PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

ROZPOZNAWANIE I LECZENIE CARCINOMA IN SITU W JĄDRZE PRZECIWLEGŁYM PRZY JEDNOSTRONNYM ZARODKOWYM NOWOTWORZE GONADY MĘSKIEJ
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1997/50/1.

autorzy

Marek Sosnowski 1, Krzysztof Kula 2
1 Klinika Urologii Instytutu Chirurgii AM w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Leszek Jeromin
2 Pracownia Andrologii Klinicznej Instytutu Endokrynologii AM w Łodzi
Kierownik Pracowni Andrologii Klinicznej: prof. dr hab. med. K. Kula

słowa kluczowe

jądro ? nowotwory ? rak przedinwazyjny

streszczenie

Cel pracy. Określenie częstości występowania carcinoma in situ (CIS) w
jądrze z cechami zwiększonego ryzyka, przeciwległym do usuniętego z po-
wodu nowotworu zarodkowego.
Materiał i metoda. U 15 mężczyzn wykonano chirurgiczne biopsje jąder
przeciwległych przy jednostronnym, zarodkowym nowotworze jądra (ZNJ).
W 12 przypadkach ZNJ był w pierwszym, a w 3 w drugim stadium klinicznym.
Biopsje utrwalano w płynie Bouina, a w parafinowych skrawkach histologicz-
nych wykrywano immunohistochemicznie fosfatazę alkaliczną typu łożysko-
wego, enzym, którego obecność w komórkach plemnikotwórczych decyduje o
rozpoznaniu przedinwazyjnego raka jądra (carcinoma in situ ? CIS).
Wyniki. CIS wykryto w 2 przypadkach (13,3% ogółu badanych): 1) T. F. lat
26 ? po upływie trzech lat od hemikastracji (ZNJ w pierwszym stadium); 2)
J. P. lat 25 ? jednoczasowo przy zabiegu hemikastracji (ZNJ w drugim sta-
dium). U obu mężczyzn występowała azoospermia. W obu przypadkach po-
wtórną biopsją stwierdzono zanik komórek CIS po następującym leczeniu:
1) T. F: radioterapia, biopsja po 18 miesiącach od zakończenia, azoosper-
mia, 2) J. R: chemioterapia, biopsja po 2 latach od zakończenia, w nasieniu
pojawiły się plemniki. Te wstępne wyniki wskazują, że częstość występowa-
nia CIS' drugiego jądra przy jednostronnym ZNJ jest wysoka i że wyniki le-
czenia CIS są bardzo dobre.
Wnioski. Wykonanie biopsji przeciwległego jądra, odpowiednia diagnostyka
histologiczna i leczenie CIS są więc wysoce wskazane u pacjentów z ZNJ.

Pierwsze przypuszczenia o występowaniu raka jądra w formie przedinwazyj-

nej zostały poczynione przez Wilmsa w roku 1896 (cyt. za Reinbergiem [12]).


Obserwowano wtedy atypowe komórki wewnątrzkanalikowe w sąsiedztwie inwazyjnego nowotworu jądra. W 1965 r. Bunge i Bradbury (cyt. za Reinber- giem [12]) określili te zmiany jako wczesną postać nasieniaka. W 1972 r. Skak- kebaek [13] dokładnie scharakteryzował nietypowe komórki plemnikotwórcze, po raz pierwszy wykazał ich późniejsze przekształcenie w raka zarodkowego jądra u dwóch chorych, i nazwał je komórkami carcinoma in situ (CIS) jądra.


Według Dieckmana i wsp. [4] CIS, jako prekursor inwazyjnych postaci za- rodkowych nowotworów jądra, najczęściej wykrywany jest w jądrze zawierają- cym już guz zarodkowy (w 85% przy nasieniaku i w 100% przy guzie nienasie- niakowatymi


