PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Ryzyko wyindukowania nowotworu złośliwego po radioterapii z powodu raka stercza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2005/58/4.

autorzy

Piotr Milecki 1, Zbigniew Kwias 2
1 Zakład Radioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu
Kierownik zakładu: dr med. Grażyna Stryczyńska
2 Katedra Urologii Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik katedry: prof. dr hab. Zbigniew Kwias

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, radioterapia, karcinogeneza popromienna, nowotwory wtórne

streszczenie

Radioterapia (RT) należy do podstawowych metod radykalnego leczenia raka stercza, dlatego poważnym problemem są powikłania popromienne. Do najpoważniejszych należy indukcja nowotworu złośliwego. Mimo analiz epidemiologicznych, odnoszących się do kancerogenezy popromiennej, nieznane są wszystkie jej uwarunkowania. Powszechnie akceptowanym modelem, opisującym zależność między dawką promieniowania jonizującego a efektem karcinogennym, jest model liniowy bez dawki progowej. Dane zawarte w piśmiennictwie potwierdzają, że RT zwiększa to ryzyko w niewielkim stopniu. Analizy epidemiologiczne wskazują na większą częstość stwierdzenia drugich nowotworów, zwykle definiowanych jako wtórne popromienne, u chorych, u których uzyskano długie przeżycia całkowite po zakończonym leczeniu. W pracy wykorzystano więc głównie piśmiennictwo odnoszące się do starszych technik napromieniania. Nowotwory, mogące być następstwem leczenia napromienianiem, to przede wszystkim rak pęcherza moczowego i jelita grubego. Ryzyko wyindukowania nowotworu wtórnego jest jednak niewielkie, zwłaszcza że RT jest zwykle stosowana u chorych w starszym wieku i przy bardziej zaawansowanym stadium choroby. W większości przypadków przy wyborze metody leczenia problem karcinogenezy popromiennej może być pominięty. Nowoczesne techniki RT z zastosowaniem wiązki o modulowanej intensywności (IMRT ? intensity modulated radiation therapy) teoretycznie mogą zwiększać ryzyko wyindukowania nowotworu wtórnego. Dlatego poznanie realnego ryzyka powstania nowotworu indukowanego wymaga dalszych badań. Rekapitulując, ryzyko wyindukowania nowotworu związane z radioterapią jest znacznie mniejsze, niż ryzyko jego wystąpienia po leczeniu.

Wstęp

Radioterapię zalicza się do podstawowych metod radykalnego leczenia raka stercza [1,2,3,4,5]. Zauważalny w ostatnich dekadach wzrost zachorowań na raka stercza powoduje zwiększenie liczby chorych leczonych radykalnie, zarówno w odniesieniu do radykalnej prostatektomii, jak i radioterapii. Poznanie wszelkich uwarunkowań i jednocześnie ograniczenie skutków ubocznych radioterapii jest więc jednym z wyzwań współczesnej onkologii. Indukcja nowotworu złośliwego należy do najpoważniejszych powikłań popromiennych. Dane z piśmiennictwa przedmiotu wskazują, że ryzyko indukcji jest większe u młodszych chorych, przede wszystkim dlatego, że dłuższy czas przeżycia w tej grupie chorych stwarza większe zagrożenie nowotworzeniem [6].

W rutynowej praktyce klinicznej wyjątkowo uwzględnia się wielkość ryzyka wyindukowania nowotworu popromiennego jako późnego skutku niepożądanego RT, nie tylko w odniesieniu do raka stercza, ale również do innych lokalizacji nowotworów złośliwych [9]. Z tego też względu autorzy uznali za zasadną próbę oszacowania (na podstawie dostępnego piśmiennictwa) ryzyka wyindukowania nowotworu popromiennego po radioterapii u chorych na raka stercza.

