PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA STERCZA (RAKA STERCZA Z PRZERZUTAMI ODLEGŁYMI) CZĘŚĆ II. KLASYCZNA MANIPULACJA HORMONALNA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/3.

autorzy

Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii A.M. w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski

słowa kluczowe

zaawansowany rak stercza leczenie rokowanie

Mimo licznych prób, chemioterapia i immunoterapią rozsianego raka stercza

nie wyszły jak na razie poza fazę doświadczeń klinicznych lub podejmowanych bez teoretycznego uzasadnienia (opierając się na wynikach kontrolowanych ba- dań porównawczych) indywidualnych prób leczenia tzw. ostatniej szansy.


Chemioterapia wypróbowywana była w najrozmaitszych układach. Próbo- wano terapii jedno- i wielolekowej, próbowano kombinacji chemioterapii z hor- monoterapią (poprzedzajcą, jednoczesną i następową). Odsetek pozytywnych odpowiedzi był niewielki, a sama odpowiedź krótkotrwała, bez wpływu na pro- gresję oraz przeżycie. Interpretowane jest to dwojako. Albo podnosi się fakt, iż nowotwór stercza, jako wolno rosnący z natury rzeczy, nie jest podatny na le- czenie chemiczne, albo podkreśla się niekorzystny wpływ włączania chemiote- rapii dopiero w ostatniej fazie leczenia, kiedy nowotwór ma już zbyt dużą masę, aby leczenie mogło być skuteczne.Wynikającemu z tej drugiej interpretacji przy- puszczeniu, iż gdyby leczenie było zastosowane wcześnie, to mogłoby być bar- dziej skuteczne, przeczą doświadczenia kliniczne z jedynym ze stosowanych obecnie w klinice chemioterapeutyków, jakim jest Estracyt (zaliczany do cyto- statyków, mimo iż zwiera w swym składzie oprócz nitrogranulogenu pochodną estradiolu). W randomizowanych doświadczeniach klinicznych jako lek pierw- szego wyboru nie okazał się bardziej skuteczny od tradycyjnej hormonoterapii (1,9).


Powszechnie uważa się, iż istotna zmiana wyników leczenia może nastąpić jedynie dzięki postępowi immunoterapii. Nadzieje te oparte są na obserwacjach działania suraminy blokującej czynniki wzrostu oraz receptory czynników wzro- stu, dzięki któremu to mechanizmowi działania u 65% chorych uzyskać można obniżenie poziomu PSA, a u 35% odpowiedź kliniczną. Tak długo jednak, do- póki nie odkryjemy leków, których margines między dawką toksyczną a leczni- czą byłby znacznie szerszy niż w przypadku suraminy, immunoterapią nie znaj- dzie praktycznego zastosowania w codziennej praktyce urologicznej (4, 9). Jak dotąd leczenie zaawansowanego raka stercza oparte jest przede wszyst- kim na manipulacji hormonalnej. Że jest ono skuteczne, wspominaliśmy już w pierwszej części tego opracowania. Aby zrozumieć podstawy teoretyczne le- czenia hormonalnego, konieczne jest krótkie przedstawienie mechanizmów re- gulujących produkcję androgenów oraz ich działanie na komórkę nabłonka ster- cza. Produkcja 95% testosteronu w organizmie znajduje się pod kontrolą osi podwzgórze-przysadka-jądro. Poziom testosteronu we krwi wpływa na uwal- nianie w podwzgórzu hormonu LHRH regulującego wydzielanie przez komór- ki przedniej części przysadki hormonu luteinizującego (LH). Hormon luteinizu- jący stymuluje komórki Leydiga w jądrze do produkcji testosteronu. Cały ten układ regulowany jest przez mechanizm sprzężenia zwrotnego. Podwyższony poziom testosteronu we krwi (a także jego metabolitów – dyhydrotestosteronu i estradiolu) powoduje zahamowanie wydzielania LHRH, a jego obniżenie ma efekt pobudzający. Pozostałe 5% androgenów (androstendion i dehydroepian- drosteron) produkowanych jest przez nadnercza.


