english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Immunologia, jako nauka odporności, jest przykładem ogólnobiolo-gicznej dziedziny łączącej różne przejawy życia organizmów wyższych a w tym i człowieka. Zdolność do przetrwania w środowisku niekorzyst­nie działających zewnętrznych i wewnętrznych czynników możliwa jest dzięki dobrze zorganizowanej i sprawnej funkcji powiązanych ze sobą układów. Układ odpornościowy, podobnie jak inne systemy, odgrywa w tych zjawiskach swoistą rolę, szczególnie w rozpoznawaniu antygenów, możliwością tworzenia komórek wykonawczych i ich produktów a także zdolnością do uczenia się i pamięci. Jest on do tego zadania powołany i należycie wyposażony w rozwoju filogenetycznym.

Układ immunologiczny jest bardzo złożony i warunkowany dużą licz­bą wieloallelicznych kompleksów genowych, których ekspresja określa unikalną dla każdej osoby konstytucję immunogenetyczną. Jest on wy­posażony w centralne i obwodowe narządy limfatyczne z wszechobecny­mi limfocytami. Jako układ jest również unikalny w swej komórkowej heterogenności, lecz z istotnie ważną wzajemną zależnością każdego ro-dzaju komórek. Osobnicze tło genetyczne układu odpornościowego wa­runkuje ekspresję fenotypową tak w aspekcie jakościowym, przejawia­jącym się w różnicowaniu antygenowym jak i w ilościowym, obejmują­cym repopulację komórek w życiu osobniczym, syntezę hormonów i me­diatorów reakcji odpornościowych, receptorów oraz ligandów.

Przedmiotem badań immunologa będą zatem procesy fizjologiczne za­chodzące w organizmie człowieka odpowiedzialne za zachowanie osob­niczej i gatunkowej integralności oraz za utrzymanie homeostazy. Roz­poznanie antygenów, jako obcych struktur dla gospodarza, wiąże się ściśle z inną funkcją tego układu jakim jest nadzór immunologiczny i obrona. Poszczególne etapy odpowiedzi immunologicznej i przejawy jej reaktywności mogą być zaburzone w wyniku defektów genetycznych wpływów środowiska lub współdziałania obu tych czynników i są badane z punktu widzenia immunopatofizjologii i immunologii klinicznej.

W zrozumieniu fizjologicznym układ odpornościowy można rozpatry­wać jako ?wyposażenie organizmu" w znaczną liczbę różnego rodzaju komórek o genetycznie uwarunkowanych funkcjach, pozostających w ścisłej ze sobą współpracy i to w sprzężeniu zwrotnym. Zabezpieczenie organizmu dotyczy również zdolności do odpowiedzi na bodźce jakimi są antygeny. Odpowiedź immunologiczna w sprawnie funkcjonującym ustro­ju pozostaje pod wieloraką kontrolą.

W zachowaniu homeostazy ustroju współdziałają ponadto nieswoiste mechanizmy odporności naturalnej, jakimi są bariery anatomiczne (skóra błony śluzowe, tkanka łączna), komórki żerne (makrofagi, neutrofile, komórki Kupfera), układ dopełniacza i properydyny, białka ostrej fazy, lizozym, interferon a także inne wydzieliny różnych gruczołów.

ROZWÓJ I DOJRZEWANIE UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

W życiu płodowym w 5?7 tygodniu pojawiają się we krwi obwodo­wej limfocyty, które jako komórki pnia występują początkowo w wątro-bie a następnie w szpiku kostnym. Migrują one do wykształconej w tym czasie grasicy. Jakkolwiek kompetencję immunologiczną limfocytów T obserwowano już po 4 miesiącach życia płodowego a syntezą IgM po 5 miesiącach, należy przyjąć, że układ odpornościowy noworodka jest jesz­cze bardzo niedojrzały. Pozostałe narządy limfatyczne: śledziona, węzły z częścią korową i rdzenną oraz grudki limfatyczne w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i w ścianie dróg oddechowych a także skupiska ' tkanki limfoidalnej noszące różne nazwy anatomiczne wykształcają się w pełni dopiero w życiu pozapłodowym. W śledzionie, której zawiązek pojawia się w 4 miesiącu życia, brak jest centrów rozrodczych do końca życia płodowego, mimo to jej funkcja w rozwoju układu odpornościo-wego wydaje się istotna. W miazdze czerwonej właściwej znajdują wszystkie elementy komórkowe krwi (6, 13, 19).

Do fizjologicznych procesów w organizowaniu się układu odpornoś-ciowego, w jego pierwszych dniach życia pozapłodowego będzie wzajemne oddziaływanie limfocytów ?edukowanych" w grasicy i komórek o właś­ciwościach kontrasupresorowych znajdujących się na obwodzie, głównie jednak w śledzionie. Dobrze rozwinięty system komórek supresorowvch wydaje się spełniać szereg funkcji w życiu płodowym, między innymi ochrony płodu przed matczynymi limfocytami przedostającymi się przez łożysko. Wykazano również, że nadmiar limfocytów supresorowych (Ts) pochodzenia grasiczego jest skutecznie blokowany bezpośrednio po uro­dzeniu przez limfocyty T kontrasupresorowe (Tcs). Na tym poziomie regulacja jest ważna w przygotowaniu organizmu do podjęcia swych funkcji odpornościowych (10, 18).

W procesie nabywania kompetencji immunologicznej ważny jest bez-pośredni kontakt limfocytów z nabłonkowymi komórkami limfatycznvmi pochodzenia endodermalnego, obecnymi w centralnych narządach. Udo­wodniono, że hormonalne czynniki grasicy kontrolują dojrzewanie ko­mórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej nawet w miejs-cach odległych od centralnego narządu limfatycznego jakim jest grasica (4, 20, 28).

W przeprowadzonych badaniach własnych wykazano, że osoczowe albuminy jak i albuminy błon podstawnych są białkami transportowymi dla hormonów grasicy oraz dla glikopeptydów o charakterze ubikwi-tyn ? PCS (peptide complex system). Peptydy grasiczo-podobne wy­krywano za pomocą surowicy anty-TFX (Thymus Factor X) w reakcji precypitacji według Ouchterlony w surowicy osób zdrowych w rozcień­czeniu 1 : 106 (23, 24). Substancje te swymi własnościami przypominają surowiczy czynnik grasicy FTS (Facteur Thymiąue Seriąue), różny od tymopoetyny i ubikwityny UBIP (2, 3, 9, 30). Wyniki naszych badań wskazują, że hormony grasicy i PCS należą do ważnych składowych mikrośrodowiska w przestrzeni międzykomórkowej i w płynach ustro-jowych. Biologicznie aktywne białka stanowią układ, w skład którego wchodzą glikopeptydy o różnej budowie strukturalnej, a w zależności od środowiska z tendencją do agregacji lub dysocjacji. Ustalający się stan równowagi między monomerami i polimerami decyduje o ich nie jedno­rodności a zarazem o aktywności immunomodulacyjnej. Znaczny poli-morfizm badanych białek izolowanych z grasicy, śledziony, wątroby i z innych tkanek pozostaje w ścisłej zależności z szerokim spektrum dzia­łania po ich stosowaniu w eksperymencie i w obserwacjach klinicznych (20, 22, 25).

Dotychczasowe dane wskazują, że dla prawidłowego dojrzewania i funkcjonowania układu odpornościowego nieodzowna jest stymulacja an­tygenowa. Antygenami głównie są bakterie i wirusy. Układ odpornoś­ciowy przy braku oddziaływania antygenów pozostaje nierozwinięty po-dobnie jak u zwierząt gnotobiotycznych, hodowanych w warunkach ja­łowych, u których narządy limfatyczne centralne i obwodowe są nie­wykształcone, podpowiedź immunologiczna ograniczona, a poziom przeciw­ciał bardzo niski.

Oddziaływanie antygenu prowadzi do zaburzenia homeostazy w ukła­dzie odpornościowym i wyzwala odpowiedź. Jest ona różna i warun-kowana licznymi sprzężeniami zwrotnymi wewnątrz układu. Reakcja na antygen w prawidłowo funkcjonującym i doświadczonym immunologicz-nie układzie może być uważana za przejaw fizjologiczny, a antygen za kolejny czynnik stymulujący. Wszelkie natomiast zaburzenia w rozpo­znaniu antygenu, braku odpowiedzi lub niekontrolowana reakcja będzie wyrazem patologii.

