OCENA SKUTECZNOŚCI CHEMIOTERAPII DRUGIEGO RZUTU OPARTEJ NA IFOSFAMIDZIE W LECZENIU CHORYCH NA NIENASIENIAKOWATEGO RAKA JĄDRA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1995/48/1.

Przy pomocy współcześnie stosowanych metod leczenia chemicznego u około 70% chorych na zaawansowanego nienasieniakowatego raka jądra można uzyskać trwałe wyleczenie. Podstawowymi schematami chemioterapii stosowanymi u tych chorych są PEB i PVB oparte na cisplatynie. Około 10-20% chorych leczonych tym sposobem od początku wykazuje oporność na chemioterapię, a u pozostałych 10-20% po pierwotnej regresji zmian chorobowych dochodzi do nawrotu (6, 7, 9, 10). Za najbardziej niekorzystne rokowniczo czynniki wpływające na możliwość uzyskania całkowitej remisji uznaje się: obecność przerzutów w wątrobie, mózgu i kościach, wzrost poziomu HCG, AFP i LDH, znaczną średnicę i liczbę zmian przerzutowych (8). W sumie około 30% chorych na nienasieniakowe nowotwory jąder wymaga podawania leczenia chemicznego drugiego rzutu. Jak wykazują wyniki leczenia chorych w Memorial Sloan Kettering Cancer Center, gdzie zgromadzono grupę 124 chorych poddanych leczeniu drugiego rzutu szansa uzyskania trwałej remisji przy pomocy chemioterapii ratującej nie przekracza 23% (9). Zmusza to do poszukiwania nowych, bardziej optymalnych metod leczenia tego względnie wysoko wrażliwego na chemioterapię nowotworu. Strategia współczesnego postępowania jest dwukierunkowa. Z jednej strony próbuje się nowe leki lub kombinacje cytostatyków, z drugiej usiłuje stosować wysokie lub supraletalne dawki leków o uznanej skuteczno- ści połączone z przeszczepem szpiku. Do stosowania chemioterapii z przeszczepem szpiku zniechęcają jednak dane świadczące o małej szansie utrzymania regresji u chorych leczonych wysokimi dawkami cytostatyków w schematach nie zawierają- cych cisplatyny. Próby użycia w takich schematach carboplatyny dopiero się rozpoczęły (1, 10). Przedstawiona praca oparta jest o doniesienia o wysokiej aktywności ifosfamidu, u chorych na nienasieniakowatego raka jądra opornych na leczenie chemiczne pierwszego rzutu. Ifosfamid stosowany w drugim rzucie w postaci monoterapii daje około 20% pozytywnych odpowiedzi na leczenie, a jego skoja- rzenie z cisplatyną, vepesidem lub vinblastyną wpływa na wzrost odsetek odpo- wiedzi. Głównym celem prowadzonego badania jest ocena skuteczności i toksycz- ności chemioterapii opartej na ifosfamidzie we własnym materiale chorych, zwła- szcza w perspektywie konieczności sformułowania wskazań dla zastosowania pol- skiego odpowiednika ifosfamidu, którego badania rejestracyjne są aktualnie prowa- dzone.

MATERIAŁ I METODA

Doświadczenie prowadzono w okresie od 01.09.1990 do 01.09.1992. Leczeniem chemicznym drugiego rzutu objęto ogółem 24 chorych. Wszyscy oni otrzymywali uprzednio chemioterapię typu PVB, PEB lub VAB 6 z następowym leczeniem chirurgicznym zmian przetrwałych w przypadku obniżenia się poziomu markerów nowotworowych do normy. U 18 stwierdzono oporność na leki pierwszego rzutu, a u 6 po początkowej całkowitej remisji doszło do nawrotu choroby. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich chorych stwierdzono prawidłowe wartości krwi obwodowej (leukocyty powyżej 3500 w mm i płytki powyżej 100 000 w mm). U żadnego chorego nie stwierdzono biochemicznych cech uszkodzenia wątroby ani nerek. Stan sprawności oceniony w skali Karnofskyego wahał się od 60 do 100 wy- nosząc średnio 80. Charakterystykę materiału klinicznego przedstawiono w tabeli I.