Próba oceny wpływu RT na ryzyko wyindukowania nowotworu złośliwego w praktyce klinicznej napotyka jednak na szereg metodologicznych trudności [10,11]. W pierwszej kolejności zalicza się do nich niemożność odróżnienia ?naturalnie? powstałego guza nowotworowego od wyindukowanego przez promieniowanie jonizujące. Wynika to z braku charakterystycznych cech morfologicznych nowotworu wyindukowanego. Nie można ponadto nawet zidentyfikować specyficznych mutacji dla karcinogenezy popromiennej. Z tych też powodów wynikają dalsze problemy metodologiczne. Jedynym sposobem znalezienia odpowiedzi na pytanie, w jakim stopniu RT wpływa na wzrost liczby wyindukowanych nowotworów złośliwych jest porównanie liczby zachorowań na drugie nowotwory u chorych, którzy przebyli RT, z liczbą nowych zachorowań w grupie chorych pozostającej bez tego leczenia. Najkorzystniej jest jako grupę kontrolną ustanowić chorych, u których wykonano radykalną prostatektomię, co jednak nie uchroni przed licznymi błędami, jakimi obarczone są analizy epidemiologiczne. Do podstawowych należy zaliczyć wyciąganie wniosków na podstawie zbyt małych liczebnie grup chorych, co może prowadzić do niemożności wykazania rzeczywistego wpływu RT na ryzyko indukcji nowotworów wtórnych. Jednak znacznie większą wadą analiz epidemiologicznych jest brak pełnej znajomości rozkładu istotnych czynników odpowiedzialnych za wyindukowanie nowotworu. Z tego powodu nie posiadamy wiedzy o ich wpływie w analizowanych grupach chorych. W pierwszej kolejności do czynników takich należy zaliczyć szeroko rozumiane ?podłoże? genetyczne, czynniki środowiskowe (narażenie zawodowe, leki, schorzenia wirusowe, profil hormonalny chorego) czy nałogi, np. palenie tytoniu [12]. Należy podkreślić, że promieniowanie jonizujące pozostaje tylko jednym z elementów odpowiedzialnych za proces karcinogenezy. Jednak mimo wspomnianych ograniczeń, to właśnie analiza epidemiologiczna pozostaje dotąd najcenniejszym źródłem wiedzy o RT, jako czynniku karcinogennym u chorych na raka stercza.

Powszechnie akceptowanym modelem karcinogenezy popromiennej jest model liniowy bez dawki progowej [13,14,15]. Według Boice?a [16] nowotwór złośliwy może być zainicjowany już po jednorazowej ekspozycji na niewielką dawkę promieniowania jonizującego. Wynika z tego bardzo ważny wniosek, że nie ma bezpiecznej dawki, czyli progu dawki, poniżej której nie jest możliwe wywołanie nowotworu popromiennego. Z drugiej strony wysokie dawki, stosowane np. w terapii nowotworów, są odpowiedzialne za niewielki wzrost ryzyka wywołania nowotworu złośliwego. Jest to wynikiem zachodzenia u dużej liczby komórek ? poddanych napromienieniu wysoką dawką ? śmierci popromiennej komórki, co w sposób naturalny eliminuje te komórki ze zdrowych tkanek, które są obciążone mutacjami stanowiącymi potencjalne źródło nowotworzenia. Potwierdzeniem tej tezy są obserwacje wskazujące, że w objętości tkanek zdrowych narażonych na oddziaływanie niskich dawek (obszary brzegowe napromienianych pól oraz będących w niewielkim oddaleniu od brzegu pola) odnotowuje się więcej wtórnych nowotworów aniżeli w obszarze wysokiej dawki [17,18,19]. W świetle danych klinicznych najbardziej zagrożone wyindukowaniem guza nowotworowego są więc te objętości tkanek zdrowych, które otrzymują niewielkie dawki promieniowania.