Wędrowanie limfocytów jako głównych komórek układu odpornościo­wego związane jest z potencjalną gotowością ustroju do rozpoznawania i odpowiedzi na zewnętrzne lub własne zmienione antygeny. Przede wszystkim migrują długo-żyjące, małe limfocyty T (grasiczo-zależne) o właściwościach pamięci immunologicznej. Krążą one stale poprzez krew i limfę oraz tkanki i obwodowe narządy limfatyczne. Limfocyty znajdu­jące się w tkankach i w węzłach w tzw. strefach graciczo-zależnych po-zostają w stanie dynamicznej równowagi z komórkami krążącymi na ob­wodzie w naczyniach krwionośnych i chłonnych. Limfocyty opuszczają naczynia głównie w odcinkach naczyń włosowatych wyścielonych wy­sokimi komórkami śródbłonka i podążających do węzła. W tych też od­cinkach zachodzi odwrotny kierunek wędrowania limfocytów, tj. z węzła do krwi. Krążeniu podlegają również limfocyty B, przede wszystkim ko-mórki pamięci. Zasiedlają one miazgę czerwoną śledziony oraz zewnętrz­ną część strefy korowej węzłów chłonnych.

Krążenie limfocytów umożliwia kontakt komórek T i B w przeka-zywaniu informacja o antygenach i stanowi jeden z ważnych fizjologicz­nych .mechanizmów. Namnażanie limfocytów odbywa się w centrach roz-rodczych po uprzednio uzyskanym sygnale i zróżnicowaniu się w ko­mórki wykonawcze. Poszczególne subpopulacje limfocytów posiadają swoistą strukturę antygenów powierzchniowych o określonych fenoty­pach np. dla układu limfocytów T antygeny oznaczone od Tl ? T10. Limfocyty T tworzą bardzo złożoną populację i stanowią około 57°/o wszystkich limfocytów. Pozostały odsetek to limfocyty B (15?30) oraz limfocyty nieposiadające markerów limfocytów T i B (5?15) tzw. lim­focyty ?null" (zerowe).

Do obwodowych ośrodków limfatycznych należy także rozłożona wzdłuż całego przewodu pokarmowego tkanka limfatyczna w postaci drobnych skupisk lub grudek, węzłów krezkowych ? zwana GALT (Gut--Associated Lymphoreticular Tissue). W grudkach Peye'a oraz w war­stwie podśluzówkowe] jelita występują zarówno limfocyty T, B i ko­mórka, ?null' w proporcjach zbliżonych do istniejących w krwi obwodo­wej. Struktura i umiejscowienie skupisk limfocytów w przewodzie po­karmowym umożliwia natychmiastowy kontakt z antygenem przedosta­jącym się tą drogą do ustroju. W badaniach doświadczalnych Green i Martin w 1983 roku przedstawili dowody na istnienie aktywności kon­trasupresorowe] w układzie GALT oraz wykazali, że komórki z populacji limfocytów T, wywołujące zarówno kontrasupresję jak i dwa typy su-presji, pozostają w kępkach Peyera (11). Uważają oni, że oddzielnie zlo­kalizowana jest jak gdyby ?wyspa" kontrasupresji wokół ?morza" su-presji. Obecność takiego układu powoduje, że antygeny indukujące drogą pokarmową wyzwalają równocześnie systemową tolerancję i lokalną od­porność (gut-immunity). .

Tkanka limfatyczna ścian oskrzeli i oskrzelików oraz węzły chłonne w układzie oddechowym, zwanym BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue), ułatwiają również szybkie zetknięcie się antygenów ze światła oskrzeli z komórkami imrnunologicznie czynnymi. Ponadto obecnie ko­mórki plazmatyczne produkujące przeciwciała IgA zapobiegają rozwojo­wi alergizacji na różnego rodzaju antygeny z przewodu oddechowego i pokarmowego. Immunoglobuliny IgA (sekrecyjne) znajdują się nie tylko na śluzówkach przewodu pokarmowego ale i w pocie, we łzach i w wy­dzielinach dróg oddechowych. Obecność IgA zapobiega przedostawaniu się antygenów rozpuszczalnych na drodze tworzenia kompleksów IgA--antygen. Powstały kompleks po przedostaniu się do wątroby zostaje metabolizowany (6, 19).

STARZENIE SIĘ UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

Układ odpornościowy kontrolowany jest przez kompleksy wielogeno-we, których ekspresja przez wiele lat przejawiać się będzie utrzymywa­niem prawidłowej odnowy i proliferacji komórek immunologicznych czynnych (rodziny długo-żyjące) albo zaprogramowaną lub nabytą ogra­niczoną wydolnością reaktywności immunologicznej ustroju. Są to za­łożenia teorii ?zegara biologicznego" według Walldorfa (26, 27). W poli­morfiźmie genetycznych uwarunkowań można założyć istnienie ?genów starzenia się" podobnie jak obecności ?genów chorobowych", względnie skłonności do zapadania na pewne choroby. Ujawnianie genów np. braku odpowiedzi na zakażenie wirusowe może być spowodowane różnymi czyn­nikami. W konsekwencji utrata funkcji rozpoznawczych limfocytów T prowadzi do spontanicznych lub indukowanych mutacji somatycznych, a więc do immunologicznego starzenia się, któremu towarzyszą choroby autoimmuinizacyjne i nowotworowe (teoria Burneta ? 5). Starzenie się może być rozumiane również jako niszczenie własnych komórek zmie­nionych antygenowo w następstwie zakażeń wirusowych. W przebiegu starzenia się organizmu nie wiadomo jednak czy zmiany w układzie od­pornościowym są wtórne czy pierwotne.

W innej hipotezie immunologicznego starzenia się (immunosenescen-cji) zakłada się, iż przyczyną tego zjawiska może być zanik limfocytów regulacyjnych, w wyniku czego odpowiedź immunologiczna jest albo zwiększona (autoalergia, rozrosty nowotworowe układu opornościowego) względnie zmniejszona np. na zakażenia. Niektórzy uważają, iż starze­nie się związane jest z ograniczoną zdolnością organizmu do syntezy genetycznie zaprogramowanych biologicznie czynnych glikopeptydów. Substytucja np. hormonów grasicy wyciągami zawierającymi niskoczą­steezkowe peptydy, poniżej 3000 daltonów, wpływała u myszy na prze­dłużenie ich życia. Niewyjaśniony pozostaje również mechanizm zapo­biegania starzeniu się układu odpornościowego u zwierząt karmionych specjalną, niskokaloryczną dietą.

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ CZŁOWIEKA ? HLA

Odkrycie fenomenu zgodności tkankowej wiąże się z wynikami badań transplantologicznych, w których wykazano, że odrzucanie przeszczepów skóry u myszy uzależnione jest od zdolności rozpoznawania różnic w antygenach komórkowych. Początkowo sądzono, że antygeny HLA są to wyłącznie antygeny transplantacyjne i przypominają cechy grupowe krwinek czerwonych. Dzięki odkryciu zjawiska restrykcji MHC wiado­mo, że antygeny kodowane w rejonie MHCs (Major Histocompatibility Complexes) odgrywają podstawową rolę w funkcjonowaniu układu od­pornościowego (14, 29). Sprowadza się on do:

1.rozpoznawania się między sobą komórek biorących udział w pro­ cesach odpornościowych,

2.współdziałania w różnicowaniu komórek,

3. regulowania interakcji komórek w odpowiedzi immunologicznej,

4.współuczestniczenia w eliminowaniu autologicznych komórek zmienionych wirusami,

5.obecności rozpuszczalnych produktów genów MHC w swej recep­ torowej i transportowej funkcji (ligandy).