Częstość występowania CIS w różnych grupach mężczyzn wg Giwercmana i wsp. [5] przedstawia tabela I. Częstość występowania CIS w jądrze przeciwle- głym u chorych na zarodkowy nowotwór jądra (ZNJ) jest według Giwercmana i innych autorów podobna. Kleinschmidt i wsp. [8] wskazują na 4,9% chorych, a Loy i Dieckman [10], na dużym wieloośrodkowym materiale 1188 biopsji jąder przeciwległych do jądra z ZNJ, opisali CIS w 53 przypadkach, tj. u 4,5% chorych. Najbardziej zagrożone rakiem i występowaniem CIS są jądra przeciw- ległe u chorych na ZNJ. Według Harlanda i wsp. [7] dodatkowymi czynnikami ryzyka są tu: atroficzne jądro (<9 ml), oligozoospermia (<8 Mln/ml), podwyż- szone stężenie FSH we krwi (>7 IU/I), oraz stan po orchidopeksji (z powodu wnętrostwa). U ocenianych przez niego 89 chorych z CIS, atroficzne jądro stwier- dzono u 39% pacjentów, a wnętrostwo w 19% przypadków. Powyższe dane potwierdzają Loy i Dieckman [10]. Atroficzne jądro stwierdzono tu u 45,7%, a wnętrostwo u 21,3% chorych z CIS.


Ze względu na fakt, że CIS przechodzi w inwazyjną postać nowotworu za- rodkowego jądra [3, 6, 13], jego wczesne wykrycie jest istotne dla wdrożenia wczesnego, mniej obciążającego dla chorego leczenia. Zmiany histopatologiczne w jądrze opisywane jako rak przedinwazyjny polegają na występowaniu komórek podobnych do gonocytów płodowych, większych od prawidłowych spermatogo- nii i nie wychodzących poza nabłonek kanalika nasiennego. Komórki te wykazują dodatni odczyn immunohistochemiczny na fosfatazę zasadową typu łożyskowe- go (PLAP od placental like alkaline phosphatase), co jest elementem decydują- cym o ustaleniu rozpoznania. Są one zazwyczaj aneuploidalne i przypuszcza się, że są to płodowe gonocyty, które uległy metaplazji we wczesnym okresie rozwoju jądra, a w okresie dojrzewania płciowego uległy namnożeniu, dając inwazyjną, kliniczną postać ZNJ [3, 4, 13].


Przedmiotem naszej pracy jest przedstawienie wykrywalności i leczenia raka przedinwazyjnego jądra u mężczyzn z grupy wysokiego ryzyka zachorowania.


MATERIAŁ I METODY


Spośród 96 chorych na ZNJ w pierwszym stadium klinicznym, leczonych w latach 1985-1995 w Klinice Urologii AM w Łodzi, zakwalifikowano w ostat- nich 3 latach grupę 12 chorych do biopsji otwartej jądra przeciwległego, w celu badań w kierunku CIS. Do tej grupy zaliczono pacjentów wykazujących dodat- kowe cechy zwiększonego ryzyka raka, takie jak: atrofia pozostawionego jądra, azoo- lub oligozoospermia lub wykryte badaniem ultrasonograficznym zabu- rzenia struktury miąższu pozostawionego jądra. Wykonano również 3 biopsje drugiego jądra u chorych w drugim stadium klinicznym ZNJ, jednocześnie, pod- czas hemikastracji zmienionego nowotworowo jądra.


Biopsje wykonywano w znieczuleniu miejscowym 1% lignokainą, pobiera- jąc wycinek z miąższu jądra po nacięciu błony białawej, wielkości 6-8 mm, który utrwalano w płynie Bouina. Histologiczne skrawki parafinowe barwiono hematoksyliną i eozyną oraz wcześniej wdrożoną przez nas [9] metodą immu- nohistochemicznątypu peroksydazaantyperoksydaza z zastosowaniem przeciw- ciał poliklonalnych przeciwko PLAP (A 268 firmy Dako, Dania).


WYNIKI


Po wykonaniu w sumie 15 biopsji otwartych drugiego jądra u chorych na ZNJ, postać raka przedinwazyjnego (CIS) wykryto u 2 chorych (13,3%). OPIS PRZYPADKÓW


