english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP

Kamica układu moczowego (k.u.m.) dotycząc 10 – 20% populacji męskiej i

ok. 3 – 5% kobiecej jest poważnym problemem społecznym. Szczególnych nud- ności terapeutycznych przysparzają chorzy z najcięższymi postaciami k.u.m. cha- rakteryzującymi się wybitną skłonnością do nawrotów choroby, nawet do kilku razy w roku. Stanowią oni aż 11% chorych z k.u.m. (1). Takie postacie nazywa- my k.u.m. aktywną (2). Jeśli uwzględnimy fakt, że szczyt zapadalności na k.u.m. przypada na trzecią dekadę życia, widoczne stają się ogromne koszty społeczne tej choroby wynikające z częstej absencji chorobowej i drogiego leczenia. Nowoczesne techniki przezskórnego i endoskopowego usuwania złogów z dróg moczowych spowodowały ograniczenie liczby zabiegów chirurgicznych do zale- dwie kilku procent (3), lecz nie wpłynęły w istotny sposób na częstość występo- wania k.u.m. i jej nawrotów.

Kamica nie jest izolowaną jednostką chorobową lecz jednym z objawów zabu- rzeń ogólnoustrojowych, a patogeneza formowania złogów obejmująca powsta- wanie jądra krystalizacji oraz wzrost i agregację kryształów jest, niezależnie od rodzaju k.u.m., wspólna dla wszystkich jej typów. Dlatego współczesne poglądy na leczenie k.u.m. uwzględniają obok terapii zabiegowej wieloletnią profilaktykę nawrotów choroby, tzw. metafilaksję. Uwzględnia ona wyniki badań składu wy- dalanego moczu i analizę zawartości w nim tzw. promotorów i inhibitorów kry- stalizacji. Badania te pozwalają na ustalenie podłoża metabolicznego k.u.m. i zastosowanie selektywnej terapii u większości chorych (4,5). Dlatego też powin- ny być wdrażane w pierwszej kolejności w najcięższych, najbardziej aktywnych postaciach k.u.m..

Bogata literatura dotycząca k.u.m. przynosi jednak rozbieżne oceny znaczenia i skuteczności takiego postępowania. Skłoniło mnie to do własnej oceny przydat- ności, w warunkach ambulatoryjnych, oznaczeń wydalania w moczu podstawo- wych promotorów i inhibitorów krystalizacji do celów diagnostycznych i rokow- niczych u chorych z nawrotową k.u.m.

MATERIAŁ I METODA

Spośród 350 chorych z nawrotową k.u.m. do badań zakwalifikowano 57 pa- cjentów (29 kobiet i 28 mężczyzn) w wieku 48,3?12,4 lat z najcięższymi posta- ciami choroby, u których w okresie trzech lat poprzedzających badania co naj- mniej raz w roku stwierdzono samoistne wydalenie złogu lub jego usunięcie, potwierdzono radiologicznie pojawienie się nowego złogu lub wyraźny wzrost dotychczasowych.

Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych ochotników (8 kobiet i 7 mężczyzn) w wieku 37,1 ?19,3 lat. Skład chemiczny złogów stanowił podstawę do podziału pacjentów na grupy.

Grupa I: k.u.m. szczawianowe – wapniowa (37 chorych: 20 kobiet i 17 męż- czyzn w wieku 44,1 ? 11,6 lat),

Grupa II: k.u.m. moczanowa (10 chorych: 3 K i 7 M, 54,6?11,4 lat),

Grupa III: k.u.m. indukowana zakażeniem układu moczowego (struwitowa), tzw. k.u.m. ?zakażona” (10 chorych: 6 K i 4 M, 50,4?15,l lat).

Aktywność k.u.m. określano jako częstość wydalania złogów w ciągu roku (SFR). Uwzględniano złogi, które pojawiły się po pierwszym epizodzie wydale- nia kamienia. Za czas trwania k.u.m. przyjmowano okres od pierwszego poja- wienia się złogu do chwili rozpoczęcia badań.

