SPRAWOZDANIE Z KONFERENCJI NAUKOWEJ RECENT ADVANCES IN PROSTATE CANCER AND BPH ROTTERDAM, 11-13 MAJA 1996 r.
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/3.

Badania populacyjne w Rotterdamie wykazały, że 6% mężczyzn w wieku od 55 do 74 lat ma IPSS > 20 a 24% w zakresie od 8 do 19 punktów. 17% mężczyzn z wysokim IPSS podawało QOL w zakresie od 0 do 2. Strefa pośrednia stercza, skąd rozwija się gruczolak stercza powiększa się około 3,5% rocznie (Bosch, Rotterdam).

Badania skandynawskie (SCARP) i kanadyjskie (PROSPECT) obejmujące ponad 1300 chorych z gruczolakiem stercza w 2-letniej obserwacji oceniły w podwójnie ślepej próbie Proscar. Wykazano spadek IPSS odpowiednio o 2,0 i 2,1 punktów, wzrost Qmax o 1,5 i 1,3 ml/sek, zmniejszenie objętości stercza o 19,2 i 21%. W grupie placebo nastąpił wzrost objętości stercza o 11,5 i 8%. Efekt placebo w zakresie Qmax utrzymywał się przez 3 miesiące, a w zakresie IPSS do 2 lat. W objawach niepożądanych nie zanotowano różnic, choć liczba dysfunkcji seksualnych w grupach leczonych Proskarem była wyższa (Nickel, Kingston).

W sterczu obserwuje się dwie sytuacje patologiczne określane jako stany przedrakowe. Są to AAH (atypical adenomatous hyperplasia) i PIN {prostatic intraepithełial neoplasia). AAH prezentuje się jako proliferacja i stłoczenie ce- wek gruczołowych podobnych do dobrze zróżnicowanego raka. PIN prezentuje się jako powiększenie jąder komórkowych ze wzrostem ilości jąderek, w na- błonku normalnie wyglądających cewek gruczołowych. AAH spotyka się głównie w strefie przejściowej stercza {transitional zone) i może być prekursorem raka o niskim wskaźniku Gleasona. PIN występuje w strefie obwodowej {peripheral zone), skąd pochodzi większość istotnych klinicznie raków stercza. Znalezienie w biopsji PIN o wysokim stopniu odróżnicowania (2 i 3 stopień PIN) powinno skłaniać do wykonania powtórnych biopsji stercza, gdyż taka sytuacja jest ści- śle związana z występowaniem raka. Sama obecność PIN i AAH nie może być wskazaniem do leczenia. Nie wszystkie raki są skojarzone z PIN, co sugeruje alternatywną drogę ich powstania (Miller, Nijmegen).

Od czasu zdarzenia rozpoczynającego rozwój raka do powstania jego obja- wów upływa 10-15 lat. Nowotwór zawiera wówczas ponad 100 milionów ko- mórek. Przy tak małej objętości guza i przy najlepszym screeningu ponad poło- wa raków pozostaje nie rozpoznana. Przedzabiegowa terapia hormonalna wy- wiera wyraźny wpływ na wynik badania histopatologicznego, a także na PIN. Uzyskanie lepszych wyników po radioterapii po ponad 3-miesięcznym leczeniu hormonalnym sugeruje możliwość wyleczenia raków o małej objętości hormo- nalnie (Labrie, Quebec).

