PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA STERCZA (RAKA Z PRZERZUTAMI ODLEGŁYMI) - CZĘŚĆ I
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/2.

autorzy

Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii A.M. w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski

słowa kluczowe

zaawansowany rak stercza leczenie rokowanie

UWAGI OGÓLNE


Pod pojęciem zaawansowany rak stercza rozumiemy takie stadium kliniczne

choroby, w którym stwierdza się przerzuty odległe, a więc przerzuty poza obrę- bem miednicy: do ponadregionalnych węzłów chłonnych (Mla), kości (Mlb), czy innych narządów oraz tkanek.


Bez względu na zaawansowanie miejscowe nowotworu (T) wyleczenie do- stępnymi obecnie metodami oraz lekami nie jest możliwe. Leczenie radykalne, prostatektomia radykalna, radioterapia, jest nieuzasadnione. Brak jest dowodów, aby mogło ono przedłużyć przeżycie, może natomiast spowodować powikłania i pogorszenie jakości życia niewspółmiernie do spodziewanych korzyści. Opinia na ten temat jest całkowicie zgodna i pogląd ten potwierdzają nawet ci, którzy są zwolennikami postępowania radykalnego w przypadku raka stercza miejscowo zaawansowanego, nawet z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych (T 3- 4, NI, MO). (5,13)


Działania terapeutyczne, których podstawowym składnikiem jest manipulacja hormonalna, mają przede wszystkim na celu opóźnienie progresji nowotworu oraz łagodzenie jej skutków. Są to głównie: walka z bólem, przeciwdziałanie zastojowi moczu w górnych drogach moczowych i zaleganiu w pęcherzu, zapo- bieganie złamaniom patologicznym. I mimo, że leczenie o tak sprecyzowanym celu jest oczywiście leczeniem paliatywnym, to nie brak ostatnio sygnałów, że leczenie hormonalne może przedłużać przeżycie. Z drugiej strony, efekty jakie może przynieść, dalece różnią się od leczenia paliatywnego nowotworów innych narządów.


Wystarczy przypomnieć, iż 60-80% chorych, u których po raz pierwszy wdro- żono leczenie hormonalne zareaguje na nie pozytywnie (4). Znikną, lub zmniej- szą się przerzuty kostne oraz wywołane nimi bóle, może ustąpić zastój moczu w nerce spowodowany naciekiem ujścia moczowodu przez guz pierwotny lub uci- skiem przez powiększone węzły chłonne, około 70% chorych, u których doszło do zatrzymania moczu odzyskuje samoistne mikcję. Korzystna odpowiedź trwa zazwyczaj 18 do 30 miesięcy, a zależna jest przede wszystkim od stopnia hormonozależności nowotworu i stadium zaawansowania, a więc masy nowotworu. Większa część dalszych rozważań poświęcona będzie problemowi czy i jak na odpowiedź tę wpływa również rodzaj oraz schemat le- czenia lekami i zestawami leków o różnych mechanizmach działania. Po wstępnym okresie spektakularnej niejednokrotnie odpowiedzi na leczenie, objawy choroby o większym niż pierwotne nasileniu powracają, pojawiają się nowe przerzuty, Jest to klasyczna definicja progresji w znaczeniu klinicznym, poprzedzona czasami o wiele miesięcy rosnącym poziomem PSA w surowicy krwi. Zmiana pierwotnego sposobu manipulacji hormonalnej jest zazwyczaj nie- skuteczna, u mniej niż u 10% chorych uzyskuje się krótkotrwałą odpowiedź trwa- jącą około 6 miesięcy. Jeżeli chory był leczony estrogenami, kastracja chirurgicz- na w tym okresie bywa skuteczna jedynie wyjątkowo. Nieco częściej można uzy- skać poprawę po zastosowaniu dużych dawek estrogenów, jeżeli u chorego wy- konano na początku wycięcie jąder. Pomocne bywa dołączenie antyandrogenów lub Estracytu do kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej.


Mimo, że w tym okresie choroby rak określany jest jako hormonoodprony, le- czenie hormonalne powinno być kontynuowane. Bowiem przerwanie leczenia, o którym sądzimy, że jest już zbędne, powoduje zaostrzenie się choroby. W guzie znajdują się bowiem jeszcze komórki reagujące na hormony, o czym świadczyć może gwałtowna progresja po podaniu testosteronu (7). Powtórzmy raz jeszcze, leczenie antyandrogenowe u chorych z rozsianym ra- kiem stercza jest skuteczne i może przynieść długotrwałą remisję choroby. Pozostaje jednak wiele problemów o podstawowym znaczeniu dla codziennej praktyki klinicznej, które nie znalazły dotychczas bezspornego rozwiązania:


1.Który z leków, lub zestawów leków jest najbardziej skuteczny?


