PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

LECZENIE ZAWANSOWANEGO RAKA STERCZA (RAKA STERCZA Z PRZERZUTAMI ODLEGŁYMI) CZĘŚĆ III LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY ANDROGENOWE (ANTYANDROGENY) MAKSYMALNA BLOKADA ANDROGENOWA (MAB), PRZERYWANE LECZENIE HORMONALNE
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/4.

autorzy

Andrzej Borkowski
Z Kliniki Urologii AM W Warszawie
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. A. Borkowski

słowa kluczowe

stercz rak stercza antyandrogeny maksymalna blokada ? leczenia przerywane

LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY ANDROGENOWE


(ANTYANDROGENY)


Antyandrogeny dzielą się na dwie grupy:


Tzw. czyste antyandrogeny – o budowie niesterydowej, działają przez kompe-

tencyjne do DTH i testosteronu blokowanie receptorów androgenowych w jądrze komórki stercza, nie zmieniająjego masy, ale powodują atrofię części gruczołowej oraz przerost podścieliska [37]. Należą do nich: flutamide (Fugerel, Flutamid), nitu- lamide (Anandron), bicalutamide (Casodex). Nie obniżają one (nawet podnoszą) poziomu testosteronu we krwi, stosowane w monoterapii pozwalają zachować libido i potencję. Ginekomastia i uderzenia ciepła (hotflasheś) zdarzają się znacznie rza- dziej niż podczas stosowania estrogenów, chociaż nie należą do wyjątków. Nie spo-


tyka się powikłań sercowo-naczyniowych [17]. Flutamide (Fugerel) to przez wiele lat najbardziej popularny antyandrogen niestery- dowy. Krótki czas półtrwania (5,2 godziny), zmusza do stosowania 3 dawek dziennie. U 11,3% chorych występująbiegunki, u 6,8% wymioty i nudności, a u około 4% chorych uszkodzenia wątroby, na szczęście w większości odwracalne. Nitulamide (Anandron) ma dłuższy czas półtrwania (45 godzin), co upoważnia do stosowania jednej dawki dziennie. Objawy uboczne stosowania nitulamidu to nudno- ści (nasilenie objawów związane jest z wielkościądawki), zaburzenia adaptacji wzroku na jasność?ciemność, oraz brak tolerancji na alkohol występują u około 30% cho- rych. Odnotowano pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc. Bicalutamide (Casodex) to najpóźniej wprowadzony antyandrogen niesterydowy; obecnie w okresie intensywnych randomizowanych doświadczeń klinicznych. Czas półtrwania 7 do 10 dni. Powikłania są rzadsze niż po stosowaniu innych antyandro- genów niesterydowych. Najbardziej odpowiednia dawka leku nie jest jeszcze ustalo- na. Stosowano go początkowo w dawce 50 mg/dzień. Według niektórych doświad- czeń była to dawka zbyt mała aby osiągnąć efekty porównywalne do kastracji, we- dług innych wystarczająca [18, 36]. Ale nawet w dawce 50 mg/dzień okazał się bardziej skuteczny od flutamide w opóźnieniu czasu do wystąpienia progresji, jeżeli oba te antyandrogeny były stosowane z tym samym analogiem LH-RH [32]. Obec- nie coraz częściej stosuje się dawkę 150 mg/dzień, powodującą większe obniżenie poziomu PSA w surowicy, przy nie zmienionym odsetku powikłań [4].


Antyandrogeny sterydowe, oprócz działania blokującego receptory androgeno- we, posiadają dodatkowo działanie antygonadotropowe, zmniejszając uwalnianie LH, a przez to produkcję testosteronu. Ten drugi mechanizm działania jest krótkotrwały i w miarę upływu czasu poziom testosteronu we krwi ponownie wzrasta. Można temu przeciwdziałać, stosując wraz z antyandrogenami sterydowymi małe dawki estrogenów [31]. Należą do nich przede wszystkim najczęściej stosowany octan cyproteronu (Androcur) i octan megestrolu (Megace). Octan cyproteronu (CPA – Androcur): impotencja oraz utrata libido obserwowa- na jest u ponad 80% chorych leczonych octanem cyproteronu. Częsta jest gineko- mastia, zdarzająsię uszkodzenia wątroby oraz zakrzepica. Doświadczenia kliniczne wykazały, iż lek ten stosowany w monoterapii, przez to iż obniża poziom testosteronu we krwi, może być jedną z możliwości dla chorych pragnących uniknąć kastracji [27]. Stosowany łącznie z analogami LHRH zapobiega zespołowi zaostrzenia obja- wów w pierwszych dniach stosowania MAB (zespól/fare up), jak również powo- duje znacząco mniejszy odsetek zespołu uderzeń ciepła {hotflashes) niż czyste antyandrogeny. W dawce 200 mg/dobę zapobiega również temu zespołowi u cho- rych po kastracji. Stosowany z małymi dawkami estrogenów (0,1 mg stilbestrolu na dobę) obniża w sposób trwały i szybki (ale jednocześnie odwracalny) poziom testo- steronu. Objawy uboczne takiej kuracji sąminimalne, koszt leczenia nieduży, możli- we jest stosowanie kuracji przerywanej [15].