Tylko 2% testosteronu we krwi znajduje się w formie aktywnej, nie związa- nej z białkami, zdolnej przenikać przez błonę komórkową do cytoplazmy. Tam pod wpływem enzymu 5 alfa reduktazy, testosteron, jak i androgeny pochodze- nia nadnerczowego, ulegają konwersji do dyhydrotestosteronu (DTH). Po zwią- zaniu z cytoplazmatycznym receptorem androgenowym, kompleks DTH-recep- tor przenika do jądra komórki, łączy się miejscami receptorowymi na DNA i rozpoczyna transkrypcję mRNA, prowadzącą do syntezy białek i wzrostu ko- mórki. Wzrost ten, przynajmniej w pracach eksperymentalnych, zależny jest od stężenia DTH w komórce (11).


Obniżenie poziomu androgenów we krwi lub/i zablokowanie ich działania na poziomie komórki, uzyskać można wieloma lekami lub zestawami leków o róż- nych mechanizmach działania. Standardem, wzorcem, do którego porównywa- ne są inne schematy leczenia jest kastracja chirurgiczna. Należy ona wraz z estrogenami i analogami LHRH, powodującymi tzw. kastrację farmakologicz- ną, do metod tradycyjnej manipulacji hormonalnej. Omówimy je w tej części opracowania.


Czy możliwy jest znaczący postęp w stosunku do wyników uzyskiwanych dzięki kastracji, zarówno tej chirurgicznej jak i farmakologicznej, postęp powo- dujący bardzo wyraźną, znamienną statystycznie różnicę w opóźnieniu czasu do wystąpienia progresji i w przedłużeniu życia. Czy postęp po wprowadzeniu antyandrogenów i maksymalnej blokady androgenowej dotyczy tych właśnie kryteriów odpowiedzi na leczenie, czy rozgrywa się jedynie w sferze jakości życia. Czego należy się spodziewać po tzw. ?terapii przerywanej” (androgen with drawal). Te podstawowe dla współczesnej urologii zagadnienia omówimy w części trzeciej.


Pierwsze podstawowe pytanie, jakie zadaje sobie lekarz, który stawia roz- poznanie zawansowanego raka stercza z przerzutami, u dotychczas nieleczone- go chorego, dotyczy czasu rozpoczęcia leczenia. Czy powinno ono być podjęte natychmiast po ustaleniu rozpoznania, czy powinno się raczej czekać na wystą- pienie, a nawet, jak chcą niektórzy, nasilenie się dokuczliwych objawów.


Wątpliwości te spowodowane były faktem, iż brak było dotychczas jakich- kolwiek dowodów na to, że kastracja ma wpływ na przedłużenie życia chorych na raka stercza (5). Wielu urologów uważa, że leczenie hormonalne powinno się rozpoczynać dopiero po wystąpieniu objawów choroby. Ponieważ i tak nie ma ono wpywu na przeżycie, wielu chorych w okresie bezobjawowym otrzy- mywałoby leki niepotrzebnie, co wiąże się z kosztami, możliwością wystąpie- nia powikłań oraz obniżeniem jakości życia. W okresie bezobjawowym, mimo ustalonego rozpoznania, nie leczony chory zachowuje potencję oraz aktywność życiową związaną z działaniem testosteronu, a leczenie hormonalne wdrożone po wystąpieniu objawów zapewnia długi okres remisji.


Inni lekarze stoją na stanowisku, że leczenie jest tym skuteczniejsze, im mniej- szy jest nowotwór (generalna zasada w całej onkologii), a jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia opóźni wystąpienie niekorzystnych objawów, co w osta- tecznym rachunku jest dia chorego korzystniejsze.


Chorzy, którym przedstawiano obie te opcje, wybierali dokładnie po połowie wczesne lub odroczone leczenie hormonalne, co odzwierciedlało własne decy- zje co do jakości życia związane z ich osobistym stosunkiem co do aktywności seksualnej bądź zawodowej (11).


Trzeba bardzo wyraźnie podkreślić, że dotychczas nie ma wyników żadnego prospektywnie ustawionego randomizowanego doświadczenia klinicznego, które pozwoliłoby odpowiedzieć jednoznacznie na to pytanie. Badania takie są aktu- alnie w toku (między innymi w EORTC), ale ostateczne wyniki nie są znane.


Warto wspomnieć, iż są to badania bardzo trudne do przeprowadzenia. Chorzy z ramienia próby, którzy wylosowali leczenie odroczone, a przede wszystkim ich rodziny, nie mogą wytrzymać napięcia psychicznego, iż mimo rozpoznania raka chory pozostaje nie leczony, zmieniają lekarza, zaczynają leczenie i wypa- dają z próby, utrudniając tym samym jej rzetelne przeprowadzenie.