W badaniach na licznych liniach komórkowych ludzkiego raka stercza wyka- zano zależny od dawki wpływ finasłerydu hamujący wzrost komórek. U ludzi z rakiem stercza w stopniu D 2 podawanie 10 mg leku przez 6 tygodni powodo- wało 15% spadek poziomu PSA. U 120 mężczyzn po radykalnej prostatektomii z wykrywalnym PSA w rocznej podwójnie ślepej próbie z 10 mg finasterydu wykazano opóźnienie narastania PSA wykrywane jeszcze do 2 lat, mimo za- przestania leczenia. U szczurów F 344 traktowanych karcynogenem i testoste- ronem finasteryd hamował powstawanie nowotworów stercza. 5 alfa reduktaza występuje w dwóch typach: typ 1 reprezentowany jest w skórze, włosach, wą- trobie, nadnerczach i nerce, a typ 2 w mieszkach włosowych, na brodzie, w sterczu i sutkach. W obrębie ras występują wyraźne różnice. Sprawa chemopre- wencji raka stercza finasterydem pozostaje sprawą otwartą (Gormley, Rahway). Mężczyźni w Azji znacznie rzadziej zapadają na raka stercza niż w Ameryce Północnej i Europie. Dieta w tych rejonach różni się zasadniczo. W Azji spoży- wa się znacznie mniej tłuszczów a więcej pokarmów z błonnikiem i dieta jest bogata w słabe estrogeny, głównie izoflawonoidy. Wegetarianie mają małe ry- zyko rozwoju raka stercza. Ich dieta bogata jest w rośliny zbożowe, skrobię, owoce i jarzyny i jest źródłem lignanów będących słabymi estrogenami. Izofla- wonoidy i lignany chronią taką populację przed rozwojem raka stercza i sutka. Soja jest głównym źródłem izoflawonoidów, daidzeiny i genisteiny, podczas gdy nasiona zbóż zawierają Prekursory lignanów, enterolakton i enterodiol. Izo- flawonoidy i lignany są także inhibitorami 5 alfa reduktazy i antyoxydantami (Griffith, Ćardiff).

Schroder (Rotterdam) stwierdził, że u chorych poddanych hormonoterapii przed radykalną prostatektomią po 2 latach stężenie PSA nie różniło się od war- tości w grupie bez wstępnego leczenia hormonalnego. Labrie (Quebec) uważa jednak, że leczenie 3-miesięczne jest za krótkie i jego zdaniem powinno być kontynuowane do 9 miesięcy.

Przed radykalną prostatektomią tylko 70-80% mężczyzn jest aktywnych se- ksualnie. Po operacji oszczędzającej obustronnie pęczek nerwowo-naczyniowy aktywność seksualna pozostaje u 31-76% operowanych. Po jednostronnym za- chowaniu pęczka potencję uzyskuje 13-56%, zaś po zniszczeniu obu pęczków 0-11%. Oszczędzenie pęczka jest najważniejszym elementem powrotu funkcji wzwodu, ale ważny jest także wiek chorego, stopień zaawansowania choroby i objętość raka. Czynnik psychogenny i naczyniowy odgrywają również ważną rolę, bowiem u 10-70% badanych spotyka się dodatkową tętnicę sromową, która podczas operacji jest przecinana (Dohle, Rotterdam). Ilość radykalnych prostatektomii w krajach Beneluxu gwałtownie wzrasta. W 2-letnich okresach 1989-1990, 1991-1992 i 1993-1994 w Holandii wyko- nano 243, 358 i 738 operacji, a w Belgii 500, 1362 i 2782 odpowiednio do okresu. Niestety wzrasta także ilość wszczepianych zwieraczy AMS – 800 (Bo- sch, Rotterdam).

Różnie jest oceniana ilość nietrzymania moczu po radykalnej prostatektomii. Według Medicare 30% nosi podkłady, 40% gubi mocz w czasie kaszlu, a 23% traci kilka kropli dziennie. Pozostali wymagają leczenia operacyjnego. Według John Hopkins University 8% ma wysiłkowe nietrzymanie moczu, 6% zużywa więcej niż jeden podkład higieniczny dziennie. Według Harvard University 8% ma ciężką inkontynencję, a 31% mierną i stale nosi podkłady. Według Stanford University 8,1% leczonych nosi i zużywa więcej niż jeden podkład dziennie. W szpitalach komunalnych sytuacja jest znacznie gorsza, bowiem u 59% jest stała ikontynentncja, przy czym 77% ma wysiłkowe nietrzymanie moczu (Mostwin, Baltimore).

Zwieracz zewnętrzny ma od przodu 15 mm, od tyłu 10 mm. Odsuwanie ha- czykiem wargowym szczytu stercza ułatwia jego zachowanie. Uretrografia przed prostatektomią może wykazać odległość od wzgórka do szyi pęcherza. Przy spodziewanym napięciu szwów na zespoleniu cewkowo-pęcherzowym pozwo- li przewidzieć potrzebę założenia szwów odciążających na krocze (Myers, Ro- chester).