Poznanie układu HLA poszerzyło nasze wiadomości w zakresie orga­nizacji układu odpornościowego. Ewolucyjnie wykształcony polimorficz-ny układ HLA wydaje się spełniać podstawową funkcję obronną przed rozprzestrzenianiem się wirusów. Antygeny HLA obecne w błonie ko­mórkowej łączą się z antygenami wirusowymi i. dopiero wówczas roz­poznawane są immunologicznie. Przyjmuje się, że w cytotoksycznej re­akcji limfocyty T łączą się receptorem z antygenem wirusowym dwa niezależne receptory albo przez jeden tzw. super receptor. G kompleks HLA u człowieka i homologiczne główne kompleksy zgodności tkankowej (MHCs) u innych gatunków są wciąż przedmiotem intensyw­nych badań, mimo że nasza wiedza o ich funkcji biologicznej zwiększyła możliwość rozważań różnego rodzaju zastosowań (1, 16)

Geny kontrolujące wszystkie czynniki kompleksowego układu HLA zajmują mały odcinek krótkiego ramienia 6 chromosomu. Aktualnie wia-domo, że obejmuje on 3 regiony: ABC, dopełniacza, oraz D/DR z licz­nymi miejscami (loci). Znane są 3 klasy czynników (antygenów) HLA, tj antygeny HLA-A, B, C ? jako klasa I, D/DR i antygeny po-krewne ? klasa II, oraz pewne czynniki dopełniacza (C2, C4A?C4B i receptory powierzchniowe dla składników dopełniacza ? klasa III.

Antygeny HLA?ABC kontrolowane są przez geny trzech loci: A, B, C i obecne są na wszystkich komórkach zawierających jądra oraz na płytkach krwi. Określane są serologicznie w tekście mikrocytotoksycz-nym za pomocą przeciwciał anty HLA?A, B, C w nadmiarze dopełnia­cza. Do testu stosuje się przeciwciała powstające podczas allogenicznej ciąży, po przetoczeniach krwi lub przeciwciała monoklonalne ?MoAb".

Antygeny warunkowane przez rejon HLA?D,DR występują głównie na limfocytach B i makrofagach. Są też obecne na niektórych limfocy­tach T i neutrofilach. Antygeny D wykrywane są przy zastosowaniu typowanych komórek homozygotycznych (HTCs) w mieszanej hodowli limfocytów (MLC), a antygeny DR (D-related) oznaczane są serologicz­nie w zmodyfikowanym teście mikrocytotoksycznym z populacją B lim­focytów i swoistymi przeciwciałami anty HLA?DR. Podobieństwo mię­dzy antygenami D i DR jest duże ale nie można postawić znaku rów­ności. Przyjmuje się, że w typowaniu przez HTC nie ujawnia się poje­dynczych determinant, ale typowe kombinacje antygenów aktywowanych limfocytów, kontrolowanych przez haplotypy. Przez rejon D/DR rozu­mie się cały obszar chromosomu kontrolujący wszystkie antygeny z ?ro­dziny D". Produktami genów regionu HLA?D są dwa polipeptydowe łańcuchy, zwane alfa o ciężarze cząsteczkowym ok. 34.000 daltonów i łańcuch beta o ciężarze ok. 28.000 daltonów (12) Według Schackelforda i in. (15) istnieje duża liczba różnych genów ? i ? i one warunkują serie antygenowe. Polimorfizm DR antygenów bardziej zależy od różnych al-lelicznych postaci łańcucha ? aniżeli łańcucha ?, który jest mniej poli-morficzny. Serie antygenowe opisane jako DS, MB, MT, LB mogą być zatem kontrolowane przez oddzielne loci a ich polimorfizm wynika z obecności różnych łańcuchów ?, odmiennych niż w cząsteczce antygenów DR.

Shaw i in. (17) badając region D/DR opisali nową serię antygenów aktywowanych limfocytów B, oznaczoną jako SB (Secondary B Cell Lo­cus). Wykazano, że geny warunkujące swoistości SB są centrometrycz-nie w stosunku do DR locus a ich produkty wykazują silną asocjację z antygenami DR, na przykład SB1 z DR3 oraz SB5 z DR2.

Każdy człowiek posiada dwa haplotypy tp. zestawy genów wszystkich 'miejsc regionu HLA, pochodzących jeden od ojca i drugi od matki. Nie­kiedy dla takiego zestawu używa się terminu ?supratyp" a uwzględnia­jąc geny rejonu dopełniacza ?complotyp" (7).

W rodzinach wielodzietnych, niektórzy z rodzeństwa mogą posiadać identyczne haplotypy, ale w 50°/o zgodne z haplotypami rodzicielskimi. Zgodność ta jest inna w przypadkach homozygot. Częstość homozygot jest bardzo niska i wskazuje to jak duży jest polimorfizm tego układu. Dla locus HLA?A wynosi ona 18% a dla antygenów determinowanych przez locus HLA?B zaledwie 2°/o homozygot. W poszczególnych rasach, a także w społecznościach obserwuje się częściej pewne antygeny i hatplo-typy HLA niż należałoby oczekiwać w przypadkowej selekcji. Stwierdza­ne odchylenia od równowagi na skutek sprzężenia pewnych genów po­zwoliły na wykorzystanie tego zjawiska w określaniu współzależności między odziedziczonymi antygenami HLA, a podatnością na różne cho­roby.

MECHANIZMY ROZPOZNAWANIA ANTYGENÓW

Pojęcie antygenu wiąże się z reakcją ustroju na wprowadzoną sub-stencję lub powstałą w organizmie (autoantygen) oraz zdolnością tej cząsteczki do swoistej reakcja z powstałymi' przeciwciałami albo uczuloną komórką. Zdolność ta dotyczy również wzbudzania pamięci na wprowa­dzony lub powstały w organizmie antygen. Znane są substancje ? aler­geny, wywołujące stan nadwrażliwości oraz antygeny o swoistym dzia­łaniu tolerogennym. Jeśli substancje nie są immunogenne, a jedynie wchodzą w reakcję z przeciwciałami nazywane są haptenami. Rozróżnia się antygeny rozpuszczalne, powierzchniowe, upostaciowane, wewnątrz lub zewnątrz pochodne i antygeny złożone. Podziały mogą dotyczyć struk-tury, lokalizacji lub budowy chemicznej.

Cząsteczka antygenu zwykle jest tylko nośnikiem determinant (elpi-topów), których różna liczba określa wartościowość antygenu. Oddziały­wanie determinant może być różne i zależy od ułożenia w cząsteczce antygenu. Epitopy znajdujące się na powierzchni są przeważnie immu-nodominujące jako determinanty główne i w stosunku do których skie­rowana jest przede wszystkim odpowiedź gospodarza. O ukrytych de­terminantach przekonano się dopiero po zmianie struktury cząsteczki an­tygenu. Antygeny HLA rozpoznawane są przez ?własne", autologiczne determinanty i nie wywołują widocznej odpowiedzi proliferacyjnej ko­mórek w hodowli. Rozpoznanie antygenów innego osobnika (alloantyge-ny) związane jest z silną reakcją komórkową i przebiega niezależnie od rozpoznania własnego antygenu klasy I (HLA?ABC). Rozpoznanie anty­genów ?obcych" dokonuje się łącznie z własnymi antygenami HLA. Zja­wisko to nosi nazwę ?restrykcji MHC".

Obecnie wiadomo, że większość populacji limfocytów T rozróżnia an­tygeny wirusowe dopiero po połączeniu się ich w błonie komórkowej z antygenami HLA klasy I. Limfocyty cytotoksyczne (Tc), mające zdol­ność niszczenia komórki zakażonej wirusem, posiadają swoisty recep­tor dla antygenów własnych oraz receptor dla wirusa. Fenotypowa eks­presja tych receptorów wydaje się niezależna od siebie i dlatego limfo­cyt Tc może posiadać selekcyjną zdolność wiązania różnych typów wi­rusa. Restrykcja MHC polega na zgodności między limfocytami Tc, a ko­mórkami docelowymi transformowanymi wirusem.

