INSTYLACJE DOPĘCHERZOWE Z ZAWIESINY PRĄTKA BCG W LECZENIU POWIERZCHOWNYCH GUZÓW PĘCHERZA MOCZOWEGO (PGPM)
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1995/48/3.

Stały wzrost zachorowań na nowotwory pęcherza moczowego, które według statystyki WHO wynoszą około 3% rocznie, zmuszajądo szukania ciągle nowych metod leczenia.

Od ponad 100 lat prowadzone sąbadania nad zastosowaniem toksyn bakteryjnych w leczer- niu nowotworów. Jednym z takich preparatówjest zawiesina prątków BCG, którą po raz pierw- szy zastosowano w powierzchownych guzach pęcherza moczowego w 1976 r.- Morales. Me- chanizm działania tego preparatu polega na stymulacji układu immunologicznego poprzez wy- wołanie stanu zapalnego błony śluzowej pęcherza moczowego, w której to dochodzi do aktywa- cji makrofagów bez interwencji limfocytów T, powodując opóźniony typ nadwrażliwości, w której makrofagi niszczą prątki BCG, a także stymuluj ąkomórki T do produkcji limfokin, cze- go wynikiem jest dalsza aktywacja systemu immunologicznego (1, 5, 7, 8, 13). Wywołująteż reakcje pobudzenia specyficznej odpowiedzi w stosurnku do guza, w której stymulowane przy pomocy BCG komórki T mogą wpływać na makrofagi tak, że niszczą one zarówno prątki jak i komórki guza. Sugerowane jest również antynowotworowe działanie prątka BCG poprzez po- łączenie się jego z fibronektyną- glikoproteiną znajdującą się w płynach ustrojowych, tkance łącznej i błonach podstawowych. Liczne doniesienia na ten temat skłoniły nas do podjęcia ba- dań nad skutecznościąleczenia powierzchownych guzów pęcherza moczowego zawiesiną prąt- ka BCG (9, 11,12).

MATERIAŁ I METODY

Badaniami objęto grupę 56 chorych z powierzchownymi guzami pęcherza moczowgo (PGPM). Dla określenia stopnia zaawansowania nowotworu posłużyliśmy się klasyfikacjąTNM, a stopień złośliowości histologicznej nowotworu określono w/g trójstopniowej skali opartej na ocenie anaplazji komórkowej. Określenie powierzchowny guz pęcherza moczowego dotyczy guzów Tis, Ta, Tl (17).

Chorych podzielono na dwie grupy:

GRUPA 1-36 chorych, u których po wykonanej elektroresekcji guza, podano dopęcherzo- wo zawiesinę prątka BCG w cyklu 6-cio tygodniowym. (1 raz w tygodniu) w dawce 100 mg rozpuszczonych w 5 0 ml 0,9% NaCl tzn. 8-10×109 żywych prątków w 100 mg.

GRUPA II – 20 chorych, którzy poza elektroresekcjąguza nie otrzymali dopęcherzowo żad- nego preparatu (z przyczyn niezależnych od badającego).

Powyższa grupa chorych, u których w latach 1988 – 91 rozpoznano PGPM była poddana 2- letniej obserwacji, która polegała na wykonywaniu cystokopi i USG wewnątrzpęcherzowego aparatem Bruel-Kjaer typ 1846 co 3 miesiące oraz pobieraniu wycinków błony śluzowej pę- cherza moczowego co 6 miesięcy. W trakcie monitorowania chorych poza badaniem klinicz- nym wykonywano badania laboratoryjne w tym oznaczenia poziomu znacznika nowotworowe- go CEA i AFP, badania cytologiczne osadu moczu. Wykonano badania ultrasonograficzne układu moczowego i jamy brzusznej co 3 miesiące oraz zdjęcie rtg klatki piersiowej (1 raz w roku).