Aktywność k.u.m. w grupie I wynosiła 0,7?0,06 epizodu (rok) pacjenta, w grupie II: 1,l?0,04, a w grupie III: 0,85?0,10.

Schemat badań metabolicznych obejmował pomiar dobowego wydalania pro- motorów (wapnia – Ca, fosforanów – P, kwasu moczowego – UA i szczawianów – Ox) oraz inhibitorów krystalizacji moczu (cytrynianów – Cyt, magnezu – Mg).

Na podstawie nomogramów Marshalla i Robertsona (6) wyznaczano stopień wysycenia moczu szczawianem wapnia (RS Ca Ox), fosforanem wapnia (RS Ca P) i kwasem moczowym (RS UA) przyjmując za 0 – stan nasycenia moczu, a za 1 -próg precypitacji.

Obliczano również tzw. wskaźniki zagrożenia k.u.m. (DI) ze wzorów: DII = (Ca * Ox) / (Mg * Cyt) i D12 = (Ca * V) / Cyt, gdzie V oznaczało dobową objętość moczu w mililitrach, a pozostałe parame- try – dobowe wydalanie poszczególnych substancji w miligramach. Wszystkie badania przeprowadzano w warunkach ambulatoryjnych, w trakcie tzw. normalnej diety i aktywności życiowej chorych. Powtarzano je trzykrotnie.

Badania wykonywano w okresie minimum trzech tygodni od ostatniego napa- du kolki nerkowej, wydalenia złogu lub zabiegu urologicznego czy badania uro- graficznego.

Żaden chory poza grupą III nie miał w trakcie badań infekcji dróg moczowych. Mocz do badań pochodził z 24-godzinnej zbiórki. Oznaczano w nim: Ca i P w Autoanalizatorze Technicon SMA12, UA – w Autoanalizatorze Technicon RA- 100, Mg i Cyt za pomocą zestawów firmy Boehringer Manheim Gmbh (Niem- cy).

Wyznaczano współczynniki korelacji poszczególnych badanych parametrów z aktywnością k.u.m.. Analizę statystyczną przeprowadzano obliczając średnie i odchylenia standar- dowe. Porównania między grupami dokonywano za pomocą testu t-Studenta dla prób powiązanych i niepowiązanych przy poziomie istotności 0,05. Współczyn- niki korelacji obliczano za pomocą testu Spermana dla danych o rozkładzie nie- normalnym.

WYNIKI

Tabela I przedstawia dobowe wydalanie (w miligramach) badanych promoto- rów krystalizacji moczu.

Najwyższe dobowe wydalanie wapnia stwierdzono w grupie I, było ono zna- miennie wyższe w porównaniu z wszystkimi pozostałymi grupami (p<0,001). Wydalanie wapnia w grupach II i III nie różniło się istotnie w porównaniu z grupą kontrolną.

Wydalanie fosforanów było znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kon- trolną w grupie I (p<0,05) i III (p<0,02). W porównaniu z kontrolą wydalanie kwasu moczowego było znamiennie wy- ższe we wszystkich badanych grupach k.u.m. (wł p<0,01, w II-p<0,001 i w III -p<0,01).

Również wydalanie szczawianów było znamiennie wyższe we wszystkich gru- pach k.u.m. w porównaniu z kontrolą (wł p<0,01, w II p<0,02, w III - p<0,05). Tabela II przedstawia wyniki oznaczeń dobowego wydalania inhibitorów kry- stalizacji moczu (w miligramach).

Nie obserwowano istotnych różnic w wydalaniu magnezu między badanymi grupami k.u.m. i grupą kontrolną.

Wydalanie cytrynianów tylko w grupie III było znamiennie niższe w porówna- niu z kontrolą.

Nie stwierdzono żadnych zaburzeń metabolicznych u 10 chorych (17,5% ba- danych).