Najbardziej intrygującym problemem jest odpowiedź na pytanie czy w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem stercza antyandrogeny mogą być stosowane jako monoterapia, jaka jest ich skuteczność w porównaniu ze złotym standardem, jakim jest kastracja. Octan cyproteronu spełnia te warunki, ale odpowiedź jest waż- niejsza w przypadku czystych androgenów, które nie powodująimpotencji i obniże- nia libida.


Z teoretycznego punktu widzenia postępowanie takie nie jest logiczne. Antyan- drogeny, zwiększając poziom testosteronu i dihydrotestosteronu we krwi, zwiększają swoje z nimi współzawodnictwo o te same receptory [8]. Mimo to trwająkontrolo- wane doświadczenia kliniczne mające ustalić ich wartość co do przedłużenia czasu przeżycia i czasu do wystąpienia progresji [6], ale jak dotychczas nie udowodniono, aby którykolwiek z antyandrogenów niesterydowych wykazał się w tym zakresie skutecznością równą kastracji lub MAB [24]. Wyniki wieloośrodkowego doświad- czenia klinicznego porównującego monoterapię casodexem w dawce 100 lub 150 mg dziennie w stosunku do kastracji przedstawił Wersen podczas międzynarodo- wych konsultacji na temat raka stercza w 1996 roku w Monaco. Subiektywna po- prawa była lepsza w grupie chorych otrzymujących Casodex, ale czas do progresji oraz długość przeżycia były lepsze w grupie chorych poddanych kastracji. Różnice te są tym wyraźniejsze, czym większe jest zaawansowanie nowotworu, co tłuma- czone jest faktem, iż przy dużej masie guza część receptorów może pozostawać nie zablokowana przez lek. Stosowanie monoterapii antyandrogenami niesterydowymi nie jest więc jak na razie oficjalnie akceptowane jako standardowa terapia chorych z zaawansowanym rakiem stercza, ale może być pożyteczne u mężczyzn, u których motywacja zachowania potencji seksualnej jest tak silna, iż usprawiedliwia ewentu- alne obniżenie skuteczności leczenia [3]. Z motywacją taką, kładącą główny nacisk na jakość życia, zgadza się nieco ponad 1/3 urologów, pytanych o wyrażenie swojej opinii na czwartych międzynarodowych konsultacjach dotyczących nowotworów urologicznych w 1994 roku w Paryżu [23].


MAKSYMALNA BLOKADA ANDROGENOWA (MAB)


Impulsem do wprowadzenia tzw. maksymalnej blokady androgenowej (MAB) były znane od dawna obserwacje kliniczne, że u chorych z zaawansowanym rakiem stercza, u których dochodziło do progresji po kastracji lub leczeniu estro- genami, obserwowano jeszcze kilkumiesięczne okresy remisji po operacyjnym usunięciu przysadki mózgowej lub nadnerczy. Ta obserwacja kliniczna znajdu- je swoje uzasadnienie w fakcie, iż mimo że kastracja chirurgiczna lub farmako- logiczna obniża o 95% poziom testosteronu w surowicy, to jednak poziom dihy- drotestosteronu (DTH), aktywnego metabolitu testosteronu w komórkach ster- cza spada jedynie do 50-60% poziomu wyjściowego. Dzieje się tak dlatego, że nadnercza produkują sterydy; dehydroepiandrosteron i androstendion, będące prekursorami DTH. Koncepcja maksymalnej blokady androgenowej, poprzez zablokowanie receptorów androgenowych, w celu zapobieżenia efektowi dzia- łania obecnego w komórce (mimo kastracji) DTH, spopularyzowana przez La- brie [20], szybko spotkała się z powszechną akceptacją. Ostatnie sympozjum w Paryżu na temat postępów w diagnostyce i leczeniu raków urologicznych wykazało, że 90% urologów stosuje MAB [10].