W leczeniu nietrzymania moczu po prostatektomii stosuje się antycholinergi- ca, imipraminę, oxybutyninę, agonistów receptorów sympatycznych itp. Sty- mulacja elektryczna jest nieskuteczna ? 3% poprawy. Jest również wiele me- tod operacyjnych o niewielkiej skuteczności, w tym także ?male Stamey”. Me- tody wstrzykiwania pod błonę śluzową kolagenu i teflonu przynoszą poprawę u 10-20% leczonych. AMS-800 daje 70-80% powodzeń przy 39-68% ponow- nych rewizji operacyjnych. 5-letnią dobrą funkcję sztucznego zwieracza ma tylko 31% operowanych. Średni czas do wystąpienia dysfunkcji zwieracza wy- nosi 44 miesiące (Schreiter, Hamburg).

Obserwacje zwierząt doświadczalnych z guzem linii Shionogi i LNCaP suge- rują, że rozwój niezależnego od hormonów raka stercza poprzedza okres adapta- cji do niedoboru androgenów, który może być modulowany ich działaniem. W modelu Shionogi progresja po leczeniu kastracją pojawia się po 80 dniach. Prze- rywana blokada androgeniczna przedłuża czas do progresji do 180 dni. Podobne obserwacje pochodzą z badań nad linią komórkową LNCaP. Rozpoczęto obser- wacje chorych na raka stercza w stadium D 2 i D 1 stosując przez 9 miesięcy blokadę androgeniczna. Po uzyskaniu nadiru PSA le,czenie przerywano i wdraża- no ponownie, gdy PSA wzrosło do 20. W stadium C po radioterapii i po radykal- nej prostatektomii leczenie ponawiano, gdy PSA wzrosło do 4. W przerwie lecze- nia testosteron powracał do normy w okresie 8 tygodni. Średnio nadir PSA osią- gano po 5 miesiącach. Przerwanie leczenia poprawiało libido i potencję. Średni czas do progresji w D 2 wyniósł 30 miesięcy. Badania kliniczne i laboratoryjne sugerują, że rak stercza jest dostępny kontroli przerywaną blokadą androgenicz- na. Obniża to koszt leczenia i poprawia jakość życia. Czy czas do progresji i czas przeżycia ulegają zmianie pozostaje sprawą otwartą (Gleave, Vancouver). Niestabilność, adaptacja, selekcja i niezależność od androgenów to kolejne etapy rozwoju raka stercza. Leczenie warto stosować w guzach o małej objęto- ści jak po radykalnej prostatektomii ze wzrostem PSA. Gdy spadek PSA osiągał 0,5, leczenie przerywano i włączano ponownie, gdy przekraczało 3. Gdy mimo 9-miesięcznego leczenia antyandrogenowego PSA nie obniżało się poniżej 2, leczenie przerywano (Tunn, Offenbach). W czasie leczenia antyadrogenowego do 80% chorych w stadium D 2 (ponad 400 chorych) ma poprawę subiektywną i 90% biochemiczną. 5-letnie przeżycie po blokadzie pełnej i po samej orchiektomii nie różni się i nieco przekracza 20%. Jeśli PSA obniżało się poniżej 1, przeżycie wynosiło średnio 46 miesięcy, gdy poniżej 10 ? średnio 16 miesięcy, a gdy powyżej 10 ? tylko 14 miesięcy. Wartości czasu podwojenia PSA i ploidia guza mają znaczenie prognostyczne. Gdy fosfataza alkaliczna była niższa niż dwukrotna norma, czas do progresji wynosił 23 miesiące, gdy przekraczała tę wartość ? 12 miesięcy. Jeśli PSA po 3 miesiącach leczenia osiągało normę czas do progresji wynosił 24 miesiące, jeśli przekraczał normę ? 17 miesięcy (Janknegt, Maastricht). Hot flushes pojawiają się u mężczyzn po kastracji i leczeniu analogami gona- dotropin. W etiologii tego objawu sugeruje się udział endogennych opiatów oraz peptydów związanych z genem kalcytoniny. W leczeniu stosuje się Stilbe- strol 1 mg, octan cyproteronu 50 mg, medroxyprogesteron 10 mg (Varenhorst, Linkoping).