Podsumowując: hiperkalciurię (dobowe wydalanie ca powyżej 250 mg u ko- biet i 300 mg u mężczyzn) obserwowano u 20 badanych chorych (35,1%), hiper- urikozurię (powyżej 750 mg u kobiet i 800 mg u mężczyzn) poza k.u.m. mocza- nową u 23 chorych (48,9%), hipocytracurię (poniżej 320 mg) u 30 (52,6%). Hiperoksalurię (powyżej 40 mg) obserwowano zaledwie u 5 chorych (8,8%), hipomagnezurię (poniżej 50mg) u 4 chorych (7%) i hiperfosfaturię (powyżej 1000 mg) tylko u 1 chorego (1,7%).

Tabela III przedstawia wskaźniki względnego wysycenia moczu solami mine- ralnymi.

Stopień wysycenia moczu szczawianem wapnia był znamiennie wyższy w po- równaniu z grupą kontrolną tylko w grupie I (p<0,01). Znamiennie wyższy w po- równaniu z kontrolą był RSCaP w grupie I (p<0,001) i w III (p<0,001), a niższy w grupie II (p<0,01). W porównaniu z grupą kontrolną RSU1A był znamiennie niż- szy w grupach I i (p<0,01) i III (p<0,001), a wyższy w grupie II (p<0,001). Tabela IV przedstawia obliczone wskaźniki zagrożenia k.u.m.

Wskaźnik 1 był znamiennie wyższy w porównaniu z kontrolą w grupie I (p< 0,02) i III (p<0,05).

Znamiennie wyższy w porównaniu z kontrolą wskaźnik 2 obserwowano w grupach I (p<0,01) i II (p<0,05).

Znamienną dodatnią korelację z aktywnością k.u.m. obserwowano tylko w przypadku dobowego wydalania kwasu moczowego (r=0,3105, p<0,02) i RSU- ZA (r=0,2729, p<0,05).

Współczynnik korelacji z SFR dla wydalania cytrynianów zbliżał się do grani- cy znamienności (r=- 0,2489, p=0,06).

OMÓWIENIE

Program badań biochemicznych metabolicznego podłoża k.u.m. ma spełniać trzy podstawowe cele: diagnostyczny, rokowniczy i terapeutyczny.

Rozpoznanie zmian metabolicznych będących przyczyną nawrotowej k.u.m. ma duże znaczenie, gdyż tylko niewielki odsetek przypadków wywołany jest okre- ślonymi jednostkami chorobowymi, takimi jak np. pierwotna nadczynność przy- tarczyc, choroba Pageta, sarkoidoza, nadczynność tarczycy itp.(l). W pozosta- łych przypadkach lista zaburzeń prowadzących do kalkulogenezy jest bardzo długa.

Cel diagnostyczny badania biochemiczne spełniają w najpełniejszym zakresie. Tylko u 5 – 20% badanych nie udaje się dostępnymi metodami wykryć żadych nieprawidłowości w składzie wydalanego moczu (5,7). W materiale własnym odsetek ten wynosił 17,5. Można przypuszczać, że w tej grupie chorych do stanu przesycenia moczu niezbędnego do krystalizacji, dochodzi przy niższych, nawet prawidłowych stężeniach soli lub, że inne, niedostępne badaniom rutynowym czynniki wpływają na formowanie złogów. U większości badanych chorych uda- je się wykryć istotne zaburzenia składu moczu. Dzięki dużej wartości diagno- stycznej omawianych badań postuluje się ich rozszerzenie na gatpę chorych z pojedyńczymi złogami celem włączenia długofalowej profilaktyki nawrotów k.u.m.. U badanych chorych najczęstszym zaburzeniem była hipocytracuria. Ob- serwowano ją u 52,6% chorych. Najwyższe wydalanie stwierdzano w k.u.m. szcza- wianowo-wapniowej: Inni autorzy obserwowali hipocytracurię u 15 do 63% ba- danych chorych (5,7,9). Ponad polowa jonów wapniowych zawartych w moczu związana jest w łatwiej rozpuszczalne kompleksy z cytrynianami uznawanymi za jeden z ważniejszych niskocząsteczkowych inhibitorów krystalizacji. Uważa się, że istnieje korelacja między częstością nawrotów k.u.m. a wydalaniem cytrynia- nów (10). W badaniach własnych nie obserwowano wprawdzie takiej istotnej korelacji, lecz współczynnik ten zbliżał się do granicy znamienności (p=0,06).