Powstanie komórki nowotworowej zachodzi w wyniku wieloetapowego procesu, w trakcie którego następuje kumulacja mutacji [20]. Jednym z wykładników zachodzących zmian jest niestabilność genetyczna przejawiająca się między innymi opóźnieniem w cyklu komórkowym, wzrostem liczby mutacji punktowych i zwiększeniem się liczby rearanżacji chromosomów. Promieniowanie jonizujące może oddziaływać na każdym etapie procesu karcinogenezy (inicjacja, promocja, progresja), prowadząc do kumulacji negatywnych zdarzeń w komórce [21]. Transformacja nowotworowa komórki rozpoczyna się inicjacją i jest związana z modyfikacją onkogenu przez translokację, duplikację czy mutację punktową, co prowadzi do zwiększenia jego ekspresji. Stwierdzono jednakże, że jeden zmutowany onkogen nie wystarcza do sprowadzenia normalnej komórki na drogę powstania komórki nowotworowej, gdyż niezbędne jest zaistnienie przynajmniej dwóch niekorzystnych zmian. Z tego powodu można i w tym przypadku mówić zarówno o pewnej podatności genetycznej, jak i o wpływie innych środowiskowych czynników karcinogennych modulujących efektywność promieniowania jonizującego.

Obserwacje kliniczne w odniesieniu do chorych leczonych RT z powodu raka stercza

Johnstone i wsp. [22] po jedenastoletniej obserwacji 164 chorych poddanych po zakończeniu RT doszli do wniosku, że stwierdzony wzrost ryzyka ujawnienia się drugich nowotworów złośliwych może wynikać między innymi z błędów diagnostycznych. Nieprzeprowadzenie bowiem dokładnych badań diagnostycznych przed rozpoczęciem leczenia raka stercza, a następnie zwiększone kontrole po zakończonym leczeniu, może prowadzić do wykrycia zmian nowotworowych, które nie muszą być następstwem procesu karcinogenezy popromiennej. Z uwagi jednak na niewielką liczbę chorych poddanych analizie, tak przedstawiona przez autorów interpretacja wyników budzi zastrzeżenia metodologiczne.

W opracowaniu dokonanym przez Neuguta i wsp. [23] analizie poddano 141 761 chorych z rozpoznaniem raka stercza. Spośród tej grupy u 34 889 (24,6%) chorych zastosowano RT, a u pozostałych 106 872 (75,4%) chorych przeprowadzono leczenie operacyjne. Autorzy w trakcie ośmioletniej obserwacji stwierdzili u chorych leczonych napromienianiem znaczący wzrost liczby zachorowań na nowotwory złośliwe pęcherza moczowego (RR=1,5, 95% CI [1,1?1,2]). Nie odnotowano natomiast wzrostu liczby zachorowań na takie nowotwory, jak rak jelita grubego, ostrą i przewlekłą białaczkę limfatyczną.

Movsas i wsp. [24] porównali liczbę wtórnych nowotworów złośliwych, które odnotowano w grupie 18 135 chorych na raka stercza po leczeniu operacyjnym, z liczbą, która pojawiła się w grupie 543 chorych, w której zastosowano RT. Po czteroletnim okresie obserwacji w grupie chorych pozostającej bez leczenia napromienianiem odnotowano 1083 (5,8%) nowotwory wtórne, a w grupie chorych po RT u 31 (5,7%) chorych. Jedynie czerniak złośliwy był częściej spotykanym nowotworem w grupie poddanej RT (p<0,001). W napromienianym polu zaledwie u pięciu (cztery przypadki raka pęcherza moczowego, jeden przypadek raka jelita grubego) z chorych wystąpił nowotwór po zakończonej RT, podczas gdy w całej grupie odnotowano 31 przypadków. W dalszej analizie nie uwidoczniono związku między ryzykiem indukcji nowotworu a takimi zmiennymi, jak: wiek chorych, wysokość zaaplikowanej dawki promieniowania jonizującego, objętość napromienianych tkanek zdrowych, technika RT, skala złośliwości komórkowej według Gleasona, poziom PSA. Odnotowano jedynie istotny fakt, że niższa dawka promieniowania korelowała z większym ryzykiem wyindukowania nowotworu wtórnego (p=0,04). Interesujące jest także spostrzeżenie, że zdecydowana większość nowotworów wtórnych, traktowanych jako popromienne (ponad 80%), znajdowała się poza napromienianym polem. Autorzy w podsumowaniu stwierdzają, że RT jedynie w bardzo niewielkim stopniu wiąże się ze wzrostem ryzyka stwierdzenia drugiego nowotworu, traktowanego jako nowotwór wyindukowany.