Antygeny klasy II są rozpoznawane przez limfocyty pomocnicze (Th) i supresorowe (Ts). W licznych badaniach wykazano, że skuteczna ko­operacja limfocytów T i B oraz limfocytów T i makrofagów ma miejsce tylko w przypadku zgodności w zakresie antygenów HLA?D/DR tych populacji komórkowych. Prawidłowa odpowiedź immunologiczna będzie uwarunkowana z jednej strony obecnością kompleksu ?antygen HLA kla­sy I lub II ? antygen obcy", z drugiej zaś rozpoznaniem przez subpopu­lacje limfocytów T cytotoksycznych Tc i pomocniczych Th. Na tym eta­pie, nieprawidłowości w rozpoznawaniu antygenu mogą dotyczyć zarów­no małej liczby limfocytów jak i niedostatecznej ekspresji fenotypowej antygenów HLA na powierzchni komórek względnie zablokowanie de­terminant, niszczenie ich w leczeniu farmakologicznym lub radiologicz­nym. Określanie tych nieprawidłowości może okazać się bardzo pomoc­ne w ocenie wydolności odpornościowej organizmu a także w ustalaniu wskazań do immunoterapii.

SEKWENCJA ZJAWISK W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Umownie przyjęto wyróżniać w odpowiedzi immunologicznej fazę in­dukcji oraz fazę wykonawczą. W pierwszej limfocyty zdolne do swoistej odpowiedzi na antygen uzyskują o nim informację, różnicują się, proli-ferują a także współdziałają z innymi komórkami. W drugiej fazie lim­focyty B syntetyzują przeciwciała (odpowiedź humoralna), a limfocyty T wywierają bezpośredni efekt cytotoksyczny w stosunku do antygenu oraz uwalniają limfokiny (odpowiedź komórkowa).

Wprowadzony do ustroju antygen jest zwykle gromadzony w wątro­bie, płucach, w lokalnych węzłach chłonnych i w śledzionie. Liczne ko­mórki dendrytyczne, makrofagi i nabłonkowe komórki naczyń zawierające antygeny klasy II spełniają funkcję ?prezenterów antygenu" (APC) limfocytom pomocniczym Th. Ze względu na znaczną gęstość wypustek wychwytane antygeny mogą się kontaktować z różnymi limfocytami T. Antygeny grasiczo-niezależne, takie jak dekstran, lipopolisacharydy ścian komórkowych drobnoustrojów (LPS) mogą być rozpoznawane przez limfocyty B bez udziału komórek APC i obecności antygenów D/DR układu HLA.

1. Przekazywanie informacji o antygenie

Wśród licznych receptorów znajdujących się na powierzchni limfocy­tów najważniejsze wydają się receptory immunoglobulinowe wiążące an­tygen. Z komórki pre-pre-B powstaje wiele klonów limfocytów o róż­nych swoistościach. Limfocyty B, reagujące z antygenem bez udziału limfocytów T, wywodzą się najprawdopodobniej z odrębnej subpopulacji prekursorowych komórek szpiku (Bl i B2). Dojrzały limfocyt B posia­da na swej powierzchni dwa izotopy immunoglobulin IgM i IgD o tym samym idiotypie, warunkowane przez niezależne loci VH i VL; anty­geny HLA klasy II, receptory dla kompleksów antygen ? przeciwciało, dla fragmentu dopełniacza, dla krwinek myszy, wirusa Epsitein-Barra i histaminy. Tak wyposażona komórka jest kompetentna immunologicz­nie i może ulegać aktywacji pod wpływem antygenu. Zetknięcie się lim-focyta B z antygenem jest dla niego sygnałem przenoszonym przez uk­ład cAMP/cGMP do jądra komórki. Prowadzi to do derepresji odpowied­niego genu, warunkującego swoistość immunologiczną. Następnym eta­pem stymulowanego limfocyta B są jego niesymetryczne podziały mito-tyczne pod wpływem aktywatorów wytwarzanych przez limfocyty Th. W efekcie powstają komórki plazmatyczne syntetyzujące przeciwciała i komórki długo-żyjące tzw. pamięci immunologicznej B. Limfocyty B jako komórki pamięci mogą posiadać na swej powierzchni różne izo­topy immunoglobulin IgM, IgD i IgG.

Wykazano, że limfocyty T wytwarzają własne receptory wiążące an­tygen i mogą one być uwalniane do środowiska. Przyjmuje się, że re­ceptory limfocytów T kodowane są przez geny V łańcucha ciężkiego (VH) albo przez odrębny locus VT dla swoistego receptora T. Limfocyt Th po rozpoznaniu antygenu łącznie z antygenem klasy I HLA staje się komór­ką aktywowaną i proliferuje. W ten sposób powstaje duża liczba komó­rek Th swoiście współdziałających z komplementarnymi limfocytami B. Wydaje się, że utworzenie mostka poprzez antygen, obie komórki Th i B spotykają się fizycznie ?w tej samej sprawie". Daje to możliwość oddzia­ływania mediatorów komórek Th na limfocyty B. Do nich należy mię­dzy innymi czynnik stymulujący podziały mitotyczne. Drugi rodzaj po­mocniczych limfocytów T ? jeśli przyjąć ich istnienie ? służyć ma je­dynie do rozpoznania idiotypu receptora immunoglobulinowego limfocy­ta B połączonego mostkiem antygenowym z limfocytem Th.

Koncepcja mostka antygenowego służy także do wyjaśnienia różnych procesów odpornościowych. Trudno' jest zrozumieć w jaki sposób lim­focyty B, bezpośrednio związane swoimi antygenowymi determinantami, mogą wchodzić w reakcje z limfocytami Th oraz z limfocytami Tcs, któ­rych związek z antygenem jest mniej bezpośredni. Na podstawie istnie­nia ?mostka antygenowego" można tłumaczyć mechanizm oddziaływania zarówno komórek Ts i Tcs na komórki Th.

Inną możliwością przekazywania informacji o antygenie jest poprzez produkty limfocytów o charakterze antygenowo-swoistym, pochodzących zarówno od limfocytów Th, Ts, jak i antygenów rozpuszczalnych HLA. Czynniki te, zwane ?cząsteczkami informacyjnymi" pełnią rolę sygnałów ukierunkowujących interakcje komórkowe. Mogą one swoiście wiązać an­tygen i brać udział w restrykcji MHC. Niektórzy udowadniają, że ?czyn­niki informacyjne" znajdują się na powierzchni makrofagów, ponieważ one nie mają zaprogramowanej swoistości i mogą spełniać pośredniczącą rolę dla obwodu rozpoznającego antygen i obwodu supresyjnego. Można również przyjąć, że ,,drobiny informacyjne" są ściśle związane z mikro-środowiskiem, którego strukturę stanowią niskocząsteezkowe glikopepty­dy typu ubikwityn. Są one genetycznie uwarunkowane, związane z róż­nymi komórkami i przenoszone przez albuminy. Spełniają rolę ?sieci in­formacyjnej"dla wymiany sygnałów, informacji, reedukacji fizjologicz­nej funkcji komórek lub wpływają na zmianę funkcji limfocytów w za­leżności od potrzeb ustroju tj. odebranych sygnałów. Ich struktura i stężenie będące pod kontrolą praw genetyki ilościowej warunkuje także prawidłową odpowiedź immunologiczną. Potwierdzeniem regulacyjnej a zarazem informacyjnej roli ubikwityn w organiźmie jest fakt, iż po ich stosowaniu odpowiedź jest ?zgodna z potrzebami organizmu"'. W sta­nach nadreaktywności wywierają działanie supresyjne, a w przypadkach niedoborów wpływają stymulująco. Wydaje się, że na tej drodze można tłumaczyć wielorakie wskazania i immunomodulujące działanie TFX (wy­ciągu z grasic, thymus factor X), jako preparatu zawierającego peptydy ubikwitynowe.

2. Regulacyjne układy hamujące

Organizm posługuje się przynajmniej kilkoma układami regulacyj­nymi, których celem jest zapobieganie przed niekontrolowaną, nadmier­ną reakcją immunologiczną. Ekspresja fenotypowa genetycznie zaprogra­mowanych regulacyjnych obwodów dotyczy układu komórek zwanych supresorowymi Ts i kontrasupresorowymi Tcs, syntetyzujących swoiste i nieswoiste czynniki.

