english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Nerczak zarodkowy (nephroblastoma, guz Wilmsa) jest najczęstszym nowo-

tworem złośliwym nerek postrzeganym u dzieci. Guz ten występuje z częstością 8-10 przypadków na 100 000 dzieci do lat 15, z medianą wieku 36,5 mieś. dla chłopców i 42,5 mieś. dla dziewcząt, sporadycznie opisywano nerczaka u doro- słych (2).

W leczeniu nerczaka uzyskano w ostatnich latach spektakularny postęp ze wzrostem odsetka wyleczonych do ponad 90%. Do postępów w leczeniu tego guza przyczyniły się w dużym stopniu Prospektywne randomizowane badania kliniczne przeprowadzone w ośrodkach europejskich przez Międzynarodowe Towarzystwo Pediatrów Onkologów – Societe Internationale d’Oncologie Pediatrique (SIOP), a w ośrodkach amerykańskich przez Narodowy Komitet do Badań Guza Wilsma – National Wilms Tumor Study – NWTS (3, 4, 5, 7).

W następstwie badań tych zespołów ustalono jednolitą klasyfikację kliniczną, patologicznął histologiczną nerczaka i opracowano jednolite schematy leczenia skojarzonego (1, 6, 13), w których uzupełniające leczenie pooperacyjne (chemio- i radioterapię) dostosowano do stadium i budowy histologicznej nerczaka (7). Zarówno schematy SIOP i NWTS były na przestrzeni ostatnich lat wielokrotnie modyfikowane i doskonalone. Podstawą schematów europejskich jest przedope- racyjna chemioterapia jako przygotowanie chorych do operacji, której wartość wykazano w licznych, dotychczas opublikowanych pracach (5, 8, 9, 11, 12).

MATERIAŁ I METODA

Dokonano retrospektywnej oceny 109 dzieci leczonych w Klinice w latach 1980- 1991, z których 51 leczono wg schematu SIOP No 6, a 58 wg schematu SIOPNo 9(10, 11). Dane kliniczne o 2 grupach chorych przedstawiono w tabeli I. Wiek chorych wahał się od 4 mieś. do 15 lat, nie stwierdzono znamiennych różnic w rozkładzie płci leczonych dzieci. Do analizy przeżyć 5-letnich posłużyły 2 główne czynniki prognostyczne: stadium zaawansowania nowotworu i budowa histologiczna nerczaka. Zaawansowanie procesu nowotworowego oceniano na podstawie klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Pediatrów Onkologów (7). Do oceny histologicznej nerczaków przyjęto klasyfikację opracowaną w 1995r. (13), która wyróżnia 4 grupy nerczaków: o niskim, pośrednim, wysokim stopniu złośliwości (dawniej nazywane guzami o korzystnej, pośredniej i niekorzystnej histologii) i guzy niemożliwe do sklasyfikowania ze względu na zastosowane leczenie przedoperacyjne. Klasyfikację histologiczną nerczaków wg SIOP przed- stawiono w tabeli II.

Stosownie do zaleceń schematycznych, rozpoznanie nerczaka ustalono na pod- stawie badań obrazowych (USG) i radiologicznych (urografia, TK) wykorzystu- jąc wszystkie dostępne metody obrazowania. Badanie USG i urografię wykona- no u wszystkich dzieci, badanie komputerowe jedynie u 32%, a angiografię cy- frową jedynie u 3 chorych z nerczakiem obustronnym. U 4 dzieci, z powodu trudności i wątpliwości przy ustaleniu rozpoznania guza nerki, wykonano przed operacją punkcję-biopsję cienkoigłową aspiracyjną pod monitorem aparatu USG i w następstwie tego badania potwierdzono w badaniu cytologicznym złośliwy proces nowotworowy toczący się w nerce.