Zasada opóźnienia leczenia hormonalnego aż do momentu wystąpienia obja- wów, stanowiąca kanon w urologii przez ostatnie 20 lat, była następstwem opu- blikowania i błędnej interpretacji jedynych jak dotychczas dwóch prospektyw- nych i tak szeroko zakrojonych doświadczeń klinicznych: VACURG 1 i VA- CURG 2, przeprowadzonych w szpitalach weteranów armii i administracji ame- rykańskiej (3, 15). W pierwszym badaniu randomizowane pacjentów pomię- dzy: placebo, kastracją + placebo, kastracją + 5 mg DES na dobę i DES 5 mg na dobę. W drugim badaniu randomizowane pomiędzy: placebo, DES 0,2 mg na dobę, DES 1 mg na dobę i DES 5 mg na dobę. Z pracy pierwszej wyciągnięto wnioski, iż wyniki uzyskiwane u pacjentów leczonych hormonalnie zaraz po rozpoznaniu nie różnią się od tych, gdy leczenie wdrażano po pojawieniu się objawów, że dawka 5 mg DES powoduje nadmierny odsetek zgonów z powodu powikłań sercowo-naczyniowych oraz że dodatek DES do kastracji nie wpły- wa na wynik leczenia. Druga praca potwierdziła wyniki pierwszej i utrwaliła dogmat leczenia odroczonego. Prace te poddano współcześnie wnikliwej anali- zie i ujawniono duże nieprawidłowości w przestrzeganiu protokołu badawcze- go, a także fakt, iż śmierć spowodowana chorobą nowotworową była znacznie wcześniejsza w grupie placebo niż w grupie leczonej hormonalnie oraz że róż- nica była tym większa, im niższy był stopień zaawansowania i zróżnicowania guza (6).


Z analizy tej, jak przestrzegają statystycy, nie można wyciągać wniosków o wyższości leczenia wczesnego nad odroczonym, gdyż inne były założenia ba- dania oraz było wiele nieprawidłowości w jego przeprowadzeniu. Brak było również, a może przede wszystkim, stratyfikacji w grupach według czynników prognostycznych. Tym niemniej analiza ta stanowi dla wielu lekarzy zachętę do nie odkładania leczenia hormonalnego aż do momentu wystąpienia objawów.


Dodatkowym argumentem może być stosowanie dawki 1 mg DES dziennie, co zmniejsza niebezpieczeństwo powikłań ze strony układu krążenia. Proponuje się także dołączenie aspiryny do stilbestrolu w celu dalszego obniżenia odsetka zgonów spowodowanych niekorzystnym działaniem estrogenów (12). Przy obecnym stanie wiedzy, należy stwierdzić, iż z jednoznaczną odpo- wiedzią na pytanie leczenie hormonalne wczesne czy odroczone ?- trzeba poczekać do zakończenia prospektywnych, randomizowanych doświadczeń klinicznych.


Drugim niezmiernie ważnym pytaniem jest to, jaki rodzaj manipulacji hor- monalnej jest najlepszy. Najlepszy, jeżeli chodzi o przedłużenie czasu do wy- stąpienia progresji oraz przeżycia, najlepszy, jeżeli rozpatrywać koszt leczenia w stosunku do uzyskanych wyników (cost-effect), najlepszy, jeżeli chodzi o jakość życia. Warto także uświadomić sobie, że brak nam ciągle wskaźników, które pomimo wiedzy o statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy dwoma spo- sobami manipulacji hormonalnej, pozwoliłyby nam przełożyć tę informację na dobór indywidualnego, najlepszego leczenia dla każdego konkretnego chorego. Dopóki nie mamy takiej wiedzy, sposób leczenia musi być przedstawiany choremu w postaci dostępnych opcji, a konkretny wybór oparty na zaletach i wadach każdej z nich i indywidualną decyzję chorego. Przypomnijmy co wie- my o kastracji chirurgicznej i farmakologicznej, rozumianych jako tradycjne sposoby manipulacji hormonalnej.