1. Chory T. F., lat 26, poddany przed trzema laty hemikastracji lewostronnej z powodu carcinoma embryonale et seminoma testis. Po wykonaniu zmodyfi- kowanej limfadenektomii zaotrzewnowej, w usuniętych węzłach chłonnych nie stwierdzono przerzutów. Chorego poddano rutynowej obserwacji klinicznej i kontroli pooperacyjnej. Z powodu azoospermii i atroficznego pozostawionego jądra prawego wykonano jego biopsję. W tkance jądra stwierdzono zarówno prawidłowe kanaliki plemnikotwórcze, jak i kanaliki z zachowana spermatoge- neza zawieraj ącągonocyty dodatnio barwiące się na PLAP (komórki CIS) (ryc. 1 i 2). Chorego leczono napromieniowaniem 20 Gy/jądro w dawkach frakcjono- wanych po 2 Gy. W kontrolnej biopsji jądra po upływie 18 miesięcy od zakoń- czenia napromieniania nie stwierdzono komórek CIS. Kanaliki jądra zawierały same komórki Sertoliego. Nie stwierdzono jakichkolwiek komórek plemniko- twórczych. W nasieniu obecna była azoospermia.


2. Chory J. P., lat 25, skierowany do kliniki z powodu azoospermii i guza w jądrze prawym. W badaniach dodatkowych przed zabiegiem stwierdzono pod- wyższone stężenie markerów nowotworowych we krwi: AFP ? 200 ng/ml; beta- HCG ? 500 IU/ml. Badaniem ultrasonograficznym uwidoczniono rozległy guz prawego jądra oraz liczne rozsiane hiperechogeniczne zmiany w jądrze lewym. Badanie USG i tomografia komputerowa jamy brzusznej potwierdziły istnienie przerzutów w znacznie powiększonych węzłach chłonnych zaotrzewnowych (wiel- kości od 3 do 5 cm). Badaniem klinicznym i badaniami dodatkowymi przerzutów w innych węzłach chłonnych i narządach nie wykryto. W czasie zabiegu hemika- stracji prawostronnej pobrano również wycinki z lewego, pozostawionego jądra. W usuniętym jądrze badaniem histopatologicznym stwierdzono: carcinoma em- bryonale et chorionepithelioma. W biopsji jądra lewego obecne były gonocyty barwiące się dodatnio na PLAP, co upoważniło do rozpoznania CIS. Spermatoge- neza była nieobecna. Z powodu zaawansowania choroby zasadniczej (stadium kliniczne II-B NZJ), chorego poddano chemioterapii ? 4 cykle (cisplatyna, win- blastyna, bleomycyna) wg Einhorna. Wykonana powtórnie biopsja lewego jądra po upływie 2 lat od zakończenia chemioterapii wykazała obecność komórek plem- nikotwórczych i brak komórek CIS. W nasieniu obecne były pojedyncze plemni- ki. Nie stwierdzono komórek CIS w jądrach przeciwległych w dwu pozostałych przypadkach, którym biopsję jądra przeciwległego wykonano łącznie z hemika- stracją z powodu inwazyjnego ZNJ w II stadium klinicznym.


OMÓWIENIE


Jak dotychczas, w Polsce nie leczono przediwazyjnego raka jądra i nie rozpo- znawano go u dorosłych mężczyzn. Nasze dotychczasowe doświadczenia z CIS dotyczyły dysgenetycznych gonad u dzieci z obojnactwem [9,14]. Tak jak poprzednio [9], przedstawione tutaj rozpoznania były możliwe dzięki wdrożeniu immunohistochemicznej identyfikacji fosfatazy alkalicznej typu ło- żyskowego (PLAP), odczynu typowego dia komórek CIS [2, 3, 4] i możliwości odróżnienia morfologicznego płodowych komórek plemnikotwórczych (gono- cytów) od prawidłowych spermatogonii. Oprócz badania na PLAP, odróżnienie to możliwe jest między innymi dzięki utrwaleniu tkanki jądra nie w formalde- hydzie, a w płynie Bouina.