U wszystkich chorych powyżej 6 mieś. życia leczenie – stosownie do zaleceń schematów SIOP – rozpoczynano od wstępnej chemioterapii 4-tygodniowej i 2- lekowej, z udziałem aktynomycyny D i vinkrystyny. Aktynomycynę podawano w 1, 2, 3 oraz w 15, 16 i 17 dniach cyklu w dawce 15 mikrogram =kg masy ciała, zaś vinkrystynę w 1, 7, 15 i 21 dniach cyklu w dawce 1, 5 mg/m2 powierzchni ciała. Pacjentów z odległymi przerzutami w chwili ustalenia rozpoznania wstęp- nie leczono przez 6 tygodni stosując ponadto epirubicynę (50 mg/m2) i w 1 i 5 tygodniu leczenia. Dzieci z nerczakiem obustronnym (stadium V), były leczone indywidualnie, aby uzyskać szansę nefrektomii częściowej przynajmniej po 1 stro- nie. Zabieg operacyjny wykonywano w 28 dniu leczenia z dostępu śródotrzewno- wego, stosując cięcie poprzeczne z przecięciem 2 torebek mięśnia prostego brzu- cha, oraz wykonując wczesne podwiązanie tętnicy, a następnie żyły nerkowej przed rozpoczęciem preparowania guza z otoczenia. Po operacji ustalano sta- dium miejscowego zaawansowania choroby, w wyniku łącznej oceny chirurga i patologa, który ponadto, każdorazowo określał na podstawie badania mikrosko- powego typ budowy histologicznej guza. W leczeniu pooperacyjnym stosowano uzupełniającą chemioterapię w zależności od stadium choroby i wariantu histolo- gicznego nerczaka. Dla stadium I zastosowano – stosownie do zaleceń schematu – aktynomycynę i vinkrystynę, dla stadium II, III i IV chemioterapię trzylekową (aktynomycyna, vinkrystyna i epirubicyna), w odpowiednich sekwencjach czaso- wych (11). U 47 chorych dzieci, u których stadium lokalne było wyższe niż I przeprowadzono radioterapię po operacji. Leczenie promieniami prowadzono w Zakładzie Telegammaterapii Wojewódzkiego ZOZ Onkologii w warunkach tera- pii megawoltowej 60Co z zastosowaniem techniki 2 pól przeciwległych. Obszar napromieniany obejmował lożę usuniętej nerki, a dawka sumaryczna wyniosła 20 Gy (st. II) do 30 Gy (St. III i guzy o wysokim ryzyku złośliwości). U 3 chorych obszar napromieniania obął całą jamę brzuszną. Leczenie dzieci z nerczakiem obustronnym nie było analizowane w obecnym opracowaniu i zostało omówione w innej pracy.

WYNIKI

Spośród 51 dzieci leczonych wg schematu SIOP No 6, u 3 (5,9%) stwierdzono guzy o niskim stopniu złośliwości (tzw. budowie histologicznej “korzystnej”), u 35 (68,63%) o pośrednim stopniu złośliwości (budowa “standardowa”), i u 13 (25,4%) o wysokim stopniu złośliwości (budowa “niekorzystna”). Rozkład chorych wg stopnia zaawansowania wykazał tylko 2 w st. I (3,92%), 21 (41,17%) w stadium II, i 17 (33,49%) w st. III. Niemal u 1/4 tj. 11 (21,56%) dzieci miało w chwili rozpoczęcia leczenia krwiopochodne przerzuty w płucach (st. IV).

Chemioterapię przedoperacyjną zastosowano u 49 chorych, dwoje niemowląt w wieku 4 i 6 miesięcy operowano wkrótce po przyjęciu do oddziału bez wstęp- nej chemioterapii. 3-letnie przeżycie bez objawów choroby uzyskano u 38 (74,5%). Szczegółowy rozkład przeżycia chorych wg stopnia zaawansowania wykazał, że wyleczono wszystkich chorych w st. I, 90,4% w st. II, tylko 52,94% w st. III i 54,5% w st. IV. Okres 5-letni po zakończeniu leczenia przeżyli wszyscy w st. I, 90,47% w st. II, 53% w st. III i tylko 52% w st. IV. U 4 chorych, którzy zmarli w tej grupie stwierdzono wznowę węzłową w węzłach okołoaortalnych, a weryfi- kacja powtórna preparatów hist.pat, guzów wykazała obecność anaplazji ogni skowej komórkowej, co pozwoliło “przesunąć” te guzy do grupy o wysokim stop- niu złośliwości. Przyczyną zgonów dzieci leczonych wg schematu SIOP No 6 były najczęściej przerzuty nowotworowe do płuc (5), wątroby (3), układu kost- nego (2), rdzenia (1) i wznowy węzłowe (3). Analiza krzywej przeżycia wykaza- ła, że wszystkie niepowodzenia w leczeniu wystąpiły przed upływem 2 roku po leczeniu, a po 24 mieś. krzywa osiągnęła plateau.

Spośród 58 dzieci leczonych w latach 1987-91 (SIOP No 9), stwierdzono bar- dziej korzystną dystrybucję stopni klinicznego zaawansowania: 14 dzieci w st. I (24,13%), 25 (43,00%) w st. II, 12 (20,68%) w st. III, ze zmniejszeniem liczby dzieci w st. IV do 4 (6,89%). U 3 (5,17%) wykryto obustronne guzy nerek. Rozkład guzów wg oceny patologów (wszystkie badania przeprowadzono w