U wszystkich chorych przed każdym cyklem leczenia przeprowadzono komplet rutynowych badań biochemicznych (w tym poziomu LDH), oraz badania radiologicz- ne niezbędne do oceny efektu leczenia chemicznego (zdjęcia klatki piersiowej, ultrasonografia lub tomografia komputerowa jamy brzusznej). Każdorazowo oceniano także poziomy markerów nowotworowych takich jak HCG i AFP. Przed rozpo- częciem leczenia drugiego rzutu z ifosfamidem podzielono chorych na dwie grupy w zależności od masy nowotworu. Do grupy chorych o niewielkim zaawansowaniu (7 chorych) zaliczono tych u których stwierdzono: poziom AFP poniżej 400 ng/ml, poziom HCG poniżej 1000 mlU/ml i średnice zmian przerzutowych nie przekraczają- ce 5 cm. U pozostałych 17 chorych rozpoznano znaczniejesze zaawansowanie nowotworu.

STOSOWANE LECZENIE

Wszyscy chorzy otrzymali chemioterapię opartą na ifosfamidzie w tym u 6 cho- rych stosowano chemioterapię VIP (vepesid, ifosfamid, cisplatyna) u 8 chemioterapię VeIP (vinblastina, ifosfamid, cisplatyna) u 6 VI (vepesid, ifosfamid) i u 4 Vel (vinblastina, ifosfamid). Skład chemioterapii II rzutu zależał od sposobu leczenia zastosowanego pierwotnie. Każdorazowo stosowano standardowe dawki cytostatyków (dawki te przedstawiono w tabeli II).

OCENA WYNIKÓW

Oceniając efekt leczenia i powikłania zastosowano kryteria przyjęte przez Światową Organizację Zdrowia.

WYNIKI

Oceniono wyniki leczenia w całej 24 osobowej grupie chorych pomimo iż czterech pacjentów otrzymało po jednej serii chemioterapii. Ogółem u wszystkich chorych podano 69 serii leczenia. Obiektywną odpowiedź uzyskano u 8 chorych to jest u 33% leczonych. W tej grupie stwierdzono u 5 chorych remisję całkowitą i 3 remisję częściową. U 10 chorych doszło do stabilizacji procesu chorobowego, a u 6 do dalszego postępu choroby. Średni czas trwania remisji całkowitych wynosi obecnie 18 miesięcy i chorzy ci nadal żyją bez objawów nowotworu. W grupie chorych u których stwierdzono remisję częściową żyje jeden chory, a średni czas przeżycia wynosi 10 miesięcy. Średni czas stabilizacji objawów choroby wynosił 4 miesiące.

POWIKŁANIA

Nie stwierdzono życiowo groźnych powikłań u żadnego z chorych. Najczęstsze powikłania to nudności i wymioty, leukopania i wzrost kreatyniny w surowicy krwi.

U 4 chorych leukopenii towarzyszyły infekcje wymagające podawania antybiotyków w warunkach szpitalnych. Dokładny wykaz liczby i nasilenia powikłań przedstawiono w tabeli III.

