PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

LECZENIE PALIATYWNE INTERFERONEM a-2b CHORYCH NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE NEREK Z PRZERZUTAMI. DONIESIENIE WSTĘPNE
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/2.

autorzy

Teresa Kardel-Mizerska, Andrzej Sikorski, Grażyna Cieślińska-Wilk
Z Kliniki Urologii PAM
Kierownik: dr hab. med. A.Sikorski
i z II Zakładu Diagnostyki Rentgenowskiej PAM
Kierownik; dr hab. med. G.Cieślińska-Wilk

słowa kluczowe

nerka nowotwory rak jasnokomórkowy immunoterapią interferon a 2b.

streszczenie

Cel pracy stanowiła ocena działania interferonu a 2b (Intron A Schering)
u chorych z zaawansowanym rakiem nerki poddanych wcześniej nefrekto-
mii.
Materiał i metoda. Do obserwacji zakwalifikowano 10 chorych, u których
stwierdzono przerzuty do pluć i węzłów chłonnych. U 4 dodatkowo stwier-
dzono nowotwór w pozostałej nerce, u 4 przerzuty do wątroby, u 6 przerzuty
do kości i u 3 wznowę w loży po usuniętej nerce. Chorzy otrzymywali interfe-
ron (X 2 b podskórnie, 2 razy w tygodniu w dawce 3 milionów jednostek w
cyklach 10 tygodniowych. Dawka jednego cyklu wynosiła 60 milionów jedno-
stek. 5 chorych otrzymało 1 cykl, 3 dwa cykle i 2 niepełne 3 cykle leczenia.
Wyniki. U 2 chorych stwierdzono częściową remisję utrzymującą się
przez 1 rok, u 3 stabilizację choroby przez 5-8 miesięcy. Po pierwszym cyklu
leczenia u wszystkich nastąpiła poprawa ogólnego stanu oceniano wg skali
Karnofskyego. Objawy grypopodobne były obawami niepożądanymi u wszy-
stkich leczonych.
Wnioski zostaną przedstawione po dłuższym okresie obserwacji na więk-
szym materiale klinicznym.

Guzy nerek stanowią około 2% wszystkich nowotworów złośliwych (1). Naj-

częściej spotykanym rodzajem jest rak jasnokomórkowy stanowiący około 90% nowotworów nerek (1,8). W czasie ustalania rozpoznania 30-40% chorych ma już przerzuty, a około połowa z nich żyje dłużej niż 1 rok (1, 5,6, 7). Stosowanie cytostatyków lub hormonów niewiele zmniejszyło niepomyślne rokowania. Tak- że próby łączenia tych dwu metod leczenia zawiodły. Ostatnio coraz częściej wprowadza się Immunoterapię stosując interferony (2, 3, 5, 6, 7, 11). Są one białkami syntetyzowanymi przez większość komórek, najczęściej przez makro- fagi i limfocyty B i T, odgrywają znaczną rolę w mechaniźmie obrony przed wi- rusami, wpływają na podział komórek, na enzymy wewnątrzkomórkowe, fago- cytozę oraz hamują syntezę białka w komórce nowotworowej (2, 3, 6). Drogą inżynierii genetycznej otrzymano kilka interferonów ludzkich mogących służyć do leczenia. Jeden z nich to Intron A. Jest on a 2b interferonem (INF?2b) wykazującym działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe i immunomo- dulacyjne(3,6, 8,9, 10).


W piśmiennictwie polskim nie znaleźliśmy doniesień na temat leczenia INF? 2b guzów nerek. Liczne artykuły zagraniczne podają własne spostrzeżenia opar- te często na leczeniu kilku lub kilkunastu chorych (2, 3, 8, 9, 11, 12). Celem naszych badań jest ocena leczenia z zastosowaniem Intronu A u cho- rych z zaawansowaną chorobą nowotworową nerek oraz obserwacja parametrów laboratoryjnych i klinicznych związanych z procesem chorobowym.