Zakładzie i Katedrze Anatomii Patologicznej AM we Wrocławiu, kierownik: prof.dr hab. Jerzy Rabczyński), wykazał, że 9/58 sklasyfikowano jako guzy o wysokim stopniu złośliwości, 49 (84,48%) o pośrednim stopniu złośliwości, nie było guzów o tzw. budowie “korzystnej” (niskim stopniu złośliwości). Podobnie jak w latach poprzednich, przeżycia dzieci były zależne od budowy histologicz- nej nerczaków. Spośród 58 leczonych zmarło 10 (17,2%) w tym u 9 z nich po- twierdzono guzy o wysokim stopniu złośliwości (sarkomatyczne i z rozsianą ana- plazją). Analiza przeżyć 3-letnich bez objawów choroby nowotworowej, wyka- zała krzywą przeżycia w zależności od stadium zaawansowania procesu choro- bowego. Przeżyły wszystkie dzieci (100%) w st. I, 24/25 (96,0%) w st. II, 7/12 (58,33%) w st. III i 1 dziecko z 4 leczonych w st. IV. Wyleczono 2 z 3 z obustron- nym guzem Wilmsa.

OMÓWIENIE I DYSKUSJA

O korzystnym wpływie przedoperacyjnej chemioterapii na wyniki leczenia ner- czaka u dzieci donosili inni autorzy (10, 11, 12), głównie z ośrodków europej- skich prowadzących leczenie tego guza zgodnie z zaleceniami Międzynarodo-

OMÓWIENIE I DYSKUSJA

O korzystnym wpływie przedoperacyjnej chemioterapii na wyniki leczenia ner- czaka u dzieci donosili inni autorzy (10, 11, 12), głównie z ośrodków europej- skich prowadzących leczenie tego guza zgodnie z zaleceniami Międzynarodo- wego Towarzystwa Pediatrów Onkologów (SIOP). Stosowanie tej metody budzi od lat żywą dyskusję pomiędzy onkologami dziecięcymi skupionymi wokół SIOP i przedstawicielami ośrodków amerykańskich z NWTS, którzy leczenie nerczaka rozpoczynają od rozszerzonych zabiegów chirurgicznych (1,2). Wyniki uzyska- ne w ośrodkach europejskich i polskich (7, 9, 11), a także w naszej Klinice prze- mawiają za przyjęciem chemioterapii przedoperacyjnej jako pierwszej w kolej- ności metody leczenia. Przemawia za tym przewaga niższych stadiów (st. I i st. II) po wstępnej chemioterapii, niski odsetek dzieci wymagających pooperacyjnej radioterapii, zmniejszenia odsetka pacjentów, u których dochodzi do śródopera- cyjnego pęknięcia guza i innych powikłań chirurgicznych. Z obserwacji własnych wynika, że wstępna (przedoperacyjna) chemioterapia z udziałem aktynomycyny D i vinkrystyny (dla st. I, II, III) i 3-lekowa (ACT D, VCR, ADM) dla st. IV, jest dobrze tolerowana przez dzieci, nie obserwowano żadnych powikłań toksycz- nych i innych.

Zmniejszenie rozmiarów guza w stosunku do stanu wyjściowego o 50% uzy- skaliśmy u prawie 2/3 leczonych. Największa regresja występowała jednak do- piero po podaniu 3 dawki vinkrystyny, co potwierdziliśmy każdorazowo w bada- niu USG.

Wycięcie guzów po wstępnej chemioterapii było łatwiejsze technicznie nie tyl- ko ze względu na mniejsze rozmiary guza ale również ze względu na zmianę spoistości torebki guza. Zanotowano wybitne zmniejszenie przypadków pęknię- cia guza. Takie powikłanie miało miejsce tylko u 1 dziecka. Do okresu stosowa- nia chemioterapii przedoperacyjnej powikłanie takie odnotowaliśmy u 6% dzieci leczonych z powodu nerczaka.

Chemioterapia przedoperacyjna wyraźnie przesunęła dzieci do niższych sta- diów zaawansowania nerczaka. Wyraźnie wzrosła liczba dzieci w st. I i II, zmniejszyła się w st. III i IV.

Analiza niepowodzeń w leczeniu wykazała, że wznowy węzłowe i rozsiew nowotworu występowały głównie u dzieci, u których badane guzy patolodzy skla- syfikowali i zaliczyli do guzów o wysokim stopniu złośliwości, lub u tych cho- rych, u których leczenie rozpoczynano w wysokim stadium zaawansowania guza. Dane te jedynie częściowo pokrywająsię z wynikami uzyskanymi w innych ośrod- kach europejskich. Jakkolwiek co do niekorzystnego wpływu budowy histolo- gicznej nerczaków na wyniki leczenia dzieci dotkniętych tą chorobą, panuje zgod- ność poglądów (1, 12), to wyniki uzyskane w leczeniu guzów pośredniego i ni- skiego ryzyka w zaawansowanych stadiach (st. III i st. IV) w ośrodkach francu- skich i holenderskich są bardziej korzystne. Dotyczy to zwłaszcza chorych w st. IV (5). Uważamy, że chorzy ci wymagają bardziej intensywnej chemioterapii pooperacyjnej i częściej wykonywanego niż dotychczas, operacyjnego wycięcia przerzutów. Takie postępowanie przyjęliśmy w nowym schemacie leczniczym stosowanym od 1992 r. zgodnie z zaleceniami Zespołu Leczenia Nerczaka Pol- skiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Guzów Litych u Dzieci (9). Wstępne wyniki leczenia nerczaka u dzieci wg schematu opublikowaliśmy w 1995 r. (9).