Badając na PSA surowice ludzi gromadzone od 25 lat stwierdzono, że rozwój gruczolaka daje linijny wzrost stężenia PSA. Pojawienie się raka stercza powo- duje wykładniczy wzrost stężenia PSA u około 80% chorych, tym szybszy, im bardziej złośliwy jest guz. To wyprzedzenie wzrostu PSA ponad poziom zależ- ny od gruczolaka pojawia się 7 lat przed rozpoznaniem raka przy wartościach ponad 2 i jest podobne dla raka miejscowego i rozsianego (Carter, Baltimore). PSA związane w kompleksie z alfa 1 chymotrypsyną i alfa 2 makroglobuliną traci własności proteolityczne. Kompleks z makroglobuliną jest niewykrywal- ny immunologicznie. Stercz zawiera około 70% PSA wolnego, natomiast w surowicy 60-95% PSA jest związana w kompleksach. Wolny PSA występuje w surowicy w raku stercza w mniejszej ilości (Lilia, Malmo). Rak stercza rozwija się wieloogniskowo. Korelacja między objętością guza a stopniem złośliwości jest słaba. W guzach o objętości mniejszej niż 1 ml znajdo- wano utkanie od 2-10 według skali Gleasona, ale 90% miało niski stopień złośli- wości. Wysoki stopień złośliwości wiąże się z inwazją torebki stercza. W guzach o objętości mniejszej od 1 ml 16% miało inwazję torebki. Penetracja torebki nie jest konieczna dla wystąpienia przerzutów. Na głębokości około 5 mm w tylnej części torebki występują duże żyły. W guzach o objętości 0,26-1,0 ml wykazano inwazję żył. Objętość guza według Epsteina 0,2 ml, a Stameya 0,5 ml jest granicą jego znaczenia klinicznego. Zależy to jednak od stopnia złośliwości guza. Guz o objętości 0,1 ml zawiera około 100 milionów komórek (Miller, Denver). Po radioterapii raka stercza PSA obniża się zwykle poniżej 1. Gdy PSA pozo- staje wyższe, sugeruje to nawrót choroby i częstość pozytywnych biopsji ster- cza wzrasta; dla PSA 1-6%, 1 do 4-33%, a dla wartości powyżej 4 prawie zawsze (Zietman, Boston).

Wczesne leczenie hormonalne raka stercza o małej objętości opóźnia czas do progresji o 18 miesięcy w stosunku do chorych leczonych dopiero z powodu objawów choroby. Nawet w stadium N 1 różnica ta wynosi 7 miesięcy. Jednak leczenie niesie ze sobą pogorszenie jakości życia (Kurth, Amsterdam). Ocena zachowania się PSA z upływem czasu u pojedynczego pacjenta nie pozwala na przewidywanie przebiegu choroby, gdyż niskie stężenie PSA i długi czas jego podwojenia nie wykluczają agresywnej choroby. PSA > 0,1 po rady- kalnej prostatektomii świadczy o niepowodzeniu leczenia. Krótszy czas podwo- jenia wartości PSA 4-6 miesięcy sugeruje chorobę przerzutową, a 12-18 mie- sięcy – nawrót lokalny. Czas między sygnałem biochemicznym rozwoju choro- by a objawami klinicznymi wynosi 10?14 miesięcy. Stężenie PSA > 15 przed radioterapią jest złym sygnałem rokowniczym. Wzrost PSA podczas hormono- terapii jest dowodem progresji i wyprzedza objawy kliniczne o 6-12 miesięcy. Niskie PSA w hormonalnie niezależnej chorobie jest świadectwem biologicz- nej agresywności guza (Van Cangh, Bruksela). Działania oszczędnościowe w medycynie amerykańskiej doprowadzają do zmian w postępowaniu z chorymi operowanymi z powodu raka stercza. Właści- we szkolenie chorego przed operacją, zastosowanie znieczulenia nadoponowe- go, rezygnacja z transfuzji autologicznych, limfadenektomii i drenażu ssącego rany oraz skuteczne działanie przeciwbólowe skróciły czas pobytu chorego w szpitalu po radykalnej prostatektomii do 1,5 dnia (Chodak, Chicago).

Konferencja odbyła się w centrum kongresowym De Doelen w Rotterdamie.