W niniejszej pracy komórki CIS rozpoznano w pozostawionych jądrach u dwóch spośród 15 chorych poddanych hemikastracji z powodu ZNJ (13,3%). Mężczyźni operowani z powodu ZNJ stanowią grupę najwyższego ryzyka rozwoju takiego samego nowotworu w drugim jądrze. Według Giwercmana ryzyko rozwoju ZNJ w pozostawionym jądrze wzrasta dramatycznie wraz z upływem czasu od hemi- kastracji, a szanse nie zachorowania wynoszą tu około 50% przypadków po upły- wie 5 lat. Podnosi to konieczność badań pozostawionego jądra w kierunku CIS już w chwili hemikastracji terapeutycznej, a w przypadku nie wykrycia CIS (moż- liwość ograniczonej dyspersji tych komórek w obrębie jądra?), konieczność po- nawiania biopsji pozostawionego jądra. Leczenie ?profilaktyczne” drugiego jądra przy ZNJ, bez rozpoznania CIS, nie znalazło, jak dotychczas, akceptacji. Z przedstawionych tutaj danych wynika, że w jednym na 3 przypadki, ko- mórki CIS obecne były w przeciwległym jądrze już w chwili rozpoznania inwa- zyjnego stadium ZNJ (II stadium kliniczne). Dalszych badań wymaga potwier- dzenie tej częstości występowania CIS przy ZNJ, gdyż w takiej sytuacji (1 na 3 przypadki), leczenie jądra z CIS równocześnie z leczeniem nowotworu inwa- zyjnego byłoby bezwzględnie wskazane. Warto tu zaznaczyć, że leczenie che- mioterapią i radioterapią, które nieodwracalnie niszczą CIS [4,12] i często także spermatogenezę, nie uszkadzają czynności dokrewnej jądra i nie wywołują ob- jawów hipoandrogenizmu.


Jednym z potwierdzeń teorii o znaczeniu CIS w późniejszym rozwoju ZNJ są doniesienia o niejednoczesnym występowaniu obustronnych nowotworów ją- dra (jednoczesne tylko od 1% do 5% pacjentów) [1, 15]. Niektóre doniesienia sugerują istnienie u chorych na ZNJ szczególnych podgrup zwiększonego ryzy- ka występowania CIS. Są nimi: obecne lub przebyte wnętrostwo i atroficzne jądra od (20% do 30% wzrasta ryzyko wystąpienia CIS). Takie grupy mężczyzn powinny być poddane biopsji jądra [7,11]. Wydaje się nam, że chociaż rutyno- we, jednoczesne wykonywanie biopsji pozostawionego, przeciwległego jądra u każdego chorego na ZNJ może być jeszcze dziś dyskusyjne, to biopsja drugiego jądra powinna być wykonywana na pewno u tych chorych, którzy wykazują obecność dodatkowych czynników zwiększonego ryzyka wystąpienia ZNJ. Nie wykrycie CIS w odpowiednim czasie może bowiem doprowadzić do jego pro- gresji miejscowej i powstania przerzutów odległych.


W przypadku rozpoznania CIS bez współistnienia ZNJ mamy cztery możli- wości postępowania: (1) obserwacja czyli wyczekiwanie (wait and see policy) i orchiectomia w przypadku wykrycia pierwszych oznak progresji guza, (2) ra- dioterapia, (3) chemioterapia, (4) hemikastracja natychmiastowa po ustaleniu rozpoznania [1, 2,4]. Wydaje nam się, że godnym polecenia sposobem leczenia CIS jest radioterapia 20 Gy/jądro, która czasem daje możliwości powrotu czyn- ności plemnikotwórczej po okresie dwóch lat od zakończenia leczenia [12], chociaż nie wiadomo czy jest to wynikiem czynności obu jąder, czy tylko jądra nie zawierającego CIS. Leczenie chemiczne może być wdrażane jednocześnie jeśli jest konieczność leczenia z powodu już istniejących przerzutów. Jak wyni- ka z przedstawionego tu przypadku (J. R), leczenie chemiczne nie uszkadza całkowicie spermatogenezy, a być może z powodu zniknięcia CIS sprzyja jej częściowemu odtworzeniu. Inne wspomniane powyżej możliwości postępowa- nia z CIS nie są polecane [4, 12].


W podsumowaniu stwierdzić należy, że wyniki naszych wstępnych badań wskazują, że częstość występowania komórek CIS w grupie mężczyzn o wyso- kim ryzyku zachorowania na ZNJ może być duża, a wyniki leczenia bardzo dobre. CIS w drugim jądrze towarzyszy inwazyjnemu ZNJ. Przedinwazyjna forma raka, jaką jest CIS, rozpoznana może być również po upływie wielu lat od wyleczenia ZNJ (przypadek T. R), co wskazuje, że progresja CIS jest powol- na. Zagadnienie niejednoczesnego pojawienia się ZNJ w obu jądrach pozostaje niewyjaśnione. Jak dotychczas nie stwierdzono jednak samoistnego cofnięcia się CIS [8,10]. Wykazano natomiast, podobnie jak w obu przedstawionych tu przypadkach, cofnięcie się zmian typu CIS po leczeniu.