Mechanizmy kontroli negatywnej za pomocą Ts stanowią ważny pro­blem poznawczy. Limfocyty Ts hamują odpowiedź humoralną poprzez oddziaływanie na limfocyty B. Wzajemna relacja obu rodzaji komórek Th?Ts jest szczególnie ważnym układem regulującym i dającym sdę określać w badaniu za pomocą przeciwciał monoklonalnych (OKT4 i OKT8). Po przebytych zakażeniach wirusowych (CMV, EBV), w stanach niedoborów immunologicznych funkcja komórek Ts jest znacznie zwięk­szona, podczas gdy Th zmniejszona. W chorobach autoimmunizacyjnych (SLE, MS, JRA) proporcje Th : Ts są odwrotne a w toczniu układowym (SLE) stwierdza się ponadto przeciwciała w stosunku do populacji lim­focytów Ts.

Niektórzy sądzą, że są dwa rodzaje różnych limfocytów supresoro­wych: antygenowo-swoiste, niepodlegające restrykcji MHC oraz rozpoz­nające idiotyp receptora immunoglobulinowego limfocytów Th. Limfo­cyty Ts wywierają wpływ na komórki za pośrednictwem czynników su­presorowych lub oddziaływują bezpośrednio komórka na komórkę. Układ limfocytów supresorowych odgrywa również istotną rolę w hamowaniu funkcji makrofagów i granulocytów oraz w różnicowaniu i proliferacji komórek krwiotwórczych. Limfocyty Ts powstają z aktywowanych lim­focytów pod wpływem antygenu i dlatego mogą swoiście hamować re­akcje odpornościowe. Nadmierna aktywność supresorowa a także wyłą­czenie ich z funkcji prowadzi do poważnych zaburzeń w układzie odpor­nościowym.

Funkcją limfocytów kontrasupresorowych Tcs jest zapewnienie prze­biegu odpowiedzi immunologicznej przy nadmiarze komórek Ts, szcze­gólnie w przypadku wtórnej odpowiedzi. Kontrasupresja jest immunore-gulatorem aktywności pomocniczych limfocytów Th, głównie w niwe­lowaniu sygnałów komórek supresorowych.

Przykładem sprzężenia zwrotnego w odpowiedzi humoralnej jest ha­mowanie syntezy przeciwciał na skutek ich nadmiaru w surowicy. Dzia-łanie supresyjne posiadają immunoglobuliny IgG natomiast wzmożenie odpowiedzi immunologicznej powodują zwykle IgM. Warunkowane jest to powinowactwem wolnych przeciwciał do antygenu, powstawaniem kompleksów immunologicznych, ich fagocytozą oraz od odpowiedzi pier­wotnej lub wtórnej. Niektórzy wyróżniają przeciwciała regulujące, klasy IgGl, których działanie sprowadzałoby się do swoistego zablokowania de­terminant antygenowych i przez to nierozpoznawalnych przez limfocyty.

Na swoistą reaktywność ustroju mają wpływ hormony kory nadner­czy i hormony płciowe. Działanie ich dotyczy głównie komórek posiadających dla nich receptory, a także przez aktywowanie cyklicznych nukleotydów oraz zmiany w proporcji poziomu AMP i GMP. Coraz częś­ciej potwierdzane są obserwacje wpływu stanu psychicznego (przewlekłe stresy) na obniżanie funkcji odpornościowych i w następstwie pojawia­nie się zakażeń wirusowych, bakteryjnych oraz choroby lub wznowy no­wotworowej.

3. Faza wykonawcza odpowiedzi humoralnej

Dynamika odpowiedzi, której głównym celem jest wytwarzanie prze­ciwciał, jest inna w organiźmie, gdy limfocyty rozpoznają antygen po raz pierwszy w tzw. pierwotnej odpowiedzi immunologicznej niż w od­powiedzi wtórnej. W niedoświadczonym immunologicznie ustroju po ko­operacji limfocytów T i B pojawiają się komórki plazmatyczne synte­tyzujące przeciwciała klasy IgM. Przy ponownym zetknięciu z antyge­nem wytwarzane są równocześnie IgM i IgG w odpowiedzi mieszanej, w której przeciwciała IgM produkowane są przez limfocyty ?dziewicze" a przeciwciała IgG, i to w znacznym stężeniu, przez komórki pamięci im­munologicznej. We wtórnej odpowiedzi powstające przeciwciała mają większe powinowactwo do antygenu. W czasie dalszego podawania an­tygenu względnie stałego ogniska antygenowego produkowane przeciw­ciała zmniejszają swoją swoistość i wykazują silne reakcje z pokrewny­mi determinantami antygenowymi (reakcje krzyżowe).

Powstające w organiźmie białka odpornościowe są heterogenne pod względem struktury cząsteczek immunoglobulin. Posiadają 3 różne ro­dzaje markerów antygenowych, na podstawie których oparto ich klasy­fikację. Są to izotypy, allotypy i idiotypy. Jeśli immunoglobuliny wy­twarzane są przez jeden klon komórkowy składają się z globulin jednej klasy i jednej odmiany. Przeciwciała takie nazwano monoklonalnymi (MoAb).

Immunoglobuliny mogą również być immunogenne, gdy wprowadzone są do innego organizmu. Powstają wówczas anty-immunoglobuliny. Nie­kiedy wytwarzanie są w obrębie tego samego organizmu, tzw. auto-anty--przeciwciała, skierowane przeciwko determinantom allotypowym lub idiotypowym immunoglobuliny. Przykładem są czynniki reumatoidalne, jako auto-przeciwciała klasy IgM skierowane przeciw fragmentowi IgG -części stałej łańcucha ciężkiego ga;rnma-Fe immunoglobuliny.

Przeciwciała anty-idiotypowe uczestniczą i odgrywają bardzo dużą rolę w odpowiedzi humoralnej i komórkowej pełniąc funkcje regulacyj­ne. Supresja odpowiedzi na bodziec antygenowy może być tłumaczona wiązaniem się z immunoglobulinami swoistymi dla danego antygenu. Nie­kiedy przeciwciała anty-idiotypowe połączone z receptorami limfocyta mogą naśladować antygen, pobudzać odpowiedź lub też wiązać się z mar­kerami idiotypowymi receptorów limfocytów Ts i oddziaływać stymu­lująco na przebieg reakcji odpornościowych.

4. Reakcje typu komórkowego

W odpowiedzi typu komórkowego biorą udział głównie limfocyty T określane jako cytotoksyczne Tc oraz limfocyty Th produkujące limfo­kiny i aktywujące właściwości żerne i cytotoksyczne makrofagów. Lim­focyty Tc są zdolne do nieodwracalnego niszczenia komórek obcych lub zmienionych własnych. Zakłada się, że antygeny obcej komórki poprzez limfocyty Th indukują makrofagi do wydzielania interleukiny 1 (IL1). Ona z kolei wpływa na inną subpopulacje Th, która wytwarza interleuki-nę 2 (IL2). Prekursory cytotoksycznych limfocytów T posiadających re-captor dla IL2 proliferują i różnicują sdę w limfocyty cytotoksyczne. IL2 oddziaływuje tylko na limfocyty uprzednio aktywowane. Przedstawiony

cykl zjawisk jest pod kontrolą limfocytów Ts i limfocytów B.

Działanie cytotoksyczne limfocytów Tc związane jest z bezpośrednim swoistym kontaktem z komórką docelową. Możliwe jest to dzięki obec­ności receptorów, determinant idiotypowych oraz zdolności swoistego wią­zania antygenu. Hipotetycznie przyjmuje się, że w cytotoksycznym me­chaniźmie udział biorą powierzchniowe proteazy uszkadzające błonę ko­mórkową albo enzymy lizosomalne z mikropęcherzyków przesuwających się w kierunku kontaktu komórek. Biologiczne znaczenie limfocytów Tc sprowadza się głównie do obrony organizmu przed pasożytami wewnątrz komórkowymi niedostępnymi dla przeciwciał. Mogą one niszczyć cyto-toksycznie komórki w początkowym okresie zakażenia. Proces cytotok-syczny jest krótkotrwały, kilkuminutowy i pozwala na kolejne likwido­wanie innych komórek docelowych.