DYSKUSJA

Uzyskane wyniki są podobne do prezentowanych w literaturze. Pomimo relatyw- nie wysokiego odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie faktyczną szansę na wieloletnie przeżycia mają tylko chorzy, u których uzyskano całkowitą regresję. W prezentowanym materiale jest to 21% pacjentów poddanych leczeniu drugiego rzutu. Jak wynika z materiału Motzera najsilniejszym czynnikiem rokowniczym wpływającym niekorzystnie na szansę uzyskania regresji całkowitej podczas chemiote- rapii drugiego rzutu jest pierwotna oporność na leczenie pierwszego rzutu z cisplaty- ną. Tacy chorzy mają tylko około 12% szans na przeżycie wieloletnie. Dużo lepiej rokują chorzy u których stwierdzono nawrót po uprzedniej całkowitej regresji. Mają oni szansę rzędu 38% (9). W prezentowanej grupie chorych ocena wpływu tego elementu jest utrudniona z uwagi na fakt znacznej przewagi chorych pierwotnie opornych na leczenie (75%). Jednakże trzy przypadki spośród chorych z całkowitą remisją w naszym materiale wywodzą się z grupy chorych z nawrotem po uprzedniej remisji, co wydaje się potwierdzać obserwację Motzera. Drugim czynnikiem rokow- niczym istotnym dla powodzenia drugiego rzutu leczenia chemicznego jest masa nowotworu w momencie rozpoczęcia leczenia (9). W naszej grupie 17 chorych rozpoznano znaczne zaawansowanie choroby w momencie rozpoczęcia leczenia drugiego rzutu i w tej grupie uzyskano tylko jedną całkowitą i jedną częściową regresję. W grupie chorych z mniejszą masą nowotworu brak pozytywnej odpowiedzi na chemioterapię ratującą stwierdzono tylko u jednego chorego. Pozostałych 6 to jest 86% zareagowało remisją całkowitą lub częściową. Można więc uznać, że i pod względem znaczenia drugiego z opisanych przez Motzera czynników rokowniczych obserwacje poczynione na naszym materiale są całkowicie zbieżne. W całej grupie zwraca uwagę niewielki procent powikłań trudnych do opanowania, a wręcz brak powikłań zagrażających życiu, co może w przyszłości wpłynąć na podwyższenie stosowanych przez nas dawek chemioterapii. Generalnie leczenie oparte na ifosfami- dzie okazało się być metodą wartościową i stosunkowo bezpieczną. W obecnej chwili ifosfamid jest podstawowym lekiem w sytuacji pierwotnej oporności, lub nawrotu objawów w przebiegu nienasieniakowatego raka jądra (3, 4, 6). Dobre wyniki uzyskane w trakcie chemioterapii ratującej zachęcają obecnie do prób zastosowania ifosfamidu także w pierwszym rzucie leczenia. Doświadczenia takie już trwają (5). W Polsce możliwość szerszego zastosowania ifosfamidu ogranicza jego znaczny koszt. Należy mieć nadzieję na poprawę tej sytuacji w związku z faktem prowadzenia badań rejestracyjnych nad zsyntetyzowanym w Polsce odpowiednikiem tego leku.

WNIOSKI

1.Chemioterapia oparta na ifosfamidzie okazała się skuteczną metodą leczenia chorych na nienasieniakowatego raka jądra opornych na leczenie pierwszego rzutu, lub chorych z nawrotem po uprzedniej remisji.

2.Metoda ta stwarza szansę na wyleczenie u około 20% chorych.

3.Skuteczność leczenia jest wyższa w grupie chorych z nawrotem po uprzedniej remisji, a także w grupie o mniejszej masie nowotworu.

4.Toksyczność leczenia jest stosunkowo niewielka.

1. 1. Athanassiou A., Pectacsides D., Bourazanis J. i inni: M-VIP, a highly effective
2. Combination chemotherapy for refractory/relapsed testicular germ cells tumors. Proceedings of
3. the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology San Diego May 1991 s. 10.?
4. 2. Einhorn L.: Refractory Testis Cancer. Oncology Commentary 1989, 2, 2, 1 -3. ? 3. Loehrer
5. P.: Current developments and future directions with ifosfamide. Oncology Commentary, 1989,
6. 2, 3, 1 -2. ? 4. Loehrer P.: Chemotherapy for testis cancer: what is the state of art? Oncology
7. Commentary 1989, 2, 9, 1 -4. ? 5. Loehrer P.: Ifosfamide Combination in testis cancer? ?
8. 6. Loehrer P.: Ifosfamide in testicular cancer. Seminars in Oncology. 1990,17? 2 Suppl 4, 2-6.
9. ? 1. P. Loehrer. Ifosfamide in the treatment of unresectable pancreatic adenocarcinoma and
10. refractory testicular cancer. Seminars in Oncology 1983, 10, 1, Suppl 1, 72-75. ? 8. Mead
11. Stenning S., Parkinson M. i inni: The second medical research Council study of Prognostic
12. factors in nonseminomatous germ cell tumors. Journal of Clinical Oncology 1992, 10,1, 85-94.
13. ? 9. Motzer R., Geller N., Tan C. i inni: Salvage chemotherapy for patients with germ cell
14. tumors. Cancer 1991, 67, 5, 1305-1310. ? 10. Rodenius S., Vlasveld L., Dubbelman R. i inni:
15. Feasibility study of high-dose carboplatin and etoposide in the salvage treatment of testicular.
16. Annals of Oncology 1992, 3, 467-477.