Brenner i wsp. [25] przeprowadzili analizę zachorowań na nowotwory wtórne w dwóch grupach chorych, tj. leczonych operacyjnie lub RT. W grupie liczącej 70 539 chorych, u których przeprowadzono wyłącznie leczenie operacyjne, autorzy zaobserwowali 5055 przypadków drugich nowotworów. W drugiej zaś grupie, obejmującej 51 584 chorych, u których zastosowano jedynie RT, odnotowano 3549 przypadków nowotworów wtórnych. W powyższym badaniu dokonano stratyfikacji chorych w odniesieniu do czasu ujawnienia się nowotworu, wieku i lokalizacji jego wystąpienia. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że RT wiąże się z 6% wzrostem ryzyka zachorowania na guzy lite (p=0,02), a wraz z wydłużeniem się czasu obserwacji do 5 i 10 lat ryzyko to odpowiednio wzrasta do 15% i 34%. Narządy, w których stwierdzono wzrost liczby zarejestrowanych nowotworów, to (w kolejności) pęcherz moczowy, odbytnica i płuca. Zauważono ponadto wzrost liczby zachorowań na mięsaki, jedynie w tych tkankach zdrowych, które otrzymały wysoką dawkę. Autorzy natomiast nie zauważyli wzrostu zachorowań na białaczkę. Na uwagę zasługuje odnotowany wzrost zachorowań na nowotwory płuc, a należy zaznaczyć, że autorzy wykluczyli różnicę w nasileniu nałogu palenia papierosów między analizowanymi grupami. W podsumowaniu stwierdzono, że ogólne ryzyko wystąpienia nowotworu indukowanego u chorych leczonych napromienianiem wynosiło 1/290, a u chorych, którzy przeżyli ponad 10 lat od zakończenia RT, ryzyko to wzrosło już do 1/70.

Analiza przeprowadzona przez Picklesa i wsp. [26] wydaje się jedną z bardziej wiarygodnych ze względu na długi czas obserwacji pacjentów i duże liczebnie grupy obserwowanych chorych. Analizę przeprowadzono na podstawie informacji pochodzących z rejestru zachorowań w prowincji Kolumbii Brytyjskiej (British Columbia) z lat 1984-2000 na nowotwory wtórne, które pojawiły się u chorych leczonych pierwotnie z powodu raka stercza. W okresie tym odnotowano ogólnie 39 261 zachorowań na raka stercza, a spośród tej grupy u 9890 chorych zastosowano RT. Porównanie liczby nowotworów wtórnych w obu grupach pozwala stwierdzić, że tylko w odniesieniu do raka jelita grubego (RR=1,21, p=0,03) i mięsaków (RR=2,49, p=0,016) odnotowano znaczący wzrost ryzyka zachorowań po przebytej RT. Na uwagę zasługuje zaobserwowany wzrost ryzyka wystąpienia nowotworów wtórnych u młodszych chorych (1/70) w porównaniu z chorymi w bardziej zaawansowanym wieku (1/220). Powyższe różnice mogą wynikać z faktu, że RT u młodszych pacjentów, z uwagi na ich dłuższy czas przeżycia, stwarza paradoksalnie większe ryzyko ujawnienia się nowotworu wyindukowanego. Autorzy stwierdzają, że RT powoduje niewielki wzrost liczby zachorowań na nowotwory wtórne, który wynosi zaledwie 6% (nie uzyskuje poziomu istotności statystycznej).

