kolejne dwie wzno­wy nie świadczyły o skuteczności leczenia. U innego chorego (chory Nr 7) kontynuowaliśmy leczenie mimo kolejnych nawrotów, gdyż bro­dawczaki były mniejsze niż uprzednio. Kolejne cystoskopie nie wy­kazały wznowy.

Znacznie mniejsze doświadczenie posiadamy w profilaktyce nawrotów po leczeniu raka pęcherza. Adriblastinę stosowaliśmy u chorych w sta­dium Tis oraz z brodawczakowatym guzem Tl w stopniu zróżnicowania nie większym niż G1/G2 i G2, po uprzedniej elektroresekcji lub elektro­koagulacji nawrotu (tab. II). U chorych z nowotworem naciekającym głębiej (T2 i T3) lub Tl w stopniu zróżnicowania G3 i G4 stosujemy cystektomię lub napromienianie.

Leczenie można było przerwać u 3 chorych po 2 latach. Jednego cho­rego z Ca in situ leczymy dalej, mimo iż pojawiła sdę wznowa, którą zniszczono na drodze endoskopowej. Uważamy, że wycięcie pęcherza by­łoby postępowaniem zbyt radykalnym. U jednego z chorych w tej grupie wystąpiło uczulenie, objawiające się uczuciem gorąca, zaczerwienieniem twarzy i kaszlem występującym w 15 minut po wlewce dopęcherzowej.

Zdarza się, że u chorych napromienianych z powodu raka pęcherza w stadium Tl, T2 i T3 i w stopniu zróżnicowania G3 i G4 stwierdzono po wyleczeniu zmiany zasadniczej nawroty guzów brodawczakowatych w stadium Tl i w stopniu zróżnicowania Gl i G2. U 3 takich chorych postanowiliśmy również wdrożyć leczenie wlewkami adriblastiny (tab. III), aby w przyszłości móc ocenić ewentualne zalety kojarzenia chemioterapii z napromienianiem.

U jednego z tych chorych musieliśmy przerwać podawanie adribla­stiny już po dwóch wlewkach z powodu bardzo silnego podrażnienia pę­cherza. Być może miało to związek z uprzednim napromienianiem, gdyż podobnej reakcji nie widzieliśmy u żadnego chorego w poprzednich grupach.

Ogółem na 37 leczonych chorych mieliśmy do czynienia tylko jeden raz z opisanym powyżej odczynem ogólnym po wlewie adriblastiny i tyl­ko jeden raz z odczynem typu zapalenia pęcherza. Ten nieznaczny odse­tek niekorzystnych objawów ubocznych wiążemy z rozpoczęciem wlewów adriblastiny nie wcześniej niż 7?10 dni po elektroresekcji. Autorzy, którzy rozpoczynają dopęcherzowe podawanie leku w 24 godziny po za­biegu mają 20,0% powikłań w postaci zapalenia pęcherza (9). Nie bra­liśmy oczywiście pod uwagę krótkotrwałych podrażnień pęcherza, które nie zmusiły do zaniechania chemioterapii dopęcherzowej, były miernie nasilone i ustępowały samoistnie.

WNIOSKI

1. Adriblasitina we wlewach dopęcherzowych jest lekiem skutecznie zmniejszającym liczbę nawrotów brodawczaków pęcherza. Wśród badanych przez nas chorych wznowy występowały sześciokrotnie rzadziej.

2.Nieco mniejszą skuteczność obserwowaliśmy w profilaktyce ra­ ków pęcherza (Tl?G2).

3.Nieznaczny odsetek niekorzystnych objawów ubocznych wiążemy z rozpoczęciem wlewów adriblastiny nie wcześniej jak 7?10 dni po elektroresekcji.

piśmiennictwo

  1. 1. Bergkvist A., Ljungąist A., Moberger G.: Classification of bladder tumours based on cellular pattern. Acta Chir. Scand., 1965, 130, 371. ? 2. Garnick M. B., Schade D., Israel M., Maxwell B.. Richie J. P.: Interavesical doxorubicin for prophy-laxis in the management of recurrent superficial bladder carcinoma. J. Urol., 1984, 131, 43. ? 3. Green D. F., Robinson U. R. G., Glashan R., Newling D., Dalesio O.: Smith P. U.: Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer, J. Urol., 1984, 131, 33. ? 4. Jacobi G. H., Kurth K. H., Klippel K. F., Hohenfellner R.: On the biological behaviour of Tl ? transitional cell tumours of the urinary bladder and initial results of the prophylactic use of topical adriamycin under controlled and randomized conditions. W Adriamycin in the urinary bladder car­cinoma. Farmitalia, 1979, 83. ? 5. Jakse G., Hofstodter F., Marberger II.: Topical doxorubicin hydrochloride therapy for carcinoma in situ of the bladder: a followup. J. Urol., 1984, 131, 41. ? 6. Niijima T.: Interavesical therapy with adriamycin and new trends in the diagnostic and therapy of superficial urinary bladder tumors. Diagnostic and treatment of superficial bladder tumors. Montedison Lakermedel A. B. Edition. WHO Collaboratdng Center for research and treatment of urinary bladder cancer. Stockholm, 1979, 37. ? 7. Pavone Macaluso M.: Chemotherapy of bladder tumours. Urological Research, 1978, 6, 259. ? 8. Pavone Macaluso M.: In-travesical treatment of superficial (Tl) urinary bladder tumors: A review of 15 year experience. Diagnostic and treatment of superficial urinary bladder tumors. Montedison Lakermedel. A. B. Edition. WHO Collaborating Center for research and treatment of urinary bladder cancer. Stockholm, 1979, 21. ? 9. Schulman C. C, Denis L. J., Oosterlinck W., De Sy W., Chantrie M., Van Cangh J.: Early adjuvant adriamycin in superficial bladder cancer. Pamiętnik Zjazdu Amer. Urol. Assoc., Boston, 1981.