WYNIKI

Wśród 56 (100%) chorych, u których rozpozna PGPM stwierdzono badaniem histopatolo- gicznym carcinoma urothelialae. Stopień anaplazji komórkowej przedstawiał się w sposób na- stępujący:

GI – (26) 45,9% chorych GI/II – (21) 37,5% chorych

Gil – (9) 16% chorych

Stopień anaplazji komórkowej G III dyskwalifikował chorych do kontynuacji leczenia za pomocą wlewek dopęcherzowych.

Powyższa tabela w sposób wyraźny przedstawia, iż miejscowe stosowanie preparatu zawie- siny prątka BCG znacznie wydłuża okres remisji guza w porównaniu z grupą chorych leczo- nych tylko chirurgicznie.

Liczba chorych wolnych od guza w grupie I w okresie obserwowanym również jest znaczą- ca i wynosi 21 (58,47%) chorych, natomiast w grupie II wynosi 4 (20%) chorych. Znamiennym również jest średni czas wznowy guza wyrażony w miesiącach, w grupie I. wynosi on 17,6 miesięcy, a w grupie II. 9,5 miesiąca. Dane powyższe przedstawione są na

rycinie 1.

Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej według testu niezależności x2 i uzyskane dane przedstawiono w tabeli II. Wyniki badań statystycznych* wykazały, że prawdopodobieństwo wznowy guza w grupie II jest czterokrotnie większe niż w grupie I i że istnieje zależność pomiędzy stosowaniem prepara- tu a wydłużeniem okresu remisji guza.

OMÓWIENIE

W przedstawionym materiale wiek chorych mieścił się w przedziale od 24 do 83 lat; średnia wieku wynosi 62,8 lat. Zwiększona zachorowalność na nowotwory pęcherza moczowego przy- pada w VII dekadzie życia tzn. pomiędzy 60 a 70 rokiem życia, co pokrywa się z doniesieniami innych autorów (2, 4, 6, 10, 15).

Wyniki badań i porównanie obu grup chorych wykazały, że stosowanie zawiesiny prątka BCG jako preparatu stymulującego układ immunologiczrny chorego powoduje znaczne wydłużenie okresu remisji guza, a w 52% przekroczyło okres obserwacji tzn. 24 miesiące. Warto również zaznaczyć, że stosowany preparat zawiesiny prątków BCG był wyprodukowany przez Lubelską

Wytwórnię Szczepionek i Surowic. Wartość terapeutyczna preparatu na podstawie przedstawio- nych wyników badań nie odbiega od innych preparatów takich jak szczep Pasteur’a, Tice czy

Tokyo i wyników uzyskanych przez autorów stosujących te preparaty (2,3,4,6,7,12,15,16). Zawiesina prątków BCG jest jednym z wielu preparatów stosowanych miejscowo w lecze- niu PGPM. Jednak jego zastosowanie powinno uwzględniać stan ogólny chorego, wynik próby tuberkulinowej oraz pierwsze rozpoznanie guza. Stosowanie zawiesiny BCG po wcześniej- szym stosowaniu cytostatyków takich jak: adriblastyna czy farmarubicyna poddawane jest kry- tyce, gdyżjak podają niektórzy autorzy może spowodować przyśpieszenie procesu nowotwora- wego (10,14).

Stała obserwacja chorych, u których rozpoznano PGPM stwarza możliwość wczesnego roz- poznania wznowy guza i wszczęcia natychmiastowego działania zapobiegającego jego rozro- stowi.

Zdajemy sobie sprawę, że ocena skuteczności preparatu nie może się ograniczać do tak krót- kiej obserwacji, jaką stosowano w powyższych badaniach, jednak każda udana próba wydłuże- nia okresu remisji guza nowotworowego jest sukcesem.

WNlOSKł

1.Stosowanie zawiesiny prątków BCG w kontynuacji leczenia PGPM znacznie wydłuża okres remisji guza.

2.Zawiesina prątków BCG rodzimej produkcji nie ustępuje wartościami terapeutycznymi preparatom BCG innych firm.