Usprawiedliwieniem takiej postawy są wyniki 3 poważnych, randomizowanych, prospektywnych, wieloośrodkowych doświadczeń klinicznych: NCI0036 (National Cancer Institute – porównywano leuprolid + flutamidem z leuprolidem + placebo), EORTC 30853 (European Organization for Research and Treatment of the Cancer – porównywano goserelinę + flutamid z kastracją chirurgiczną) oraz Anandron In- ternational Study (porównywano kastrację chirurgiczną+ nitulamide z samą kastra- cjąchirurgiczną). Doświadczenia te we wczesnych obserwacjach sugerowały jedy- nie [7, 9,16], ale w obserwacjach odległych potwierdziły wyższość MAB nad ka- stracją chirurgiczną lub farmakologiczną zarówno jeżeli chodzi o wydłużenie czasu do wystąpienia progresji, jak i czasu przeżycia [8,11, 13]. Wystąpiły one zarówno gdy do uzyskania maksymalnej blokady androgenowej wykonywano kastrację [13], stosowano analog LH-RH [8], czy wówczas gdy w jednym doświadczeniu stoso- wano zarówno kastrację jak i analogi [11]. Różnice te są tym bardziej znamienne, im lepsze są czynniki prognostyczne, innymi słowy im mniej zaawansowany jest nowo- twór. W pracy NCI0036, w grupie chorych z dobrymi czynnikami prognostycznymi, zastosowanie MAB wydłużyło czas do wystąpienia progresji o 29 miesięcy i przedłu- żyło przeżycie o 19 miesięcy w porównaniu z kastracją farmakologiczną.


Trzeba jednak wyraźnie powiedzieć, że wprowadzenie MAB u wszystkich chorych z zaawansowanym rakiem stercza napotyka nie tylko barierę finanso- wą, ale także opinie krytyczne. Podkreśla się w nich, iż zwolennicy MAB przytaczają jedynie wyniki kilku prac, w których wykazano jej przewagę nad kastracją, zapominając o tych, w których takiej różnicy nie wykazano, a nawet dokumentowano wyższość kastracji. Metaanaliza oparta na 22 doświadczeniach klinicznych, porównująca wartość kastracji z MAB u 5710 chorych wykazała, iż bardzo niewielkie różnice na korzyść maksymalnej blokady androgenowej nie są statystycznie znamienne. Wbrew opiniom, że do maksymalnej blokady androgenowej powinno się używać jedynie antyandrogenów niesterydowych oraz wykluczenie z analizy chorych, u których stosowano octan cyproteronu, nie spowodowało znamiennej różnicy statystycznej [28].


Jednak i ta metaanaliza doczekała się swojej krytyki. Zwrócono uwagę, iż czas obserwacji w niektórych doświadczeniach, które poddawano ocenie, był zbyt krótki. Tak więc różnice w przeżyciu chorych z mniej zaawansowanym rakiem stercza, które zarysowują się dopiero w odległych obserwacjach, zosta- ły ?utopione” w dużej liczbie chorych z rakiem bardziej zaawansowanym, i przez to nie uzyskały znamiennej różnicy statystycznej [5, 29]. Jak ważne jest, aby nie wyciągać wniosków w połowie doświadczenia, przekonali się autorzy doświadczenia EORTC 3853, którzy po 2,5-letnim okresie obserwacji twierdzili, iż nie ma znamiennych różnic na korzyść MAB, a po okresie 5 lat musieli zmienić zdanie, gdyż różnice zarysowały się bardzo wyraźnie. Na ostateczny wynik tego sporu musimy poczekać do 1997 roku, kiedy ta sama grupa powtórzy metaanalizę, już opierając się na rzeczywiście długich obserwacjach i nowych ukończonych do tego czasu prawidłowo przeprowadzonych doświadczeniach klinicznych.


Już dzisiaj musimy pamiętać o wpływie czynników prognostycznych na wynik leczenia. Statystycy EORTC, którzy analizowali 2 doświadczenia kliniczne III fazy dotyczące MAB wykazali, że w pierwszym z nich (30843), w którym nie wykazano przewagi maksymalnej blokady androgenowej, odsetek chorych z dobrymi i średni- mi czynnikami prognostycznymi wynosił 29%, natomiast w wielokrotnie już wspo- minanym 30853, gdy różnice w czasie do wystąpienia progresji i czasie przeżycia były znamienne odsetek chorych z dobrymi i średnimi czynnikami prognostycznymi sięgał 54% [34].