MATERIAŁ I METODA


Leczenie INF?2b przeprowadzono u 10 chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową nerek. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy. Wiek leczonych wahał się od 49-70 lat. Chorych do leczenia kwalifikowano po wykonaniu badań laboratoryjnych: morfologii, OB, liczby płytek, poziomu mocznika, kre- atyniny, transaminaz, moczu oraz badań obrazowych: ultrasonografii jamy brzu- sznej, zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej w rzucie p-a i bocznym, scynty- grafii kośćca. Te ostatnie określały wielkość przerzutów w kośćcu, płucach, węzłach chłonnych lub wątrobie. Badania ultrasonograficzne (usg) jamy brzu- sznej wykonywano aparatem Acuson 128/x P10 za pomocą głowicy wektoro- wej 3,5 MHz archiwizując materiał przy użyciu systemu komputerowego IBM. W badanej grupie chorzy operowani byli z powodu raka nerki. Czas od operacji wynosił 9 do 29 miesięcy. U wszystkich stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych i płucach, u 4 przerzuty do wątroby, u 4 badania wykazały nowotwór w pozostałej nerce, u 6 przerzuty do kośćca i u 3 wznowę w loży. INF?2b podawano podskórnie 2 razy w tygodniu w dawce 3×106 j.m. w cyklach 10 tygodniowych. Dawka na 1 cykl wynosiła 60×106 j.m. Pięciu pacjentów otrzymało I cykl, trzech 2 cykle, dwóch niepełne 3 cykle. W czasie kuracji nie stosowano hormonoterapii ani cytostatyków. Po trzech miesiącach od podania interferonu wykonano badania kontrolne biochemiczne i obrazo- we oraz badano stan sprawności ustroju według skali Karnofskyego (4, 7). Wyniki leczenia oceniano po zakończeniu cyklu. Przedstawiono je jako re- misję częściową (poprawa stanu ogólnego, spadek gorączki, przybór wagi, zmniejszenie się przerzutów), stabilizację choroby – niezmienność patologicz- nych parametrów w badaniach klinicznych, progresję choroby – wystąpienie nowych lub nasilenie się wcześniejszych odchyleń w przeprowadzonych ba- daniach.


WYNIKI BADAŃ I OMÓWIENIE


Wyniki leczenia przedstawiono w tabelach. U żadnego spośród dziesięciu pa- cjentów z progresywną postacią raka nerki, leczonych INFcx2b nie obserwowano całkowitej remisji. U dwóch chorych stwierdzono częściową remisję utrzymują- cą się przez 12 miesięcy, u trzech względną stabilizację choroby trwającą przez okres 5-8 miesięcy, a u pięciu po krótkotrwałej poprawie nastąpiło pogorszenie, dwóch z nich zmarło. Po pierwszym cyklu prawie u wszystkich nastąpiła popra- wa ogólnego stanu sprawności ustroju i samopoczucia, co znalazło swoje odbicie w skali Karnofskyego. Wraz z nasileniem się zmian przerzutowych wskaźnik sprawności wyraźnie uległ zmniejszeniu (tab. 1).


Wybrane parametry kliniczne przedstawiono w tabeli 2. Można z niej wywnio- skować, iż częściej obserwowano zmniejszenie się zmian przerzutowych w ja- mie brzusznej, a rzadziej w obrębie płuc. Tylko u dwóch chorych ogniska prze- rzutowe w płucach zmniejszyły się o około 2-3 cm (ryc. la i lb). U 3 chorych z guzem w pozostałej nerce stwierdzono zmniejszenie się wymia- rów guza oraz węzłów chłonnych (ryc. 2a i 2b). Wśród 5 chorych z przerzutami do wątroby zmiany cofnęły się u jednego cho- rego, a nasiliły się u pozostałych. Natomiast węzły chłonne w 80% uległy do- strzegalnemu zmniejszeniu (ryc. 3a i 3b).


Nie obserwowano istotnej różnicy w ocenie zmian struktury kostnej zarówno w badaniach radiologicznych jak i scytygrafia. Objawy uboczne stosowania INF?c2b ujęto w tab. III. Wynika z niej, iż u wszy- stkich chorych wystąpiło podwyższenie ciepłoty ciała, u 5 bóle głowy i nudności, u 4 wzmożone pocenie i bóle mięśniowe, a u 8 uczucie zmęczenia. Dolegliwości te ustępowały samoistnie po 5-8 godzinach lub po leczeniu objawowym. W trakcie terapii nie stwierdzono istotnych objawów ubocznych w zakresie funkcji wątroby i nerek. Badania aktywności transaminaz, poziomu mocznika i kreatyniny nie uległy istotnym zmianom.


DYSKUSJA


Leczenie chorych z przerzutami w zaawansowanym raku nerki nadal stanowi wyzwanie dla klinicystów. Wyniki na ogół są niezadowalające. Występowanie samoistnych remisji, opóźnienie wzrostu przerzutów, zmienność okresu wzrostu guza utrudniają w pewnym stopniu ocenę wyników leczenia. Obserwacje te mogą wskazywać na obecność innych czynników np. immunologicznych mogących kontrolować proces wzrostu guza (1, 2, 3, 5, 9). Przeciwnowotworowa aktyw- ność interferonu wzbudziła ogromne zainteresowanie, duże nadzieje i stała się przyczyną burzliwego wzrostu badań nad oczyszczaniem i poszukiwaniem źródeł uzyskiwania leku. Interferon nie hamuje rozwoju wszystkich nowotworów, ale znalazł zastosowanie w takich chorobach jak: rak jasnokomórkowy nerki, rak piersi, chłoniak, mięsak Kaposiego czy białaczka włochatokomórkowa (3,8, 10).