Drugim pod względem częstości występowania zaburzeniem składu wydala- nego moczu była hiperunkozuria. Poza k.u.m. moczanową, która stanowiła 17,5% przypadków, hiperurikozurię obserwowano aż u 48,9% chorych. Średnie dobo- we wydalanie kwasu moczowego przekraczało znamiennie wartości obserwo- wane u ludzi zdrowych we wszystkich grupach k.u.m.. Wydaje się, że przyczyną mogła być wysoka podaż puryn w diecie tych chorych, gdyż hiperurikemię po- wyżej 8 mg% obserwowano tylko u 2 chorych z grupy II.

Częstość idiopatycznej hiperurikozurii towarzyszącej k.u.m. jest oceniana w piśmiennictwie na 15 do 40% (11,12). Kwas moczowy odgrywa ważną rolę jako czynnik litogenny. Wzrost przesycenia moczu jego solami sprzyja wzrostowi in- nych kryształów na zasadzie zjawiska epitaksji, czyli narastania kryształów soli przesycającej roztwór na jądrach krystalizacji innego typu (12). Dodatkowo kwas moczowy powoduje absorpcję na swojej powierzchni niektórych inhibitorów kry- stalizacji, co zmniejsza potencjał hamujący kalkulogenezę (12).

Przypadki k.u.m. wapniowej z hiperurikozurią charakteryzują się znaczną skłon- nością do nawrotów i należą do najbardziej aktywnych postaci k.u.m. (12). Ist- nieje korelacja między wydalaniem kwasu moczowego a częstością nawrotów k.u.m.. Przy wydalaniu powyżej 1000 mg na dobę częstość nawrotów choroby oceniana jest na 50%, a przy wydalaniu poniżej 700 mg spada do 11-21% (12). Badania własne potwierdzająto spostrzeżenie. Spośród analizowanych składni- ków moczu tylko wydalanie kwasu moczowego korelowało istotnie z aktywno- ścią choroby.

Pomimo szerokiego rozpowszechnienia k.u.m. wapniowej (ok.75% przypad- ków k.u.m.) chorzy z hiperkalciurią stanowią jedynie 30-40% tej grupy-(13). Nie stwierdzano także istotnej korelacji stopnia wysycenia moczu szczawianem wap- nia, który zwykle u tych chorych przekracza stan nasycenia, z wydalaniem wap- nia w moczu (14). W badaniach własnych hiperkalciurię obserwowano u 35% chorych. Prawie wszyscy pochodzili z grupy I. Podobnie jak i inni autorzy nie obserwowano korelacji wydalania wapnia w moczu z aktywnością k.u.m.. Pozostałe zaburzenia metaboliczne, a w szczególności hiperfosfaturię i hipe- roksalurię obserwowano w pojedynczych przypadkach. Żaden z tych parame- trów nie korelował z częstością nawrotów choroby.

Podobne były obserwacje innych autorów, a doniesienia o wielkości dobowego wydalania tych składników moczu są rozbieżne (2, 4, 7). Jest to o tyle ciekawe, że u większości chorych z k.u.m. mocz przesycony jest solami fosforanowymi (głównie bruszytu) stanowiącymi ważne jądro krystalizacji, a także, że 60 – 80% złogów w drogach moczowych zawiera szczawiany, których już niewielki wzrost stężenia w moczu powoduje znamienny wzrost wysycenia szczawianem wapnia (14).