Może więc rację mają ci, którzy uważają, że chorzy w dobrym stanie ogólnym, z prawidłowym poziomem hemoglobiny i fosfatazy alkalicznej we krwi, z niedużą ?masą” przerzutów kostnych, u których po pierwszych 3-6 miesiącach stosowania M AB poziom PSA wrócił do normy, są chorymi o dobrym rokowaniu. Maksymalna blokada androgenowa powinna być u nich kontynuowana i już obecnie uznana za standardową w tej subpopulacji pacjentów [3,12].


Istniejące obecnie antyandrogeny powodują znaczący odsetek objawów ubocz- nych, mają za krótkie półokresy trwania, ale przede wszystkim ich powinowac- two do receptorów jest ciągle za niskie. W związku z tym blokada receptorów jest niewystarczająca i pozostawia wolne miejsce do działania DTH nawet przy jego nie najwyższym stężeniu w komórce. Stąd nazwa maksymalna blokada androgenowa – MAB (maximal androgen blockade) jest chyba terminem bar- dziej prawidłowym niż używana równolegle definicja kompletnej czy całkowi- tej blokady androgenowej CAB (complete androgen blockade). Stąd także kon- cepcja ?jeszcze bardziej całkowitej blokady androgenowej” (more complete androgen blockade), łączącej od samego początku kastrację chirurgiczną lub farmakologiczną z antyandrogenem i 5 alfa reduktazy enzymem uniemożliwia- jącym konwersję testosteronu do jego formy aktywnej DTH [21]. Brak na razie odległych wyników tego schematu leczenia, a tym bardziej prób klinicznych III fazy porównujących go z MAB.


Należy odnotować także próby zmierzające w odwrotnym kierunku, eliminu- jące ze schematów leczenia kastrację w celu zachowania potencji. Jeżeli samo stosowanie 5 alfa reduktazy u chorych z zaawansowanym rakiem stercza wyda- je się już dzisiaj niewystarczające, to za mało jest jeszcze danych, aby jedno- znacznie ocenić próby leczenia skojarzonego przy użyciu 5 alfa reduktazy i antyandrogenów [35, 26].


Sposób skojarzonego podawania antyandrogenów z analogami LHRH nie jest obojętny. Samo podanie analogu LH-RH stymuluje początkowo przysadkę do wzmożonej produkcji LH, powodując w konsekwencji wzrost poziomu testo- steronu we krwi. W okresie tym, trwającym przeciętnie 4-8 dni (?flare up ”), u wielu chorych (4-33%) może dojść do przyspieszenia wzrostu guza, wzrostu poziomu testosteronu, kwaśnej fosfatazy i PSA w surowicy. Dotychczas nie wiadomo, jak może to rzutować na przebieg choroby i przeżycie. Zjawisko to, zdaniem przeciwników MAB, było głównym powodem gorszych wyników w grupie chorych otrzymujących jedynie leuprolid w doświadczeniu NCI0036 i podważa wnioski o przewadze maksymalnej blokady androgenowej nad kastracją, wyciągnię- te przez jej autorów. Tym niekorzystnym skutkom można przeciwdziałać, stosując antyandrogeny sterydowe na 24 godziny, a niesterydowe na 8 dni przed podaniem analogu [22], i takie postępowanie uznawane jest obecnie jako za obowiązujące w terapii skojarzonej.


Nadal nie wiadomo jednak, jak długo powinny być stosowane antyandrogeny i nie ma nieodpartego dowodu na to, iż najlepszym rozwiązaniem jest stosowanie ciągłe obu leków przez cały okres leczenia. EORTC doniosła o odległych wynikach próby 30843. Wniosek z tej pracy opartej na ponad 6-letnich obserwacjach jest taki, iż nie ma istotnej różnicy w czasie do wystąpienia progresji oraz w czasie przeżycie u chorych, którzy otrzymywali analog LH-RH i antyandrogen przez cały okres, a tymi, którzy otrzymywali antyandrogen jedynie przez 2 tygodnie, głównie po to, aby zapo- biec zespołowi ?flare up ”[33].


Coraz częściej mówi się również o tym, iż lepszym rozwiązaniem od stałego podawania leków będzie taki schemat leczenia, w którym antyandrogen poda- wany będzie w sposób przerywany.