Nasze wyniki wskazują, że wykonanie otwartej biopsji drugiego jądra u cho- rych przy lub po hemikastracji, u których istnieją także inne czynniki zwiększo- nego ryzyka zachorowania na ZNJ drugiego jądra, przy dostępności odpowied- nich metod dla wykrycia CIS, jest wysoce wskazane. Umożliwia ono bowiem przedsięwzięcie skutecznego leczenia już przedinwazyjnej formy raka jądra typu zarodkowego.


Podziękowanie. Wizytujący Pracownią Andrologii odkrywca CIS, prof. Nie Is Skakkebaek z Kopenhagi konsultował jeden z przedstawionych tutaj przypadków. Autorzy składają mu serdeczne podziękowania.

piśmiennictwo

  1. [1] Bach, W., Weissbach, L., Hartlapp, J. H.: Bilateral testicular tumor. J. Urol., 1983,
  2. 129,989
  3. [2] Brackenbury, E. T., Hargreave, T. B., Howard, G. C. W., Mclntyre M. A.: Seminal
  4. fluid analysis and fine-needle aspiration cytology in the diagnosis of carcinoma in
  5. situ ofthe testis. Eur. Urol. 1993, 23, 123-128
  6. [3] Damjanow, 1.: Pathogenesis of testicular germ cell tumours. Eur. Urol. 1993, 23, 2-7
  7. [4] Dieckman, K. R, Loy, V., Huland, H.: Das Carcinoma in situ des Hodens: klinische
  8. Bedeutung, Diagnostik und Therapie. Urologe A, 1989, 28, 271-280
  9. [5] Giwercman, A., von der Maase, H., Skakkebaek, N. E.,: Epidemiological and clini-
  10. cal aspects of carcinoma in situ ofthe testis. Eur. Urol. 1993, 23, 104-114
  11. [6] Grigor, K. M., Rorth, M.: Should the contralateral testis be tiopsied? Round Table
  12. Discusion. Eur. Urol., 1993, 23, 129-135.
  13. [7] Harland, S. J., Cook, R A., Fossa, S. D., Horwich, A., Parkinson, M. C, Roberts, J.
  14. T., Stenning, S. P.: Risk factors for carcinoma in situ of the contralateral testis in
  15. patients with testicular cancer. An Intern. Report. Eur. Urol., 1993, 23, 115-119
  16. [8] Kleinschmidt, K., Weissbach, L., Holstein, A. F.: Fruhenrkennung des kontralate-
  17. ralen Zweitkarzinoms bei Hodentumorpatienten durch das Carcinoma in situ Testis.
  18. Urologe A, 1989, 28, 281-284.
  19. [9] Kula, K., Słowikowska-Hilczer, J., Szarras-Czapnik, M., Walczak, R., Romer, T. E.:
  20. Leydig cells function in children with impaired androgen action and the occurrence of
  21. testicular carcinoma in situ. J. Endocrinol. Invest., 19 (Suppl. 3], 1996, 29
  22. [ 10] Loy, V., Dieckman, K. P.: Prevalence of contralateral testicular intraepithełial neo-
  23. plasia (Carcinoma in Situ) in patients with testicular germ cell tumour. Results of
  24. the german multicentre study. Eur. Urol., 1993, 23, 120-122
  25. [11] Rajpert-De Meyts, E., Skakkebaek, N. E.: The possible of role sex hormones in the
  26. development of testicular cancer. Eur. Urol., 1993, 23, 54-61
  27. [12] Reinberg, Y., Manivel, J. C, Fraley, E. E.: Carcinoma in situ ofthe testis. J. Urol,
  28. 1989, 142,243-247
  29. [13] Skakkebaek, N. E.: Possible carcinoma - in situ ofthe testis. Lancet, 1972, 2, 516
  30. [14] Słowikowska-Hilczer, J., Kula, K.: Czy hormony mają wpływ na powstanie raka
  31. jądra? Endokr. Pol., 1995, 129-136
  32. [15] Sosnowski, M., Marks, R: Obustronne nowotwory jąder. Wiad. Lek., 1989, 42, 53-55