Rzadkie występowanie hiperoksalurii mogąjednak tłumaczyć trudności meto- dyczne ich oznaczania w moczu. Żaden z oznaczanych promotorów (z wyjątkiem kwasu moczowego) ani inhi- bitorów krystalizacji moczu nie korelował w badaniach własnych z aktywnością k.u.m. mierzoną częstością jej nawrotów. Wydaje się więc, że jako pojedyncze wskaźniki pozwalające wyodrębnić grupę chorych szczególnie narażonych na nawroty choroby, nie mają one znaczenia. Podobnie zresztą jak wyznaczany z nomogramów stopień wysycenia moczu szczawianem czy fosforanem wapnia.

Jedynie RSUA korelował istotnie z SFR.

Wprawdzie Robertson i współpracownicy ( 15) badając mocz 120 chorych z idiopatyczną k.u.m. szczawianowo-wapniową stwierdzali dodatniąkorelację mię- dzy wydalaniem pięciu czynników krystalizacji (wapnia, szczawianów, kwasu moczowego, pH moczu i kwaśnych mukopolisacharydów) oraz wyznaczonego na ich podstawie wskaźnika prawdopodobieństwa nawrotu a aktywnością k.u.m., ale późniejsze badania innych autorów nie potwierdziły przydatności oznaczeń tych parametrów w pojedynczej dobowej zbiórce moczu do przewidywania ry- zyka kolejnego nawrotu choroby (16,17). Powodem tego jest duży rozrzut uzy- skiwanych wyników i szeroki zakres nakładania się ich na wartości stwierdzane u ludzi zdrowych (17). Podobne były również obserwacje własne. Próby konstruowania wskaźników zagrożenia k.u.m. (Dł) w celu przewidy- wania nawrotów k.u.m. i oceny skuteczności jej leczenia opartych na iloczynach promotorów i inhibitorów krystalizacji moczu nie przyniosły w większości przy- padków zachęcających wyników (18). W badaniach własnych żaden Dł nie kore- lował z aktywnością k.u.m..

Te najprostsze wskaźniki nie uwzględniajągłównych czynników modyfikują- cych kalkulogenezę. Natomiast te bardziej skomplikowane, wieloskładnikowe, wymagają do obliczeń oprogramowania komputerowego i są nieprzydatne w co- dziennej praktyce ambulatoryjnej. Nawet zresztą i one pozwalają zakwalifiko- wać prawidłowo do grupy lyzyka niewiele ponad 70% chorych (17).

Być może słabość omawianych wskaźników leży w fakcie porównywania ak- tualnego składu moczu z aktywnością dotychczasową k.u.m., która jak wiadomo zmienia się w czasie. Niestale jest również wydalanie czynników litogennych.

Większość Dl nie uwzględnia także wydalania kwasu moczowego ani wielko- cząsteczkowych inhibitorów krystalizacji moczu.

W podsumowaniu pracy warto podkreślić istotną rolę diagnostyczną badań metabolicznych w k.u.m., które mogą być następnie podstawą do ustalenia sche- matu celowanego leczenia profilaktycznego nawrotów choroby oraz zaznaczyć znikomą wartość prognostyczną oznaczania składników moczu ( z wyjątkiem kwasu moczowego) jako pojedynczych markerów aktywności choroby. Skompli- kowana i ciągle niewyjaśniona do końca etiopatogenezą k.u.m. sprawia, że tylko żmudna, długotrwała i wieloskładnikowa analiza różnych czynników ryzyka może mieć znaczenie w prognozowaniu jej przebiegu.

WNIOSKI

1.Badania biochemiczne składu moczu u chorych z nawrotową k.u.m. pozwa- lają na wykrycie istotnych zaburzeń metabolicznych u ponad 80% badanych. Naj- częściej są to: hipocytracuria, hiperurikozuria i hiperkalciuria.

2.Oznaczanie wydalania promotorów i inhibitorów krystalizacji moczu, wy- znaczanie wskaźników wysycenia moczu solami mineralnymi oraz obliczenie prostych wskaźników zagrożenia k.u.m. nie ma znaczenia rokowniczego ponie- waż poza wydalaniem kwasu moczowego oraz RSUA nie korelują one z często- ścią nawrotów choroby.