W organiźmie istnieją ponadto komórki zdolne do efektu cytotoksycz-nego zależnego od przeciwciał ? ADCC (antibody-dependent-cell-media-ted cytotoxicity). Do nich należą niektóre limfocyty, komórki K (killer ? zabójca), monocyty, makrofagi i granulocyty. W zjawisku ADCC spłasz­czające przeciwciała wiążą się swoiście z komórką docelową za pomocą fragmentu immunoglobuliny (Fab), a następnie komórka z receptorem Fc przyłączy sdę do fragmentu Fc tego przeciwciała. Limfocyty K oraz limfocyty NK (natural killer ? naturalny zabójca) występują w organiź­mie bez uprzedniego działania antygenu i stanowią około 1 ? 2°/o ogól­nej liczby limfocytów. Limfocyty NK powstają z komórek pre-T, podob­nie jak limfocyty K. Aktywność cytostatyczna limfocytów NK nie wy­maga rozpoznania antygenów HLA?ABC, jak to ma miejsce w cyto-toksycznym działaniu limfocytów Tc. Wykazują spontaniczną aktywność przeciwnowotworową, czyli rozpoznają i niszczą komórki transformowa­ne nowotworowo. Cytotoksyczność komórkowa bez udziału dopełniacza ale zależna od przeciwciał należy do najczulszych mechanizmów eliminu­jących komórki zmienione w zakażeniu wirusowym.

Rozpuszczalne, immunologicznie czynne substancje wytwarzane przez limfocyty T noszą nazwę limfokin. Spełniają one rolę mediatorów od­porności komórkowej. Współdziałają w inicjowaniu reakcji odpornościo­wej, sprzyjają współpracy różnych komórek, wchodzą w ogniwa mecha­nizmów regulacyjnych, a także wspomagają fazę wykonawczą odpowie­dzi immunologicznej. Ze względu na ich rozpuszczalną postać wchodzą w skład ?sieci informacyjnej"mikrośrodowiska w przestrzeniach między­komórkowych i w innych płynach ustrojowych. Do wytwarzania i uwal­niania limfokin dochodzi nie tylko w trakcie kontaktu antygenu z akty­wowanymi limfocytami ale także pod wpływem różnych nieswoistych czynników jak np. wyciągu z fasoli (PHA ? fitohemaglutynina). W wa­runkach hodowli limfocytów B wykazano, że mogą one wytwarzać rów­nież substancje stymulujące proliferację i tworzenie blastów przez lim­focyty grasiczo-zależne. Okazało się ponadto, że czynne związki zbliżone własnościami do limfokin wydzielają komórki pochodzenia nielimfoidal-nego.

NIEZDOLNOŚĆ DO SWOISTEJ ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Tolerancja immunologiczna jest to rodzaj odpowiedzi odznaczającej się brakiem reaktywności układu odpornościowego na określony anty­gen ? tolerogem, który zwykle indukuje wytwarzanie przeciwciał lub wyzwala reakcję komórkową. Odpowiedź immunologiczna w zjawisku tolerancji na niespokrewnione antygeny jest prawidłowa. Ekspresja fe­notypowa niezdolności do swoistej odpowiedzi może wynikać z oddzia­ływania różnych czynników i dotyczyć zarówno inicjowania reakcji jak i wykonawczych mechanizmów odpornościowych. W okresie życia płodo­wego lub noworodkowego jakikolwiek antygen stykający się z tkanką limfoidalną może wywołać stan areaktywności na ten antygen. Dotyczy to przede wszystkim tolerancji na antygeny i komórki własnego organiz­mu. Wiąże się to z eliminacją antygenowo-swoistych klonów limfocytów T, subpopulacji Th i Tc oraz limfocytów B (zjawisko delecji klonu). Eli­minacja klonu komórek często uważana jest za zjawisko (tolerancji nega­tywnej.

W wywoływaniu tolerancji można wyróżnić mechanizm bezpośredni polegający na usunięciu klonów limfocytów B, blokadzie receptorów oraz usuwaniu odwracalnym lub nieodwracalnym receptorów powierzchnio­wych komórek B za pomocą przeciwciał anty u. W mechanizmie (pośred­nim główna rola przypada oddziaływaniu swoistych supresorowych lim­focytów T na komórki Th i limfocyty B. Wywoływanie tolerancji u do­rosłych może być przez podawanie dużych dawek antygenu (wpływ na limfocyty B) albo małych dawek antygenu (wpływ na limfocyty T). Blo-kadę receptorów limfocytów B uzyskuje się w obecności nadmiaru an­tygenu i wówczas nie następuje na powierzchni limfocyta agregacja re­ceptorów. Podobnie kompleks antygen?przeciwciało może wyłączyć re­ceptory limfocyta B. Na skutek przewagi supresorowych mechanizmów regulacyjnych nad mechanizmami indukującymi reakcję odpornościową uzyskuje się altan swoistej areaktywności immunologicznej. Niekiedy ob­serwuje się zahamowanie odpowiedzi immunologicznej po podaniu rów­nocześnie kilku antygenów w tzw. zjawisku konkurencji antygenowej.

Tolerancję immunologiczną łatwo jest wywołać przez podanie ?sła­bych antygenów", które nie są w stanie same indukować odpowiedzi im­munologicznej. Zwykle organizm spotyka się z antygenami, w stosunku do których można wywołać odpowiedź albo tolerancję. Nabyta toleran­cja utrzymuje się w ustroju tak długo jak długo pozostaje antygen. Może być ?rozszczepiona" (split tolerance) i dotyczyć odpowiedzi humoralnej lub komórkowej ale nie obu równocześnie. Podanie antygenów reagują­cych krzyżowo może przełamać tolerancję jeżeli jest ona T-zależna i de­terminanty antygenowe są wspólne z tolerogenem.

Brak skutecznej reakcji immunologicznej przeciwko nowotworom u człowieka jest także przejawem areaktywności, dla której proponuje się różne wytłumaczenia. Wymykanie się nowotworowych komórek z pod nadzoru immunologicznego może wynikać z genetycznie uwarunkowanej areaktywności, stanu tolerancji na skutek małych dawek antygenów no-wotoworowych wyzwalających odpowiedź typu ?ułatwienia immunolo­gicznego", albo nieswoistej supresji układu odpornościowego w wyniku toczącego się procesu chorobowego.

Kiedy mechanizmy tolerancji nie funkcjonują należycie zjawisko areaktywności staje się problemem. Z klinicznego punktu widzenia jest to istotne w przeszczepianiu tkanek i narządów oraz w chorobie z autoalergii. Odwrotna sytuacja jest w chorobie nowotworowej, gdy toleran­cja jest nadmierna i organizm nie przejawia swej reaktywności. Uzasad­nione są wówczas próby immunopotencjalizacji chorego, których celem jest przełamanie stanu tolerancji.

ZABURZENIA W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Czasem w organiźmie na skutek zaburzeń w prawidłowym funkcjo-

.vaniu układu odpornościowego odpowiedź na antygen jest albo nie­wystarczająca albo niewspółmiernie duża. Przeważnie przyczyny zaistnia­łej nieprawidłowej reaktywności są trudne do ustalenia. W praktyce kli-nicznej spotyka się zespoły niedoborów układu odpornościowego. Dzielą się one na pierwotne ? wrodzone oraz wtórnie ? nabyte. Zaburzenia mogą być trwałe, przede wszystkim w [przypadkach genetycznego ich uwarunkowania albo odwracalne po usunięciu czynników wywołujących takie stany, np. zaprzestanie leczenia farmakologicznego, ustąpienie za­każenia, stresu.

Pierwotne, wrodzony niedobory immunologiczne posiadają różną kla­syfikację i są stosunkowo dobrze poznane. W zakresie deficytu immuno­globulin najczęściej spotyka się selektywny niedobór IgA, zarówno se-krecyjnej jak i surowiczej IgA, przy prawidłowych wartościach IgG i IgM. Przypisuje się to nadmiernej ilości komórek Ts swoiście wpływa­jących na różnicowanie sdę limfocytów B, syntetyzujących IgA. Z nie­doborem IgA łączą się częstsze zakażenia górnych dróg oddechowych, ze­spół złego wchłaniania, choroby autoimmunologiczne typu komórkowego. W wyniku hamowania transformacji limfocytów B w komórki plazma­tyczne wytwarzające immunoglobuliny stwierdza się zespoły tzw. pospo­litej hypogammaglobulinemii, usposabiające do częstych zakażeń.