1. 1. Bettex Ganlland M., Studer U.E., Walz A.: Neutropilactiwating peptide-1 (interleukin-8 detec-
2. tion) in human urine during acute bladder inflammation caused by transurethral resection of superfi-
3. cial cancer and bacillus Calmette - Guerin administration. Eur.Urol., 1991, 19(2), 171 - 5. ? 2.
4. BohleA., GardesJ., UlmerA.J.; Effects of local BCG therapy in patients with bladder carcinoma on
5. immunocom petent cells of the bladder wall. J. Urol., 1990 Jul, 144(1), 53-8. ? 3. Chopin D.,
6. Hoznek A., Colombel M.: Results of treatment of superficial vesical tumors by transurethral resection
7. alone and transurethral resection followed by on intra- vesical instillation of Calmette Guerin bacil-
8. lus. Ann. Urol. Paris, 1991, 24(5), 435 - 40. ? 4. Debruyne F. M. J., Witjas J. A.: The treatment of
9. supperficial bladder tumors and carcinoma in situ with intravesical instillations of Bacillus Calmet-
10. te - Guerin. Interface, 1990. ? 5. de Kernion J.B.: Intravesical therapy with BCG. Immuno therapy
11. of Urological. Tumours Society Internationale D' Urologie, 1990, 113 - 117. ? 6. Jakse G:. BCG for
12. carcinoma in situ. Eur. Urol., 1992, 21 ( supp 2 ), 30 - 34. ? 7. Lamm D.L.: Optimal BCG treatment
13. of superficial bladder cancer as defined by American Trials. Eur. Urol., 1992, 21, 12 - 16. 8. Lamm
14. D.L.: Open questions on mechanismus BCG. Eur. Urol., 1992, 21, 28 - 29. ? 9. Leong A.S., Wanna-
15. krairot P., Jose J:. Bacillus Calmette- Guerin treated superficial bladder cancer, corelation of mor-
16. phology with immunophenotyping. J. Pathol., 1990, Sep., 162 (1), 35 - 41. ? 10. Miękoś E:. Evalu-
17. ation of urinary bladder tumor growth with transurethral ultrasonography. 6th Congress of the Euro-
18. pean Federatione of Societies ?Euroson- 87", Helsinki 1987, 131. ? 11. Mikkelsen D. J., Ratlif
19. T.L.: Mechanisms of action of in- travesical BCG for bladder cancer. Cancer. Treat. Res., 1989, 46,
20. 195 - 211. ? 12. Oda H., Sęki N., Nabeshima S:. Comperative clinical trial of UFT medication and
21. interavesical BCG in the recurrens of superficial bladder cancer. Study group of UFT and BCG
22. adjuyant therapy for bladder cancer. Gan. To. Kagaku. Ryoho., 1990, Oct., 17 (10), 2051-5. ? 13.
23. RaliffT.: Role of the immunorespons in BCG for bladder cancer. Eur. Urol., 1992, 21 (supp 2), 17-
24. 21. ? 14. Schmidt J.D.: Interavesical BCG for superficial bladder cancer comporison of prymary
25. tumour to development of progressive disease elsewhere. Immurnotherapy of urological tumours,
26. Society Internationale D'Urologie, 1990, 53-8. ? 15.Yabusaki N., KamatsuH., Tag K.: Intravesical
27. instillation of bacillus Calmette - Guerin in the treatment of superficial montenance instillations of
28. BCG. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1990, Feb., 82 (2), 290-6. ? 16. Yamamolo T., Haggiwara
29. M, Nakazano M:. Intervesical bacillus Calmette - Guerin in the treatment of superficial bladder
30. cancer. Prospects randomized study for prophilactic effeet. Nippozi Hinyokika Gakkai Zsshi, 1990,
31. Jul., 81 (7), 997-1001. ? 17. Zieliński J:. Onkologia urologiczna, PZWL, 1986.