2.Czy dla konkretnego chorego jeden z leków może być bardziej skuteczny niż dla kogoś innego, bardziej skuteczny niż lek o innym mechanizmie działa- nia?


3.Jak dokonać wyboru najwłaściwszego sposobu postępowania?


4.Czy leczenie trzeba rozpoczynać natychmiast po rozpoznaniu, czy dopiero po wystąpieniu objawów?


5.Czy całkowita blokada androgenowa powinna być stosowana u wszystkich chorych od momentu rozpoznania, czy pozostawać jednym z kolejnych eta- pów leczenia?


6.Jaka jest rzeczywista wartość hormonoterapii przerywanej?


7.etc, etc. ... Aktualny stan wiedzy mogący przybliżyć odpowiedź na postawione powyżej pytania zostanie przedstawiony w dalszych częściach tego opracowania. Zanim jednak to nastąpi, konieczne jest zwrócenie uwagi na trzy podstawowe zagadnienia często niedoceniane, a które mają wielkie znaczenie dla oceny rze- czywistej wartości terapii przy użyciu różnych leków. I. Uwzględnienie wpływu czynników prognostycznych na leczenie. Czynniki prognostyczne odzwierciedlają naturalny rozwój choroby. Informują więc ojej zaawansowaniu, a w sposób pośredni o łącznej masie guza pierwotne- go i przerzutów. Z licznych doświadczeń klinicznych przeprowadzonych przez EORTC (European Organisation for Research and Treatment of the Cancer) wy- nika, iż zaawansowanie choroby jest znacznie ważniejsze dla “efektu terapeu- tycznego” niż zastosowane leczenie, a więc sposób manipulacji hormonalnej. U chorych z rakiem rozsianym widać to najlepiej jeżeli ocenia się stan ogólny cho- rego i stan jego wydolności (“performance status” – wg Karnofskyego) w mo- mencie rozpoczęcia leczenia, będący odbiciem wyniszczenia organizmu przez długotrwały proces nowotworowy. Podobne znaczenie kliniczne ma wyjściowy poziom hemoglobiny (świadczący o zniszczeniu szpiku) czy fosfatazy alkalicz- nej (odzwierciedla masę przerzutów kostnych). Niekorzystnie rokują chorzy z niskim wyjściowym poziomem testosteronu we krwi, w porównaniu do chorych, u których przekracza on 300 ng/dl. (12). Zdecydowanie źle rokuje pojawianie się przerzutów w płucach i wątrobie oraz znaczna utrata wagi ciała. (Tab.I).


Z prac Stameya (6), który obserwował grupę nie leczonych chorych z rakiem stercza wynika, iż czas podwojenia masy nowotworu bardzo wolny w stadiach T2, bo przekraczający 5 lat, ulega przyspieszeniu w miarę wzrostu zaawansowa- nia. Dla chorych w stadium T3 wynosi on już około 4 lat, po stwierdzeniu prze- rzutów w węzłach chłonnych obniża się do 2 lat, a w obecności przerzutów odle- głych do poniżej 1 roku. U żadnego raka, który osiągnął już stadium T3 nie ob- serwuje się wolnego wzrostu charakterystycznego dla wczesnych stadiów zaa- wansowania. W tym stadium aktywność biologiczna nowotworu zbliżona jest do aktywności raka sutka (czas podwojenia masy 3 miesiące).


Za coraz ważniejszy czynnik prognostyczny uznaje się poziom PSA. Odzwier- ciedla 011 bardzo dobrze wielkość guza pierwotnego (3,5-3,6 ng/ml na 1 gram masy nowotworu) oraz dobrze koreluje z liczbą przerzutów na scyntygrafii. Sto- pień zróżnicowania komórek nowotworowych nie ma tu większego znaczenia, gdyż mimo iż komórki źle zróżnicowane (G3, Gleason 4 lub 5), wydzielają mniej PSA niż te w guzach lepiej zróżnicowanych (G2, Gleason 3), to jednak przy tej samej masie nowotworu jest ich znacznie więcej i globalne podwyższenie PSA w surowicy jest nawet większe (6). Im wyższy poziom PSA w momencie rozpo- częcia leczenia, tym gorsze rokowania. Równie ważna jest zmiana poziomu PSA po leczeniu. Stosuje się różne kryteria: niski poziom PSA w 6 miesięcy po rozpo- częciu leczenia, zmniejszenie poziomu wyjściowego o 90%, czy obniżenie stęże- nia w surowicy do poziomu 4.0 ng/ml (8).