Pojawia się ponadto pytanie, w jaki sposób może ulec zmianie zagrożenie wyindukowaniem nowotworu w związku z wprowadzeniem nowoczesnych technik radioterapii do praktyki klinicznej? Zastosowanie radioterapii wykorzystującej wiązki o modulowanej intensywności (IMRT ? intensity modulated radiatherapy) znajduje swoje miejsce głównie w leczeniu raka stercza, gdyż w tej lokalizacji nowotworu powyższa metoda leczenia stwarza możliwość uzyskania największego zysku terapeutycznego. Zwiększenie zysku terapeutycznego wynika między innymi z możliwości zaaplikowania wyższej dawki na guz przy jednoczesnym ograniczeniu poziomu powikłań popromiennych w narządach krytycznych, co jest wynikiem zmniejszenia dawki zdeponowanej w obrębie pęcherza moczowego i odbytnicy. Z drugiej jednak strony wspomniana technika RT prowadzi do napromieniania względnie niskimi dawkami w znacznej objętości tkanek zdrowych, prowadząc teoretycznie do wzrostu zagrożenia wyindukowaniem nowotworu wtórnego [27,28,29]. Krótki czas, jaki upłynął od wprowadzenia tej metody leczenia, nie pozwala na poznanie w pełni tego problemu. Należy jednak podkreślić, że ryzyko wystąpienia zgonu wynikającego z nieopanowania raka stercza jest daleko większe, niż ryzyko wyindukowania nowotworu wtórnego. Nie zwalnia to jednak lekarza od bacznej obserwacji leczonych chorych w długoterminowym aspekcie wyników leczenia, szczególnie że wyniki leczenia ulegają poprawie, a do leczenia kwalifikowani są młodsi chorzy. Kolejnym problemem będzie zapewne oszacowanie ryzyka karcinogenezy u chorych, u których wprowadzono leczenie cytostatykami w połączeniu z napromienianiem. Jednak problem ten w przypadku raka stercza jest obecnie głównie hipotetyczny, gdyż leczenie takie przede wszystkim pozostaje na etapie prób klinicznych i jest zarezerwowane przede wszystkim dla chorych, u których wystąpiło niepowodzenie po leczeniu operacyjnym, radioterapii czy hormonoterapii.

Wnioski

1. Leczenie napromienianiem jest związane z niewielkim ryzykiem wyindukowania nowotworu popromiennego, jednak wraz ze wzrostem przeżywalności chorych, kwalifikowania do leczenia w młodszym wieku i w sytuacji ewentualnego kojarzenia w przyszłości radioterapii z chemioterapią, konieczne może się okazać uwzględnienie tego ryzyka w strategii postępowania.

2. W celu dokładniejszego poznania problemu karcinogenezy popromiennej należy dążyć do stworzenia narodowego, a nawet międzynarodowego programu badania nowotworów wyindukowanych po RT.