PRZERYWANE LECZENIE HORMONALNE


Brak obecnie jednolitej nazwy tej formy postępowania (?intermittent” hor- monal therapy, intermittent MAB, intermittent androgen supresion, antiandro- gen withdrawal), chociaż pod różnymi definicjami rozumie się na ogól okreso- we stosowanie antyandrogenów.


Idea przerywanego leczenia hormonalnego powstała po publikacji Kellego i Schera, w której donieśli oni o pierwszych 9 pacjentach leczonych według sche- matu maksymalnej blokady androgenowej, u których po odstawieniu flutamidu poziom PSA w surowicy krwi obniżył się [19]. Ci sami autorzy zauważyli, że zjawisko to zachodzi tylko wówczas, jeżeli antyandrogen stosowany był z ana- logiem LH-RH od samego początku leczenia, a nie włączony dopiero wóczas, kiedy mnoterapia okazywała się nieskuteczna [30]. Niektórzy donosili nawet o odpowiedzi, która trwała średnio 14,5 miesiąca przy obniżeniu PSA o 90% [14]. Obserwuje się ją nie tylko po odstawieniu flutamidu, chociaż wtedy jest naj- szybsza. Podobne, chociaż znacznie rzadsze obserwacje dotyczyły również od- stawienia casodexu, stilbestrolu czy octanu megestrolu (cyt. za [1]). Fenomen ten obserwuje się u około 30-50% chorych, u innych progresja trwa nadal.


W badaniach eksperymentalnych Akakura był zdolny do 5-krotnego zatrzy- mania progresji naprzemiennie, zatrzymując i włączając MAB [2].


Pojawiają się różne teorie na wytłumaczenie tego zjawiska. Według jednej długotrwałe podawanie antyandrogenów prowadzi do mutacji genów recepto- rów androgenowych, które w obecności substancji dotychczas je blokujących powodują paradoksalny wzrost komórki. Według innych koncepcji leczenie hormonalne doprowadza zbyt szybko do rozwoju komórek hormonoopornych, dzięki zahamowaniu rozwoju komórek hormonozależnych i zaburza swoistą równo- wagę, a nawet kontrolę wzrostu jednej linii komórkowej nad drugą. Przerwanie hor- monoterapii miałoby służyć odtworzeniu linii komórek reagujących na hormony, po- datnych na leczenie w przyszłości.


Zaplanowano wiele randomizowanych doświadczeń klinicznych, które mają zbadać to zjawisko w sposób obiektywny, a jednocześnie wyjaśnić czy przyczy- nia się ono do regresji nowotworu i odbija się sposób korzystny na przeżyciu cho- rych. Ponieważ wielkość guza pierwotnego i przerzutów jest wielokrotnie trudna do zmierzenia (mierzalne przerzuty w płucach i narządach miąższowych występująu około 10% chorych), nie mogą być one uznane za obiektywne kryterium odpowie- dzi, za które, jak na razie ,można uznać jedynie procentowe obniżenie się poziomu PSA. Prawdziwe jest również twierdzenie odwrotne, iż jako sygnał rozpoczynającej się hormonooporności nowotworu wzrost poziomu PSA jest bardziej czułym wska- źnikiem niż wzrost wielkości stercza [25]. Obniżeniu PSA towarzyszy zazwyczaj wzrost poziomu hemoglobiny i poprawa stanu ogólnego chorego.


W planowanym doświadczeniu klinicznym EORTC u chorych z zaawansowanym rakiem stercza planuje się kontynuowanie MAB do momentu, w którym poziom PSA obniży się co najmniej o 80% stanu wyjściowego, ale jednocześnie nie więcej niż do 5-krotności poziomu uznawanego za normę, tj. 20 ng/ml (5×4,0), aby zacho- wać jeszcze dostatecznie dużo komórek nowotworowych reagujących na leczenie hormonalne. Poziom, przy jakim przerwano leczenie hormonalne, określany jest jako nadir PSA (przeciwległy do najwyższego punktu – w astronomii przeciwległy do zenitu). Chory nie jest leczony dopóki poziom PSA nie osiągnie poziomu o 50% większego niż poziom nadir, po czym leczenie włącza się ponownie, oczekując na drugi poziom nadir itd. Grupę kontrolną stanowić będą chorzy, u których maksymal- na blokada androgenowa będzie kontynuowana bez przerwy.