Przedstawione powyżej obserwacje świadczą o tym jak ostrożna musi być ocena skuteczności działania leku (doświadczenie kliniczne III fazy). Wystarczy inny dobór chorych w badanych grupach, aby wyciągnąć nieprawdziwe, a czasami nawet odwrotne wnioski. W dużym doświadczeniu klinicznym (NCI 0036) po dokonaniu odpowiedniej stratyfikacji Crawford stwierdza, iż tak samo leczeni chorzy, u których choroba była mniej zaawansowana przeżywali znacznie dłużej niż chorzy z dużą liczbą (“big disease”) przerzutów (2). II. Rozpoznanie momentu progresji


Rozpoznanie progresji, chociaż bardzo ważne w ocenie leczenia, może być bar- dzo trudne. W sposób obiektywny progresję można stwierdzić jeżeli pojawiają się nowe przerzuty w badaniach obrazowych (zdjęcia rtg, usg, CT, NMR) lub nowe obszary gromadzenia się izotopu na scyntygrafii, a także ulegnąniekorzystnej zmianie wyniki badań laboratoryjnych (nasila się anemia, rośnie poziom fosfatazy alkalicz- nej etc.) Objawami subiektywnymi jest zmiana nasilenia bólów, pojawienie się nowej lokalizacji bólu, utrata łaknienia, wreszcie pogarszanie się stanu wydolności chorego (“performance status”). Od niedawna za czuły i obiektywny wskaźnik pro- gresji uznany został narastający poziom PSA w kolejnych badaniach. Co do tego, w którym momencie możemy mówić o progresji choroby u cho- rych nie leczonych lub mimo stosowania leczenia brak jest jeszcze całkowitej zgodności. Czy po odnotowaniu wzrastania poziomu PSA (najwcześniej ), czy po pojawieniu się dolegliwości subiektywnych, czy dopiero po występujących najpóźniej obiektywnych wskaźnikach postępu choroby (1).


W którym momencie próbować włączyć, zmienić lub rozszerzyć leczenie. Ist- nieje duża grupa urologów, dla których początkiem leczenia hormonalnego po- winno być pojawienie się dolegliwości. Pojawienie się przerzutów w płucach i wątrobie oraz znaczna utrata wagi rokują tak źle, że wszelka zmiana sposobu leczenia jest spóźniona i nie może już przynieść korzystnego efektu, który byłby być może możliwy do osiągnięcia, jeżeli włączenie leków drugiej linii nastąpiło by znacznie wcześniej (10). Wątpliwości można by mnożyć. Warto jednak zwrócić uwagę, że kryteria wobec jakich ocenia się progresję powinny być zawsze ściśle określone w każdym opracowaniu dotyczącym wyni- ków leczenia. Inną bowiem wymowę ma fakt jeżeli czas do wystąpienia progresji określany był na przykład jako rosnący poziom PSA, a inną kiedy oczekiwano na pojawienie się nowych przerzutów.


III. Ocena odpowiedzi na leczenie


Rzetelna ocena odpowiedzi na leczenie u chorych z rozsianym rakiem stercza może być jeszcze trudniejsza niż ocena progresji (10). Kryteria oceny odpowiedzi na leczenie nie są także jednoznaczne, o czym przekonać nas może ich przegląd opracowany w USA przez National Prostatic Cancer Project (NPCP) oraz bar- dziej aktualny uwzględniający już oznaczenie PSA, stosowany w 2 fazie oceny leków przez EORTC (Tab II i III) (9, 11).


Trudności w ocenie odpowiedzi wynikają przede wszystkim z faktu, iż niedu- że różnice w przerzutach osteoblastycznych do kości, zwłaszcza mnogich i roz- sianych, są trudne do oceny ilościowej (do “zmierzenia”) zarówno na zdjęciach rentgenowskich jak i na scyntygramach. Łatwe do zmierzenia zmiany w płucach i wątrobie pojawiają się rzadko, jedynie u 5% chorych, najczęściej w schyłko- wym okresie choroby. Jeżeli pamiętać, że w początkowym okresie rozsiewu rak stercza jest ciągle jeszcze rakiem wolno rosnącym, brak możliwości dokładnego zmierzenia często niedostrzegalnej różnicy w 2 kolejnych badaniach, przypisuje się chętnie działaniu leków. Mówi się wówczas często o odpowiedzi częściowej, o braku postępu choroby, mimo iż w rzeczywistości możemy mieć już do czynie- nia z niedostrzegalną dla nas wczesną fazą progresji.