piśmiennictwo

  1. Syndikus I, Pickles T, Kostashuk et al: Postoperative radiotherapy for stage pT3 carcinoma of the prostate, improved local control. J Urol 1996, 155, 1983.
  2. Milecki P, Kwias Z, Skowronek J i in: Uzupełniająca i ratująca radioterapia u chorych z rakiem stercza po radykalnej prostatektomii. Pol Merkuriusz Lek 2004, 16, 495.
  3. Shipley WU, Thames HD, Sandler HM: Radiation therapy for clinically localized prostate cancer. A multi-institutional pooled analysis. JAMA 1999, 281, 1598.
  4. Hanks GE, Hanlon AL, Pinover WH et al: Survival advantage for prostate cancer patients treated with high-dose three-dimensional conformal radiotherapy. Cancer J Sci Am 1999, 5, 152.
  5. Hodgson D, Warde P, Gospodarowicz M: The management of locally advanced prostate cancer. Urol Oncol 1998, 4, 3-12.
  6. Ron E: Ionizing radiation and cancer risk, evidence from epidemiology. Radiat Res 1998, 150 (suppl), 30-41.
  7. Milecki P, Piotrowski T, Dymnicka M: The comparison of radiotherapy techniques for treatment of the prostate cancer, the three-field vs. the four-field. Neoplasma 2004, 51, 64-9.
  8. Milecki P, Stryczyńska G, Kwias Z et al: Tolerance of radiotherapy (3D CRT) and androgen ablation therapy for patients with prostate cancer. Rep Pract Oncol Radiother 2001, 6, 31.
  9. Milecki P, Szyfter K, Skowronek J: Ryzyko wyindukowania nowotworu wtórnego związane z radioterapią (3D CRT, IMRT) u chorych leczonych z powodu raka głowy i szyi. Otolaryngol Pol 2004, 58, 887-893.
  10. Martland HS: The occurrence of malignancy in radioactive persons, a general review of data gathered in the study of the radium dial painters, with special reference to the occurrence of osteogenic sarcoma and the interrelationship of certain blood diseases. Am J Cancer 1931, 15, 2435.
  11. Bongers V, Braakhuis BJ, Tobi H et al: The relation between cancer incidence among relatives and the occurrence of multiple primary carcinomas following head and neck cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996, 5, 595-598.
  12. Lutz WK, Fekete T: Endogenous and exogenous factors in carcinogenesis, limits to cancer prevention. Inter Arch Occup Envir Health 1996, 68, 120-125.
  13. Kato H: Radiation-induced cancer and its modifying factor among A-bomb survivors. Princess Takamatsu Symp 1987, 18, 117-124.
  14. Shimizu Y, Mabuchi K, Preston DL et al: Mortality study of atomic-bomb survivors, implications for assessment of radiation accidents. World Health Stat Q. 1996, 49, 35-9. 40.
  15. Boice JD Jr: Carcinogenesis ? a synopsis of human experience with external exposure in medicine. Health Phys 1988, 55, 621-630.
  16. Boice JD: Cancer following medical irradiation. Cancer 1981, 47, 1081-1090.
  17. Little JB: Radiation carcinogenesis. Carcinogenesis 2000, 21, 397-404.
  18. Epstein R, Hanham R, Dale R: Radiotherapy-induced second cancers, are we doing enough to protect young patients? Eur J Cancer 1997, 33, 526-530.
  19. Cumberlin RL, Dritechilo A, Mossman KL: Carcinogenesis effects of scattered dose associated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989, 17, 623-629.
  20. Trott KR, Rosemann M: Molecular mechanisms of radiation carcinogenesis and the linear, non-threshold dose response model of radiation risk estimation. Radiat Environ Biophys 2000, 39, 79-87.
  21. Little JB: Genomic instability and radiation. J Radiol Prot 2003, 23, 173-181.
  22. Johnstone PA, Powell CR, Riffenburgh R et al: Second primary malignancies in T1-3N0 prostate cancer patients treated with radiation therapy with 10-year follow-up. J Urol 1998, 159, 946-949.
  23. Neugut AI, Habibul A, Robinson E, Ennis R: Bladder carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostate carcinoma. Cancer 1997, 79, 1600-1604.
  24. Movsas B, Hanlon AL, Pinover W, Hanks GE: Is there an increased risk of second primaries following prostate irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998, 41, 251-255.
  25. Brenner DJ, Rochelle E, Curtis MA et al: Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer 2000, 88, 398-406.
  26. Pickles T, Phillips N: The risk of second malignancy in men with prostate cancer treated with or without radiation in British Columbia, 1984-2000. Radiother Oncol 2002: 65; 145-51.
  27. Hall EJ, Wuu CS: Radiation-induced second cancers, the impact of 3D CRT and IMRT. INT J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 56, 83-88.
  28. Hall EJ, Martin SG, Amols H, Hei TK: Photoneutrons from medical linear accelerators ? radiobiological measurements and risk estimates. Int J Radiat Biol Phys 1995, 33, 225- 230.
  29. Malicki J, Kosicka G, Stryczyńska G, Wachowiak J: Cobalt 60 versus 15MeV photons during total body irradiation, doses in critical organs and complexicity of procedure. Ann Transplant 2001, 6, 18-22.

adres autorów

Piotr Milecki
Zakład Radioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań
tel. 061 8 850 533
piotr.milecki@wco.pl