1. 1. Coe E: Clinical stone disease. W: Nephrolithiasis. Wyd.: Coe R, Brcnner B., Stein J.
2. Churchil Livingstone. N.Y., Edinburgh, London, 1980,1.
3. 2. Smith L:, Calcium - containing renal stones. Kidney Int., 1978, 13, 383.
4. 3. Chaussy C, Fuchs G':. ESWL: Die Evolution einer Revolution. Urologe (A), 1989,
5. 28, 126.
6. 4. Pak C: Medical management of nephrolithiasis. J.Urol., 1982, 128, 1157.
7. 5. Preminger G.: The metabolic evaluation of patients with recurrent nephrolithiasis: a
8. revicw of comprehensive and Simplified approaches. J.Urol., 1989, 141, 760.
9. 6. Marshall R., Robertson W: Nomograms for the estimation of saturation of urine
10. calcium oxalate, calcium phosphate, magnesium ammonium phosphate, uric acid,
11. sodium acid urate, urate and cystine. Clin.Chim.Acta., 1976, 72. 253.
12. 7. Hesse A., Klocke K., Schaejfer R. i wsp.: Ergebnisse von Stoffwechseluntcrsuchun-
13. geu bei 354 Kalzium - Rezidiv - Harnsteinpatienten. Fortschr.Urol. Nephrol., 1986,
14. 25, 15.
15. 8. Erickson S:. When should the stone patient be evaluated? Limited evaluation of sin-
16. gle stone formers. Med. Clin. North. Am., 1984, 68, 464.
17. 9. Nikkila M., Korula T., Jokela II: Urinary citrate excretion in patients with urolithia-
18. sis and normal subjects. Eur.Urol.,1989, 16, 382.
19. 10. Buiz M., Dulce II:. Enhancement of urinary citrate in oxalate stone formers by the
20. intake of kalinę salts. W: Urolithiasis, clinical and basic research. Smith L., Robert-
21. son W., Finlayson B. Wyd.: N.Y.Plenum Press, 1981, 881.
22. 11. Ettinger B:. Does hyperuricosuria play a role in calcium oxalate lithiasis? J.Urol.,
23. 1989, 141, 738.
24. 12. Holmes E.Jr.: Uric acid nephrolithiasis. W: Nephrolithiasis. Wyd.: Coe F., Brenner
25. B? Stein J. Churchil Livingstone. N.Y. Edinburgh, London, 1980, 180.
26. 13. Peacock M.: The mechanisms of hypercalciuria are unnecesary for treatment of re-
27. current renal calcium stone fonners. Contrib. Nephrol., 1982, 33, 152.
28. 14. Marshall R., Cohrcui M., Hodgkinson A.: Relationship between calcium and oxalate
29. acid intake in the diet and their excretion in the urine of normal and renal stone -
30. forming subjects. Clin.Sci., 1972, 43, 91.
31. 15. Robertson W., Peaeock M, Heyhurn P. i wsp.: Risk factors in calcium stone disease
32. of urinary tract. Br. J. Urol., 1978, 50, 449.
33. 16. Strauss A., Coe F, Deutsch L. i wsp.: Factors that predict relapse of calcium nephro-
34. lithiasis during treatment. Am. J. Med., 1982, 72, 17.
35. 17. Ryall R., Marshall R.: The value of the 24-hour urine analysis in the assesement of
36. stone fonners attending a general hospital outpatient clinic. Br. J. Urol., 1984, 56,
37. 116.
38. 18. Tiselius H.G., Almgard L., Larson L. i wsp.: A biochemical basis for grouping of
39. patients with nephrolithiasis. Eur. Urol., 1978, 4, 241.
40. 19. Ilesse A., Mierseh W.D.: Special aspects of stone composition and aetiology of diffe-
41. rent types of urinary calculi. Int. Urol. Nephrol., 1989, 21, 257.