Dlatego w ocenie działania leków konieczne jest porównywanie dużych grup chorych, randomizowanych według bardzo ścisłych kryteriów, a nie w sposób przypadkowy. Ocena musi być prospektywna, a czas obserwacji dostatecznie długi. Porównanie czasu do wystąpienia progresji jak wynika z powyższych rozważań jest trudne do ustalenia w sposób obiektywny. Znacznie lepszym kryterium odpo- wiedzi na leczenie jest porównywanie czasu przeżycia. Wymaga to oczywiście znacznie dłuższych obserwacji.


Jeżeli do dzisiaj brak jest wielu prawdziwych odpowiedzi zarówno co do filo- zofii leczenia, jak i wartości poszczególnych leków, to wynika to z faktu, iż zro- zumienie dla powyżej omawianych zagadnień przyszło dopiero niedawno i nie jest ciągle powszechne. Piśmiennictwo urologiczne przepełniają prace wykonane na źle dobranych grupach chorych, zbyt krótko obserwowanych oraz porówny- wanych bez ścisłych kryteriów i prawidłowej analizy statystycznej. Z prac tych nie można wyciągnąć żadnych wniosków. Wyniki rzetelnych, wieloośrodkowych, randomizowanych i prospektywnych prac zaczynają być znane dopiero od nie- dawna. Na nich oparte będą dalsze części tej pracy.

piśmiennictwo

  1. 1. Alisun D.L., Whelan P: Palliative management of hormone insensitive prostatic can-
  2. cer. Eur. Urol. Update Series. EBU 1994, 3.
  3. 2. Crawford ED., De Antonioni E.P: Combined androgen blockade: an idea whose
  4. time has come. Proceedings of 4th Intern. Symposium on recent advances in urologi-
  5. cal cancer diagnosis and treatment. SCI, Paris, str.260.
  6. 3. Denis L, Newling D.W., Whelan P., Bono A., Syhester R., Vermeylen K., EORTCGU
  7. Group: Abstracts of Xith Congres of EAU. Berlin 1994, abstr. 23.
  8. 4. Eorcade R.O.: Is it still justified to withold hormonal treatment until symptoms are
  9. bothersone? Proceedings of 4th International Symposium on recent advances in uro-
  10. logical cancer diagnosis and treatment. Paris 1994, SCI, 300.
  11. 5. Frohmiiller H., Theiss M., Wirth MP: Radical prostatectomy for carcicoma of the
  12. prostate: Long-term follow up of 115 patients. Eur. Urol., 1991, 19, 279.
  13. 6. Haillot O., Yillers A.: Cancer de prostate: cxperience et opinions de T.A. Stamey
  14. (Stanfors) sur l'histoire naturelle, les marges de resection positives et la place de la
  15. radiotherapie (I). Progres en Urologie, 1995, 5, 195.
  16. 7. Khoury S.: Hormone resistant prostatic cancer. Proceedings of 4th International Sym-
  17. posium on recent adiwances in urological cancer diagnosis and treatment. SCI, Pa-
  18. ris, 1994, 395.
  19. 8. Matzkin H., Perito P.E., Soloway M.S.: Prognostic factors in metastatic prostate can-
  20. cer. Cancer, 1993, 72. Suppl. 3788.
  21. 9. Newling D.W., On behalf of European/Australian co-operative group.: The response
  22. of advances prostatic cancer to a new non steroidal antiandrogen: results of a multi-
  23. center open phase II study of Casodex. Eur. Urol., 1990, 18 (suppl. 3), 18.
  24. 10. Newling D.W., Denis L., Vermeylen K. EORTC-GU Group: Orchidectomy versus
  25. Goserelin and Flutamide in the treatment of newly diagnosed mateastatic prostate
  26. cancer. Cancer, 1993, 72, 3793.
  27. 11. Schmiedt J.D., Johnson D.E., Scott W.W., Gibbons PR., Prout GR., Murphy G.P.:
  28. Chemotherapy of advanced prostatic cancer. Urology, 1976, 7, 602.
  29. 12. Soloway M.: Prognostic factors in metastatic prostate cancer. Symposium on thera-
  30. peutic advances in prostate cancer. AUA, San Antonio 1993.
  31. 13. Zincke H.: Radical prostatectomy in patients with clinical T2c, T3, and pathologic N+ adenocarcinoma of the prostate. Proceedings of 4th International Symposium on recent advances in urological cancer. Diagnosis and treatment. SCI, Paris, 1994, 237.