WNIOSKI

1.Ocena wyników leczenia dzieci z nerczakiem po zastosowaniu wstępnej (przedoperacyjnej) chemioterapii wg schematów Międzynarodowego Towarzy- stwa Pediatrów Onkologów (SIOP No 6 i No 9) potwierdza pozytywny wpływ tej metody na korzystną dystrybucję stadiów zaawansowania choroby: wzrost liczby leczonych w st. I i II.

2.Po wprowadzeniu chemioterapii przedoperacyjnej uzyskano niski odsetek powikłań chirurgicznych i znamienne zmniejszenie odsetka śródoperacyjnego uszkodzenia (pęknięcia guza).

3.Niekorzystne wyniki leczenia dzieci w stadium IV przemawiają za rozsze- rzeniem u tych chorych wskazań do operacyjnego wycięcia przerzutów.

1. 1. Beckwith J.B., Palmer N.: Histopathology and prognosis of Wilms tumour. The re-
2. sults of National Wilms Tumour Study. Cancer 1978, 41, 1937-1948.
3. 2. Beckwith J.B.: Wilms tumour and other renal tumors of childhood. Human Pathol.,
4. 1983, 14, 481-492.
5. 3. Grundy R, Breslow N., Green DM. et al.: Prognostic factors for children with receu-
6. rent Wilms tumor: Results from the Second and Third National Wilms Tumor Study
7. (NWTS 2 and 3). J. Clin. Oncol., 1989, 7, 638-647.
8. 4. Kogan S.J., Martins II, Santorineau M. el dl.: Successful treatment of renal vein and
9. vevena cava extension of nephroblastoma by preoperative chemotherapy. J. Urol.,
10. 1986, 136, 312-320.
11. 5. de Kraker J., Lemerle J., Voute P el al: Wilms tumor with pulmonary metastases at
12. diagnosis. The significance of primary chemotherapy. J. Clin. Oncol., 1990, 8, 1187-
13. 1190.
14. 6. Kajtar PG., Pinter A.: Progress in treatment of Wilms tumor. Amer. J. Ped. Hemat./
15. Oncol., 1988, 10, 237-238.
16. 7. LemerleJ., Voute P.A., Tournade M.F. et al.: Effectivcness of preoperative chemothe-
17. rapy in Wilms tumor Results of an International Society of Pediatric Oncology. J.
18. Clin. Oncol., 1983, 1, 604-609.
19. 8. Sawicz-Birkowska K.: Udział chemioterapii przedoperacyjnej w leczeniu nerczaka u
20. dzieci. Probl. Chir. Dziec, 1993, Supl. VIII Zjazd Naukowy Pol. Tow. Chir. Dziec,
21. Wyd. PZWL Warszawa, red. Z. Kaliciński, 311-316.
22. 9. Sawicz-Birkowska K., Radwańska U., Czernik J. et al.: Wstępna ocena wyników le-
23. czenia nerczaka wg schematu 01-92 Pol. Grupy Pediatrycznej leczenia Guzów Li-
24. tych. Przegl. Ped., 1995, 25, Supl. 3, 257-262.
25. 10. Tournade M.F., de KrakerJ., LemerleJ., Carli M., et al.: Preoperative chemotherapy
26. of patients over 6 month of age with a nephroblastoma. A report of the SIOP Wilms
27. Tumor Trials and Studies. Med. Ped. Oncol., 1994, 23, 171.
28. 11. Tournade M.F., Com-Nougue C, Voute P.A., et al.: Results of 6th International So-
29. ciety of Pediatric Oncology Wilms Tumor Trial and Study. J. Clin. Oncol., 1993, 11,
30. 1014-20.
31. 12. Zuppan C. W., Beckwith J.B., Weeks D.A., et al.: The effect of preoperative chemothe-
32. rapy on the histologic features of Wilms tumor. Cancer 1991, 68, 385-394.
33. 13. Delemarre F.M.: The new SIOP classification of renal tumor of childhood., Med.
34. Ped. Oncol., 1996, 26, 145-146.