Mechanizm, poprzez któiy interferon hamuje lub odwraca proces nowotworowy nie jest prosty. Gresser, całe lata poświęcił badaniom nad przeciwrakowym dzia- łaniom interferonu, nie znalazł wyczerpującej odpowiedzi i uważa, iż mimo oczy- wistego jego działania nie jest nadal w pełni poznany (2, 3, 5, 6, 7, 10, 11). Wielu autorów podkreśla konieczność długotrwałego podawania interferonu w celu uzyskania efektów leczniczych. Wrażliwość przerzutów na interferon jest różna. Bergman i wsp. uważają, iż najszybciej reagują na lek węzły chłonne i ogniska w płucach, najwolniej przerzuty w wątrobie i na kośćcu (2, 4, 5, 8). Neidhart zauważył u 44% chorych cofanie się zmian w płucach przy braku in- nych ognisk przerzutowych (10). Większość autorów uważa jednak, iż zmniej- szenie się ognisk przerzutowych uzyskuje się u 10-15% chorych (2, 7, 11). Podobne reakcje obserwowaliśmy u naszych chorych. Już po pierwszym cyklu stwierdziliśmy zmniejszenie węzłów chłonnych u 8 pacjentów. Remisja utrzy- mywała się przez 4 miesiące, a później wystąpiła progresja choroby u trzech leczonych. Przerzuty w płucach zmniejszyły się u dwóch chorych po ukończeniu drugiego cyklu. Po trzecim cyklu, u jednego chorego cofnął się przerzut w wątro- bie.


Brak pozytywnej odpowiedzi ustroju na lek występuje najczęściej u chorych z szybkim przebiegiem choroby nowotworowej (7, 9, 10, 11). Tym też należy tłu- maczyć w naszych badaniach negatywną reakcję na lek, nasilenie zmian w wątro- bie i płucach oraz zgon dwóch chorych. Badania są kontynuowane, a uściślone wyniki zostaną przedstawione na bardziej reprezentatywnym materiale empirycz- nym i po dłuższym okresie obserwacji.

piśmiennictwo

  1. 1. Ahi-AadA., Belldegrun A.: Renal cell carcinoma: physiology, diagnosis and therapy.
  2. World J.Urol., 1991, 9, 168.
  3. 2. Bergmann L., Weidmann E.: Intcrleukin-2 and interferon 2b as a daily altcrnating
  4. schedule in advanced renal cell cancer. World J.Urol., 1991, 9, 215.
  5. 3. Blach-OIszewska Z: Interferony i ich znaczenie dla organizmu. Biologiczne aktyw-
  6. ności interferonów. Postępy Hig.Med.Dośw., 1988, 42, 260.
  7. 4. Fossa S., Stewing A.: Long-term results in patients with metastatic renal cell carcino-
  8. ma treated with interferon with or without vinblastine. World J.Urol., 1991, 9, 210.
  9. 5 Goepoel M., Rubben M.\ Adjuyant therapy in renal cancer. World JJLJrol., 1991, 0,
  10. 232.
  11. 6. Heicapel R., Ackermann R.\ Current strategies for iminunotherapy of renal cell car-
  12. cicoma. World J.Urol., 1991, 9, 204.
  13. 7. Kirchner II, de Riese W., Allkoff E.: Immunotherapy of advanced renal cell cancer
  14. using subcutancous rccombinant interleukin-2 and interferon. World J.Urol., 1991,
  15. 9, 219.
  16. 8. Kriegmair M.\ Interferon therapy in urology. Urologe, 1989, 28, 116.
  17. 9. Ma rum o K., Murai A/., Tazaki H.: Human lymphoblastoid interferon therapy for ad-
  18. vanced renal cell carcicoma. Urology, 1984, 6, 567.
  19. 10. Ncidhan'./., Gagen M, Young D., Tuttle R.: Interferon alpha therapy of renal cancer.
  20. Cancer Res., 1984,44, 4140.
  21. 11. Tntmp D-, Elson R, Borden E., Harris E:. High-dose lymphoblastoid interferon in
  22. advanced renal cell carcicoma. Cancer Treat., 1987, 2, 165.
  23. 12. Vugrin D., Hood L., Łaszka ./.: A phase 11 trial of high-dose human lymphoblastoid
  24. alpha interferon in patients with advanced renal carcicoma. J.Biol.Resp,, 1986, 4, 309.