Przerywane leczenie hormonalne, dopóki nie zostanie sprawdzone w wiarygod- nych doświadczeniach klinicznych, nie może być obecnie zalecane do rutynowego stosowania, a już na pewno nie tak, jak to przewiduje protokół badawczy EORTC, w którym planuje się przerywanie leczenia jeszcze u reagujących na nie chorych. Ci, którzy zaczęli je jednak stosować, już teraz uważają, że kandydatami do leczenia są chorzy leczeni hormonalnie co najmniej przez 6 miesięcy oraz reagujący na nie znacz- nym spadkiem PSA. Chorzy, u których po wstępnym leczeniu hormonalnym PSA obniża się niedużo, lub wcale, mająjuż zbyt wiele komórek hormonoopornych, aby być kandydatami do terapii przerywanej.


Z leczeniem przerywanym wiąże się nadzieje na wydłużenie przeżycia, obniżenie kosztów leczenia, ale przede wszystkim na poprawę jakości życia w okresach, kiedy leczenie hormonalne zostanie przerwane. Uważa się bowiem, że podwyższenie po- ziomu testosteronu to lepsze samopoczucie, powrót libido i potencji oraz zniknięcie ?hot flashes”. Najnowsze doniesienia zdają się jednak wskazywać, że nadzieje na poprawę jakości życia sprawdzająsię tylko częściowo. Stan chorych w momencie przerwania leczenia jest zbyt ciężki, aby pozostawić odpowiednio wielki margines na zauważalną poprawę, zwłaszcza że wielu chorych toleruje leczenie hormonalne zu- pełnie dobrze.


Obniżenie poziomu PSA oraz remisje osiągane u niektórych chorych po prze- rwaniu leczenia hormonalnego nasuwają pytanie czy efekty przypisywane do dzisiaj tzw. ?leczeniu drugiej linii” (np. Estracyt) nie należy w większym stop- niu wiązać z samym tylko odstawieniem dawnych leków, a w mniejszym, z wdrożeniem nowych.


Wydaje się także, że – w świetle powyższych doniesień – postępowaniem z wy- boru po wystąpieniu progresji u chorych reagujących dotychczas skutecznie na mak- symalną blokadę androgenowa powinno być przede wszystkim wstrzymanie leczę- nia hormonalnego oraz obserwacja efektów tego kroku, a nie natychmiastowe wdra- żanie leków drugiej linii.


Biorąc pod uwagę wszystkie powyższe rozważania, a także koszty leczenia, nale- ży sądzić, iż kastracja chirurgiczna ma ciągle znaczące miejsce w leczeniu zaawan- sowanego raka stercza. U osób pragnących uniknąć kastracji, zwłaszcza tych z dobrymi czynnikami prognostycznymi, maksymalna blokada androgenowa może już chyba dzisiaj być uznana za postępowanie z wyboru. Na stosowanie maksymalnej blokady androgenowej u wszystkich chorych brak jak na razie dostatecznie silnych argumentów. Należy pamiętać, iż jej znacznie bardziej ekonomiczną możliwością może być leczenie antyandrogenami sterydowymi w połączeniu z minimalnymi daw- kami estrogenów. Leczenie samymi antyandrogenami niesterydowymi pozwoli za- chować potencję i libido u osób z silnąmotywacją, nawet za cenę najprawdopodob- niej nieco niższej skuteczności. Leczenie przerywane, jeżeli sprawdzi się w kontrolo- wanych doświadczeniach klinicznych, pozwoli najprawdopodobniej na dalszą popra- wę skuteczności hormonoterapii u około 30-40% chorych. Należy wreszcie przypo- mnieć, że u osób starszych, w nie najlepszej kondycji fizycznej, a zwłaszcza psy- chicznej, w przypadku niezbyt nasilonych objawów, najlepszym rozwiązaniem może się okazać baczne wyczekiwanie, a nawet rezygnacja z oznaczania PSA i wykony- wania biopsji dla potwierdzenia rozpoznania klinicznego.