KASTRACJA CHIRURGICZNA


Standardem leczenia antyandrogenowego pozostaje obustronne wycięcie ją- der- kastracja chirurgiczna. Obniża ona poziom testosteronu we krwi o 95%, do tzw. poziomu kastracyjnego (10 do 15 ng/100 ml) już w kilka godzin po za- biegu. Udowodniono, że orchidektomia podtorebkową ma pod tym względem taką samą skuteczność, jak całkowite wycięcie jąder. Zmniejsza jednak uraz psychiczny pozostawiając pewną ilość tkanek (najądrze, torebkę) w mosznie. Jest to leczenie tanie, szczególnie jeśli zabieg wykonuje się bez hospitalizacji chorego, co jest coraz częściej stosowane. Powikłania po zabiegu są bardzo rzad- kie i niegroźne. Zabezpiecza ona chorego przed wahaniami testosteronu związa- nymi z nieregularnym przyjmowaniem leków. To ostatnie zjawisko jest praktycz- nie nie do uniknięcia u chorych przyjmujących leki przez dłuższy czas. Wiąże się to z okresowym brakiem opieki, brakiem recepty na przedłużenie leczenia, a w przypadku starszych chorych najczęściej z trudnościami zapamiętywania.


Stroną ujemną kastracji jest niekorzystny efekt psychologiczny związany z okaleczeniem, obniżenie libido, impotencja oraz tzw. uderzenia ciepła (hot fla- shes). Wadą kastracji jest także jej nieodwracalność. Dlatego przed decyzją o wycięciu jąder stosuje się niekiedy wstępne leczenie farmakologiczne, aby prze- konać się o stopniu zależności nowotworu od hormonu.


KASTRACJA FARMAKOLOGICZNA


Pod tym pojęciem rozumie się stosowanie takich leków, które hamują pro- dukcję testosteronu przez komórki Leydiga, a więc pozwalająna uzyskanie efektu czynnościowego również bez konieczności usuwania jąder. Do grupy tej zali- cza się estrogeny i analogi LHRH.


ESTROGENY


Mimo iż najwcześniej stosowane, pozostają równie skuteczne jak leki naj- nowszej generacji. Mechanizm działania jest złożony. Podwyższony poziom estrogenów we krwi hamuje sekrecję LHRH w podwzgórzu, co poprzez obniże- nie wydzielania LH przez przysadkę doprowadza do zahamowania produkcji testosteronu przez komórki Leydiga. Estrogeny współzawodniczą także z testo- steronem w dostępie do 5-alfa reduktazy i receptorów androgenowych, przez co zmniejszają zarówno wytwarzanie, jak i wykorzystanie przez komórkę dyhy- drotestosteronu (DTH). Opisano również bezpośredni wpływ estrogenów na komórki Leydiga. Wreszcie estrogeny podnoszą poziom testosteronu związane- go z białkami, obniżając znacznie bardziej niż kastracja poziom testosteronu niczwiązanego, aktywnego jedynie na poziomie komórki. Przerwanie leczenia powoduje u 90% chorych powrót potencji już w 3 miesiące po odstawieniu estrogenów. Jednak po 3 latach nieprzerwanej kuracji, obniżony poziom testo- steronu utrzymuje się nawet w 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (13).