Zespół ciężkich, złożonych niedoborów immunologicznych SCID ? Severe Combined Immunodeficiency Disorders, tworzy heterogenną gru­pę chorób, związanych genetycznie z chromosomem X i dotyczy zabu­rzeń w różnicowaniu się macierzystych komórek w limfocyty T i B. Na­stępstwa tego defektu prowadzą do limfopenii, hypoplazji grasicy oraz braku gammaglobulin.

Przykładami pierwotnych niedoborów w zakresie funkcji limfocytów T są: zespół Nezelofa, agammaglobulinemia typu Brutona. Inne rodzaje wrodzonych niedoborów mogą dotyczyć komórek fagocytujących (neu­tropenia, zespół ?leniwych granulocytów") oraz układu dopełniacza (brak składników C3, C5, C6, C7 i inhibitora esterazy Cl).

Wtórną ? nabytą areaktywność obserwuje się głównie w przebiegu różnych chorób i stosowanego leczenia. Większość leków nie jest obo­jętna w stosunku do reakcji odpornościowych. Przeto ważnym jest, alby w leczeniu farmakologicznym kontrolować jego wpływ na układ odpor­nościowy i nie pogłębiać już istniejących niedoborów. Dobrą ilustracją nabytej reaktywności lub znacznie obniżonej są przypadki chorych z przewlekłymi zakażeniami wirusowymi, leczone przeważnie antybiotyka­mi i to w dużych dawkach i przez długi okres. U takich chorych we krwi obwodowej stwierdza się z reguły niedobór limfocytów T (10 ? 20%), a w obrębie subpopulacji limfocytów T zaburzona proporcja Th:Ts; zahamowanie aktywności metabolicznej granulocytów oraz słabą ekspre­sję antygenów HLA na limfocytach albo nadmiar determinant antyge­nowych.

W nadreaktywności immunologicznej obserwuje się stany autoalergii oraz autoagresji zarówno w wyniku' niekontrolowanej produkcji prze­ciwciał jak i pozostających bez nadzoru limfocytów, uszkadzających włas­ne komórki i tkanki. Przyczyny powstawania autoantygenów, w stosunku do których wyzwalana jest odpowiedź są niezwykle ważne z klinicznego punktu widzenia. Wśród czynników zamieniających struktury antygeno­we własnych komórek na pierwszym miejscu wymienia się wirusy a na­stępnie bakterie, leki, enzymy lizosomalne i inne. Zmianom tym sprzyja­ją nie tylko genetycznie uwarunkowane osobnicze (predyspozycje ale sta­rzenie się organizmu, niedobory immunologiczne, szczególnie w zakresie IgA a (także zachwiana równowaga w układzie limfocytów T.

Zmienioną reaktywność ustroju przy powtórnym, zetknięciu się z antygenem 'określa się jako stan alergii lub nadwrażliwości. Są to zja­wiska, w których reakcje obronne uszkadzają własne tkanki. W zależ­ności od czasu wystąpienia objawów chorobowych po kontakcie anty­genu z przeciwciałami wyróżnia się zjawisko nadwrażliwości wczesnej, bezpośredniej oraz typu późnego, gdy reakcja występuje wolno po za­działaniu antygenu i zależy od obecności swoiście uczulonych limfocy­tów. W klasyfikacji według Gella i Coombsa nadwrażliwość wczesna obej­muje reakcje typu I, II i III a alergia późna typ IV.

Odpowiedź komórkowa obejmuje zjawiska korzystne jak i niekorzyst­ne dla organizmu. Do korzystnych należą: odporność przeciwzakaźna w stosunku do wirusów, bakterii, grzybów i pierwotniaków; odporność transplantacyjna i odporność przeciwnowotworowa. Niekorzystne zjawis­ka dotyczą autoimmunizacji, nadwrażliwości na leki, nadwrażliwości kon­taktowej na niektóre metale, tworzywa sztuczne i odczynniki chemiczne oraz proces nowotworowy. Mechanizmy wykonawcze względnie zaburze­nia w ich przebiegu związane są z reakcją uczulonych limfocytów z antygenem.

MODULOWANIE ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Wykorzystanie metod immunologicznych w terapii niesie z sobą na­dzieję skutecznego przeciwdziałania chorobom o podłożu immunologicz­nym i to w niedoborach, wzmożonej reaktywności lub utrzymującej się niekorzystnej dla organizmu tolerancji. Immunoterapia dotyczy zaburzeń układu odpornościowego, układu dopełniacza, układu żernego oraz nie­dokrwistości aplastycznych. Leczenie immunoregulacyjne będzie obejmo­wało nie tylko hamowanie prawidłowych reakcji odpornościowych na drodze immunosupresji farmakologicznej lecz także immunostymulowa-nie układu odpornościowego albo jego odbudowa. Do najważniejszych sposobów wpływania na procesy odpornościowe będzie należało modu­lowanie mechanizmów regulacyjnych. Wszystkie te zamierzenia mają na celu rekonstrukcję albo potencjalizację prawidłowych funkcji odpornoś­ciowych poprzez przywrócenie stanu równowagi współdziałających komó­rek Th : Ts, Ts : Tcs, Th : B. Dotyczy to również regulacji nadmiaru lim­focytów B, limfocytów ?null" i innych subpopulacji komórek. W immuno­supresji działające leki mają różne zaczepienia w cyklu rozwojowym ko­mórki. Zwykle nie osiąga się całkowitej supresji w zdolności do odpowie­dzi immunologicznej, a jedynie zahamowanie aktywności pewnych ko­mórek lub znaczne zmniejszenie ich liczby. W postępowaniu immunolo­gicznym natomiast szansa korekcji zaistniałych dysproporcji w składzie i w poziomie komórek czynnych immunologicznie związana jest głównie z substytucją czynników, od których zależeć będzie naturalna normaliza­cja układu odpornościowego. Do takich czynników należą hormony gra­sicy i osoczowe substancje o działaniu immunobiologicznym.,

W dotychczasowym sposobie leczenia wielu chorób stosuje się z wy­boru takie postępowanie, które ma na celu zahamowanie procesu cho­robowego, przeważnie na drodze farmakologicznej. W przypadkach cho­rób o podłożu immunologicznym np. w autoagresji, w chorobie nowotwo­rowej, w rozrostowych i proliferacyjnych chorobach krwi a także w transplantologii stosuje się leczenie określane jako immunosupresyjne. Ma ono już swoją tradycję i zostało stosunkowo dobrze poznane. Z reguły podaje się równocześnie kilka preparatów o różnym mechaniźmie dzia­łania. Jest także wiele opracowań na temat ujemnych skutków immu­nosupresji, powszechnie stosowanych antybiotyków i niekorzystnego wpływu na układ odpornościowy innych leków, dla których nie Wyka­zywano ubocznego działania na ustrój. Głównym objawem ubocznym sto­sowania immunosupresji jest zahamowanie czynności szpiku, znaczne zmniejszenie reaktywności immunologicznej organizmu, prowadzące do zakażeń wirusowych, grzybiczych i rozsiewu gruźlicy. Powikłania te skłaniają do ścisłego przestrzegania ustalonych wskazań leczenia im-munosupresyjnego.

Przeciwstawną do supresji formą postępowania jest immunomodula-cja. Pozostaje ona z reguły w bezpośredniej zależności od statusu immu­nologicznego chorego, określanego w badaniach in vivo i in vitro. Im-munomodulacja znajduje zastosowanie w stanach areaktywności immu­nologicznej, zwykle nabytej w przebiegu ostrych lub przewlekłych za­każeń, toczącego się procesu chorobowego i/lub stosowanego leczenia. Znajduje ona także zastosowanie w wieku podeszłym jako profilaktyka przed wczesnym starzeniem się immunologicznym a także w skojarzo­nym leczeniu z immunosupresją i u chorych z zaburzeniami odpornościo­wymi w wyniku radio- i chemioterapii.