piśmiennictwo

  1. [1] Abi-Aad, A. S. A.: Prostate cancer-treatment of disseminated disease. Acta Urol.
  2. Belgica (1996), 64, 2, 67.
  3. [2] Akakura, K., Bruchovsky, N., Goldenberg, S. L.: Effects of intermittent androgen
  4. Suppression on androgen-dependent tumors. Cancer (1993), 71,2782.
  5. [3] Bierkens, A. E, Debruyne, F.M.J.: Complete hormonal blockage - antiandrogens.
  6. Acta. Urol. Belgica (1996), 64, 2, 77.
  7. [4] Blackledge, G.: Casodex - mechanism of action and opportunities for usage. Can-
  8. cer (1993), 72, 3830.
  9. [5] Blumenstein, B.: Overview analysis issues using the combined androgen depriva-
  10. tion overview analysis as an example. Urol. Oncol.(1995), 1,95.
  11. [6] Boccon-Gibod, L., Fournier, G, Bottet, P, Marechal, J. M, Guiters, J., Rischmannn,
  12. E, Hubert, J., Soret, J. Y, Mangin, P, Mallo, C: Flutamide versus orchidectomy in
  13. patients with metastatic prostate carcinoma. Abstracts Xlth Congress of EUA.
  14. Berlin 1994. Abstr. 25.
  15. [7] Crawford, E. D, Eisenberger, M. A., McLoad, D. G., Don, F.A., Davis, A.: A control-
  16. led trial of leuprolide with and without flutamide in prostate carcinoma.
  17. N. Eng. J. Med. (1989), 321,419.
  18. [8] Crawford, E. D., De Antoni, E. P: Combined androgen blockade: an idea whose
  19. time is come. Proceedings of 4th Intern. Symposium on recent advances in urolo-
  20. gical cancer diagnosis and treatment. Paris 1994. S.C.I. ed. str. 262.
  21. [9] Denis, L. J., Carneiro deMoura, J. L., Bono, A., Sylvester, R., Whelan, P, Newling, D.,
  22. de Pauw, M.: Gosereline acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy:
  23. A phase III EORTC trial (30853). Urology. (1993), 42,119.
  24. [10] Denis, L. J.: Adding antiandrogen to castration: Is the controversy resolved? Pro-
  25. ceedings of 4th Intern. Symposium on recent advances in urological cancer diagno-
  26. sis and treatment. Paris 1994 S.C.I. ed. str. 273.
  27. [11] Denis, L. J., Whelan, E, Caneiro de Moura, J. L., Newling, D. W., Bono, A., Sylwester,
  28. R. J., for the EORTC Genito-urinary Tract Cancer cooperative group.: Long term
  29. results of an EORTC phase III randomised trial (30853) Comparing orchidectomy
  30. to Zoladex plus flutamide in patients with metastatic prostate cancer. J. Urol.
  31. (1996), 155, 5, Abstr. 1064.
  32. [12] Denis, L. J.: Controversies surrounding hormonal deprivation. Acta Urol. Belgica
  33. (1996), 64, 2, 81.
  34. [13] Dijkman, G. A., Debuyne, E M. J., Janknegt, R. A., the Netherlands and the interna-
  35. tional Nitulamide study group.: Long-term efficacy and safety of nitulamide plus
  36. orchidectomy in advanced prostate cancer, and the significance of early PSA nor-
  37. malization. J. Urol. (1996), 155,5, Abstr. 1192.
  38. [14] Dupont, A., Gomez, J. L., Cusan, L., Koutsilieris, M., Labrie, E: Response to fluta-
  39. mide withdrawal in advanced prostate cancer in progression under Combination
  40. therapy. J. Urol. (1993), 150,908.
  41. [15] Goldenberg, S. L., Bruchovsky, K, Gleave, M. E., Sullivan, L. D.: Low-dose cyprote-
  42. rone acetate plus mini-dose diethylstilbestrol - a protocol for reversible medical
  43. castration. Urology. (1996), 47,882.
  44. [16] Janknegt, R. A., Abbou, C. C, Bartoletti, R., Bernstein-Hann, L, Bracken, B., Bris-
  45. set, J. M., Calais da Silva, E, Chisholm, G., Crawford, E. D., Debruyne, E M., Dijk-
  46. man, G. D., Frick, J., Goedhals, L., Kronagel, H., Venner, P. M.: Orchiectomy and
  47. nitulamide or placebo as treatment of metastatic prostate cancer in a multinational
  48. double-blind randomized trial. J. Urol. (1993), 149,77.
  49. [17] Kaisary, A. V: Current clinical studies with a new nonsteroidal antiandrogen,
  50. casodex. Prostate (1994), 5,27.
  51. [18] Kaisary, A. V, Tyrrell, C. J., Beacock, C, Lunglmayr, G, Debruyne, E, and Casodex
  52. study group: A randomized Comparison monotherapy with casodex 50 mg daily and
  53. castration in treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur. Urol. (1995), 28,215.