Najtańszym i nadal chętnie stosowanym lekiem jest dietylstilbestrol (DES). W dawce 3 mg na dobę obniża stężenie teststeronu we krwi do tzw. poziomu kastracyjnego w ciągu 7 do 21 dni. Chętnie stosowano czterosodową sól dwufo- sforanu dietylostiIbestrolu (Honvan, Fostrolin, St-52, Stilphostrol), a także nie- sterydowy, syntetyczny związek o działaniu estrogennym zbliżonym do estra- diolu-chlorotrianisen (TACE). Znaczną popularność, zwłaszcza w krajach skan- dynawskich, osiągnął stosowany domięśniowo w formie depot (co 3 tygodnie) polimer kwasu fosforanowego i estradiolu (Estradurin). Stosowanie estrogenów powoduje występowanie niekorzystnych objawów ubocznych. Zwiększa się odsetek powikłań ze strony układu krążenia, takich jak zawał, niewydolność serca, choroby naczyń obwodowych i epizody naczy- niowo-mózgowe. Zwiększa się także częstotliwość występowania zakrzepicy żylnej. Do mniej groźnych powikłań należą: nudności i skłonność do wymio- tów, ginekomastia, utrata libido oraz występowanie obrzęków. Na te niekorzy- stne efekty zwrócono po raz pierwszy uwagę podczas omawianego już doświad- czenia klinicznego VACURG, kiedy stosowano dawkę 5 mg DES na dobę. Ob- niżenie dawki estrogenów do 1 mg na dobę eliminuje objawy uboczne, ale nie u wszystkich chorych obniża dostatecznie poziom testosteronu. Najczęściej sto- suje się Stilbestrol w dawce 3 mg na dobę, uzyskując poziom testosteronu w surowicy taki jak przy 5 mg na dobę, a odsetek powikłań nieznacznie tylko wyższy niż przy dawce 1 mg na dobę. Pojawienie się nowych leków z grupy analogów LHRH doprowadziło do prawie całkowitego ograniczenia stosowa- nia estrogenów. Duże jednak koszty leczenia nowymi lekami spowodowały po- nowne zainteresowanie estrogenoterapia, niekiedy w połączeniu z aspiryną, w celu wykorzystania jej działania przeciwzakrzepowego (12). Powikłań ze strony układu krążenia można także uniknąć poprzez niestoso- wanie estrogenów doustnie. Zapobiega się przez to ich masywnemu metaboli- zmowi podczas pierwszego pasażu poprzez wątrobę oraz syntezie związków zaburzających mechanizmy koagulacji, przy jednoczesnym stosowaniu znacz- nie niższych dawek. Estradurin depot w dawce 160 mg eliminuje całkowicie powikłania sercowo-naczyniowe, jego skuteczność jest jednak nieco mniejsza od skuteczności kastracji. Dawka 240 mg (jeden raz w miesiącu), równie sku- teczna jak orchidektomia, zwiększa odsetek powikłań w sposób bardzo nieznacz- ny (10, 14).


ANALOGI LHRH


W 1971 roku Schalle odkrywa strukturę dekapeptydu, hormonu przysadko- wego stymulującego wydzielanie hormonu luteinizującego (LHRH). W 1985 roku Duta i Furr poprzez zastąpienie różnych amninokwasów oryginalnego związku syntetyzują bardzo silne substancje (analogi, agoniści) mające od 15 do 120 razy większe powinowactwo z receptorami przysadkowymi niż sam LHRH (8). Pierwsze dawki stymulują przysadkę do wzmożonej produkcji LH, powodując w konsekwencji wzrost poziomu testosteronu we krwi. W okresie tym, trwającym przeciętnie od 4-8 dni (flare-up), u 4-33% chorych może dojść do zaostrzenia bólów kostnych, złamań patologicznych, zatrzymania moczu, czy nawet bezmoczu spowodowanego utrudnieniem odpływu z nerek przez na- ciek nowotworowy dystalnych odcinków moczowodów, lub ucisk przez powięk- szone węzły chłonne (7). Po okresie początkowym, dochodzi do stopniowej degradacji receptorów w przysadce, obniżenia produkcji LH i w konsekwencji po 2 do 4 tygodni spadku stężenia testosteronu w surowicy do tzw. poziomu kastracyjnego.


Analogi LHRH są dobrze tolerowane, mało toksyczne. Podobnie jak estroge- ny, doprowadzają do obniżenia libido i impotencji (kastracja farmakologiczna). Nie powodują natomiast powikłań naczyniowo-sercowych, ginekomastia i obrzę- ki obserwowane są sporadycznie. Zakrzepica żylna obserwowana jest nieco tyl- ko rzadziej niż po stosowaniu estrogenów. Typowe uderzenia ciepła (hot fla- shes) występują natomiast częściej.


Analogi LHRH stosowane w monoterapii powodują zjawiskoflare-up. Obja- wia się ono klinicznie jedynie u 10% chorych, natomiast w badaniach bioche- micznych (podwyższenie poziomów testosteronu, kwaśnej fosfatazy i PSA) moż- na je stwierdzić prawie u wszystkich. Dotychczas nie wiadomo, jakie mogą być następstwa tego krótkotrwałego podwyższenia się poziomu testosteronu na prze- bieg choroby i przeżycie, dlatego uważa się, że powinno mu się przeciwdziałać. Efekt ten może być osiągnięty przez zastosowanie estrogenów, ketoconazolu i tzw. czystych antyandrogenów (nie zawsze skuteczne) na tydzień, a antyandro- genów sterydowych na 24 godziny przed podaniem analogów LHRH (7). Działanie różnych analogów LHRH porównywane było w licznych randomi- zowanych doświadczeniach klinicznych do działania estrogenów czy efektów kastracji chirurgicznej. Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w odsetku odpowiedzi na leczenie, w czasie do wystąpienia progresji czy w prze- życiu pomiędzy poszczególnymi grupami (2).