Obecnie w immunoterapii pozytywnej stosowane są różne preparaty określane jako. immunostymulatory, immunoadiuwanty lub immunomo-dulatory. Z pośród preparatów pochodzenia bakteryjnego wyróżnia się zawiesinę pałeczek Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum, szcze­pionkę BCG oraz preparat paciorkowcowy picibanil (OK-432). Ponadto na uwagę zasługują wielocukry drożdży, grzybów i roślin, wyciągi z tka­nek zwierząt, analogi izoleucyny, pochodne imidazolu oraz inozyna. Do istotnie ważnych preparatów należą wyciągi z grasicy, określane jako ?tymozyny", peptydy niskocząsteczkowe pochodzenia niegrasiczego, tran­sfer faktor, interferon. Liczba takich czynników stale wzrasta a liczne doniesienia i obserwacje kliniczne o ich biologicznym działaniu potwier­dzają słuszność koncepcji immunomodulacji, jako nowoczesnego sposo­bu postępowania leczniczego.

Aktualnie klinicysta dysponuje kilkoma skutecznymi preparatami znajdującymi szersze zastosowanie w immunomodulacji, z których nale­żałoby wymienić: osocze antyhemofilowe, wyciąg z grasic cielęcych ? TFX-POLFA, levamisol (Decaris), isoprinosine (inosiplex, imunoviral).

Niezależnie od rodzaju postępowania immunomodulującego i użytego preparatu monitorowanie uzyskiwanych efektów jest koniecznością. W przeciwieństwie do cytotoksycznej chemioterapii działanie preparatów immunoregulujących nie może być rozważane jako bezpośredni efekt np. na guz nowotworowy. W takim przypadku będzie to ocena zachowania się guza w wyniku oddziaływania organizmu poprzez własne mechaniz­my. Przejawy reakcji ustroju na proces chorobowy są z reguły ograniczo­ne wydolnością gospodarza. Dlatego ocena skuteczności postępowania immunopotencjalizującego u ludzi jest znacznie utrudniona, a zróżnico­wane stany chorych, w których znajdują się w chwili leczenia, nie stwa­rzają odpowiednich warunków do prób klinicznych. Posługując się przy­kładem chemioterapii można przyjąć, że dla tego sposobu leczenia istot­nym będzie wyznaczenie toksyczności preparatu tak w stosunku do tka­nek prawidłowych jak i do tkanek, czy komórek zmienionych w czasie choroby. W immunoterapii ważny jest natomiast cały kompleks reakcji regulacyjnych, który zachodzi i ma być wzmacniany względnie odbudo­wany. W immunostymulacji z jednej strony należy znać albo określić dawki tolerogenne z drugiej zaś dawki wywierające efekt kliniczny. Są one trudne do ustalenia głównie na skutek braku liniowej zależności między dawką preparatu a odpowiedzią organizmu.

1. 1. Bach F., Good R. A.: Clinical Immunobiology, Acad. Press, New York, 1980,
2. 4. ? 2. Bach J. F., Dardenne M., Papiernik M., Barois A., Levasseur P., LeBri-
3. gand H.: Evidence of a serum factor producer by the human thymus. Lancet, 1972,
4. 2, 1056. ? 3. Bach J. F., Dardenne M., Pleau J. M., Bach M. A.: Isolation, bioche­
5. mical characteristics, and biological activity of a circulating thymic hormone in
6. the mouse and in the human. Ann. N. Y. Acad. Soi., 1975, 249, 186. ? 4. Bekkwn
7. van D. W: The biological activity of thymic hormones. Kooyker Scientific Publ.,
8. Rotterdam, 1975. ? 5. Burnet F. M.: An immunological approach to aging. Lan­
9. cet, 1970, 1, 35. ? 6. Butcher E. C, Weissman I. L.: Lymphoid tissue and organs,
10. w: Fundamental immunology, W. E. Paul, Raven Press, New York, 1983. ? 7. Daw-
11. kins R. L., Christiansen F.T., Kay P. H., Garlepp M., McCluskey J., Hollingsworth
12. P. N., Zilko P. J.: Disease associations with complotypes, supratypes and haplio-
13. types.Immunol. Rev., 1983, 70, 5. ? 8. Goldstein A. L.: The history of the dsve-
14. lopment of thymosin: chemistry, biology and clinical applications. Transactions
15. Amer. Clin. Clitmatol. Ass., 1976, 88, 79. ? 9. Goldstein G., Scheid M., Uammer-
16. ling U., Boyse E. A., Schlesinger D. H., Niall H. D.: Isolation of a polypeptide that
17. has lymphoacyte-differentiated properties and is probably represented universally
18. in living cells. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1975, 72, 11. ? 10. Green D. R.: Im-
19. rounoregiulation by contrasuppressor T cells. E. O. S., 1983, III, 155.
20. 11. Green D. R., Martin S. St.: Suppression and contrasuppression in the regu-
21. latiion of gut-associated immune responses. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1983, 409, 284. ?
22. 12. Mann D. L., Kaufman J., Orr H., Robb R., Strominger J.: Serologic and struc­
23. tural studies of DR-related antigens Transplant. Proc., 1979, 11, 668. ? 13. Metcalf
24. D. Moore M. A. S.: Haemopoietic cells, North Holland, Amsterdam ? London, 1971.
25. ? 14. Rosenthal A. S., Shenach E. M.: The function of macrophages in antigen
26. recognition by Guinea pig T lymphocytes. J. exp. Med., 1973, 138, 1194. ? 15.
27. Schackelford D. A., Kaufman J. F., Korman A. J., Strominger J. L.: HLA-DR an­
28. tigens: structure, Separation of subpopulations, gene cloning and function. Imimonol.
29. Rev., 1982, 66, 134. ? 16. Schwartz R. H.: The role of gene products of the major
30. histocompatibility complex in T cell activation and cellular interactions. w: Fun­
31. damental immunology, W. E. Paul; Raven Press, New York, 1983. ? 17. Shaw S,
32. Kavathas P., Pollack M. S., Charmot D., Mawas C: Family Studies define a new
33. histocompatibility locus, SB, between HLA-DR and GLO. Nature, 1981, 293, 745. ?
34. 18. Skowron-Cendrzak A., Rybczyńska Z., Gershon R. K., Ptak W.: Ontogenic de-
35. velopment of contrasuppression. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1983, 80, 5052. ? 19.
36. Stutman O., Calkins C. R.: Ontogenic aspects, w: Transplantation. J. E. Mashoff,
37. Springer ? Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1977. ? 20. Turowski G.: Hor­
38. mony grasicy, Pat. Pol., 1975, 26, 149.
39. 21. Turowski G.: Polipeptydy ubikwitynowe i ich rola immunobiologiczna w ustroju obciążonym procesem nowotworowym, w: Onkologia doświadczalna, F. No­wak, Akademia Medyczna w Białymstoku, 1977, 83. ? 22. Turowski G., Cybulski L., Urban A.: The first thymus extract administration to a patient with advanced cancer, w: The biological activity of thymic hormones, van D. V. Bekkum, Kooyker Scientific Publ., Rotterdam, 1975, 41. ? 23. Turowski G., Turowska B., Koło­dziej J.: Preparation of antithymus extract (TFX) seria in rabbits. Acta Med. Pol., 1977, 18, 7. ? 24. Turowski G., Zak Z., Turowska B.: Nonthymic (peptide complex as an immunobiologically active system. Some properties of peptides complex sys­tem (PCS) from various origins Materia Med. Pol., 1984, 16, w druku. ? 25. Tu­rowski ,G., Żak Z., Turowska B., Kołodziej J., Cybulski L.: Properties of the ubiquitin peptides complexes and the thyimus hormones. Proc. Congress Surg. Res., Zakopane, October 18?20, 1979, 88. ? 26. Walford R. L.: The immunologic theory of aging. Copenhagen, Munsgaard, 1969. ? 27. Waljord R. L.: Immunologic theory of againg: current status. Fed. Proc, 1974, 33, 2020. ? 28. White A.: Thymus hor­mones: a new field lin endodoctrinary and its significance for host immunological competence, w: The biologogical activity of thymic hormones. van D. V. Bekkum, Kooyker Scientific Publ., Rotterdam, 1975. ? 29. Zinkernagel R. M., Doherty P. C: Restriction of in vitro T cell-rnediated cytotoxicity in lymphocytes choriomeningi-vithin a syngenic or seminallogeneic system. Nature, 1974, 248, 701. ? 30. Zak Z., Turowski G., Gałka M.: Immunochemical and physico-chemical properties of calf thymus extract. Miateria Med. Pol., 1979, 11, 139.