  54. [19] Kelly, W. K, Scher, H. I.: Prostate specific antigen decline after antiandrogen
  55. withdrawal: the flutamide withdrawal syndrome. J. Urol. (1993), 149,607.
  56. [20] Labrie, E, Dupont, A., Belanger, A.: A new approach in the treatment of prostatic
  57. cancer. Complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate (1983), 4,579.
  58. [21] Labrie, E: Intracrinology: The basis for the rational design of prostate cancer ther-
  59. apy. Symposium on future prospects in the management of prostatic carcinoma.
  60. Barcelona 1993. Adelphi Communications Ltd. str. 62.
  61. [22] Mahler, C: Is disease flare a problem? Cancer. Suppl. (1993), 72,3799.
  62. [23] Mahler, C.: Antiandrogen as monotherapy. Proceedings of 4th Intern. Symposium
  63. on recent advances in urological cancer diagnosis and treatment. Paris 1994. S.C.I.
  64. ed, str.339.
  65. [24] McConnell, J.: Raport 9 Komitetu First International Consultation on Prostate
  66. Cancer. Monaco 20-22 June 1996 (w przygotowaniu).
  67. [25] Noldus, J., Ferrari, M., Prestigiacomo, A., Stamey, T. A.: Effect of flutamide and
  68. flutamide plus castration on prostate size in patients with previously untreated
  69. prostate cancer. Urology. (1996), 47,713.
  70. [26] Ornstein, D. K., Rao, G. S., Charton, G. T, Andriole, G. L.: Combined finasteride
  71. and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. J. Urol. (1996), 155,5,
  72. Abstr. 1070.
  73. [27] Pavone-Macaluso, M., De Voogt, H. i., Vigiano, G.: Comparison of diethystilbe-
  74. strol, cyproterone acetate and medroksyprogesterone acetate in the treatment of
  75. advanced prostate cancer. Final analysis of randomised phase III trial of the EORTC
  76. urological group. J. Urol. (1986), 136,624.
  77. [28] Prostate Cancer Trialists' collaborative group.: Maximal androgen blockade in
  78. advanced prostate cancer: an overview of 22 randomized trials with 3283 deaths in
  79. 5710 patients. Lancet (1995), 346,265.
  80. [29] Schellhammer, P. E: Combined androgen blockade for the treatment of metastatic
  81. cancer of the prostate. Urology (1996), 47,622.
  82. [30] Scher, H. I., Kelly, W K.: Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical
  83. trials in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol. (1993), 11,1566.
  84. [31] Schroder, E H.: Cyproterone acetate-mechanism of action and clinical effective-
  85. ness in prostate cancer treatement. Cancer Suppl. (1993), 72,3810.
  86. [32] Soloway, M., Schelhammer, P? Rooholah, S., Block, N., Venner, P., Patterson, L.,
  87. Sarosdy, M., Yogelzang, M., Jones, J., Kolvenbag, G., for the Casodex Combination
  88. study group. J. Urol. (1996), 155,5, Abstr. 1193.
  89. [33] Studer, U. E., Schroder, F. H, Stockle, M., Brausi, M., Kurth K-H., Sarramon. J-P,
  90. Sylvester R., de Voogt H. and members of the EORTC GU-Group, Europę.: Long
  91. term results of a prospective randomised trial (EORTC 30843) Comparing LHRH
  92. treatment combined with either short term or long term antiandrogen treatement
  93. to orchidectomy. J. Urol. (1996), 155,5, Abstr. 1192.
  94. 34] Sylvester, R. I, Denis, L. I, de Voogt, H., for the EORTC Genito-urinary tract
  95. cancer cooperative group.: The importance of prognostic factors in the interpreta-
  96. tion of metastatic prostate cancer trials. J. Urol. (1996), 155,5, Abstr. 1190.
  97. [35] Trachtenberg, J.: Future approches to combined therapy in prostate cancer. Sym-
  98. posium on future prospects in the management of prostatic carcinoma. Adelphi
  99. Communications Ltd. Barcelona 1993, str. 85.
  100. [36] Tyrrell, C. J.: Casodex: a pure non-steroidal antiandrogen used as monotherapy in
  101. advanced prostate cancer. Prostate (suppl 4) (1992), 5,27.
  102. [37] Voogt, H. I, Rao, B. R., Geldof, A. A., Gooren, L. J. B., Bouman J. G.: Androgen
  103. action blocade does not results in reduction in size but changes histology of the
  104. normal human prostate. The Prostate (1987), 11,305.