Jako peptydy, analogi LHRH muszą być stosowane na drodze parenteralnej w formie aerozoli do nosa, czy wstrzyknięć, najchętniej w formie o przedłużo- nym działaniu (depot). Najczęściej stosuje się: goserelinę (Zoladex) w dawce 3,6 mg i 10,8 mg, podawane podskórnie odpowiednio co 4 i co 12 tygodni, obie jednakowo aktywne, leuprolid (Lupron, Enantone LP, Lucrin), buserelinę (Su- perfact), nafarelinę oraz triptorelinę (Decapeptyl).

piśmiennictwo

  1. (1) Andersson /.: Estrogens and estramustine phosphate. W monografii: The medical
  2. management of prostate cancer. L. Denis edit. Springer, 1988, str. 37.
  3. (2) Botto H., Richard F., Mathieu K, De MouzonJ.: Randomised multicenter trial: Trip-
  4. torelin vs surgical castration, long term results and Prognostic factors. Proceedings
  5. of 4th international Symposium on recent advances in urological cancer diagnosis
  6. and treatment. Paris 1994. S.C.I. edit., str. 307.
  7. (3) Byar D.P.: The Veterans Administration cooperative urological research group's
  8. studies on cancer of the prostate. Cancer. 1973, 32, 1126.
  9. (4) Coffey D.S.: Prostate cancer: An overview of an increasing dilemma. Cancer. 1993,
  10. 71, 880.
  11. (5) Denis L., Mahler C: Le traitement du cancer prostatique. Cours superieur franco-
  12. phone de cancerologie European School of Urology. Edit. I.CI. Montligeon 1991
  13. str. 119.
  14. (6) Fourcade R. O.: Is it still justified to withold hormonal treatment until symptoms
  15. are bothersome? Proceedings of 4th international Symposium on recent advances in
  16. urological cancer diagnosis and treatment. Paris 1994, S.C.I. edit., str. 133.
  17. (7) Makler C; Is disease tlare a problem? Cancer Suppl., 1993, 72, 3799.
  18. (8) Oosterhof C.O.N., Debruyne F.M.J.: Les analogues de la LHRH. Memoires de Co-
  19. urs superieur francophone de cancerologie European School of Urology. Edit. I.CI.
  20. Montligeon 1991, str. 73.
  21. (9) Pontes J.E.: New approaches to the treatment of hormonally unresponsive prostate
  22. cancer. A review. Proceedings of 4th international Symposium on recent advances
  23. in urological cancer diagnosis and treatment. S. C. I. edit., Paris, 1994, str. 368.
  24. (10) Ruutu M, Aro J., Rannikko S.\ High dose polyestradiol fosfate versus orchiectomy
  25. for prostatic cancer patients with high or low endogenous estradiol. Proceedings of
  26. 4th international Symposium on recent advances in urological cancer diagnosis and
  27. treatment. Paris, 1994, S. C. 1. edit., str. 340.
  28. (11) Sehroder RH.: Adjuyant endocrine treatment of prostatic cancer. European Urolo-
  29. gy Update Series. EBU edit., 1993, 2, 24.
  30. (12) Smith RH.: Controversial topics in prostatic cancer. Urol. Pol., 1994, 47, 4.
  31. (13) Steg A., Zerbib M., ConquvS.: Les estrogens ont-ils encore une place dans le traite-
  32. ment du cancer de la prostate. Cours superiere francophone de cancerologie Euro-
  33. pean School of Urology. Montligeon, 1991, I. C. I. edit., str. 69.
  34. (14) Stege R., Henriksson R, Pousette A., Carlstrom K.: Estradurin, a high dose i.m.
  35. depot estrogen for safe first line treatment on advanced prostatic cancer. Procee-
  36. dings of 4th international Symposium on recent advances in urological cancer dia-
  37. gnosis and treatment. Paris, 1994, S. C. I. edit., str. 343.
  38. (15) YACURG: Carcinoma of the prostate: treatment comparisons. J. Urol., 1967, 98,
  39. 516.