PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

RAK NERKI - STAN OBECNY
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1997/50/2.

autorzy

Grzegorz Kata, Mieczysław Koziarski, Tomasz Dzik, Andrzej Borówka, Józef Schier
Katedra i Klinika Urologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. J. Lorenz

słowa kluczowe

nerka rak nerki

Pierwotne złośliwe nowotwory nerek stanowią około 3% nowotworów złośli-

wych, spotykanych u ludzi [9, 20]. Rak nerkowokomórkowy jest trzecim co do częstości występowania nowotworem złośliwym układu narządów moczowo- płciowych i stanowi blisko 90% wszystkich guzów nerek [6, 9].


Etiologia raka nerki nie jest znana. U zwierząt znane są przypadki raka nerki indukowanego przez wirusy, karcinogeny chemiczne jak aminy, amidy, aflatoksy- ny, streptozotocynę, pochodne antracenu i cyklopentanofenantrenu. Promienio- wanie jonizujące alfa, beta, gamma i neutronowe w doświadczeniach na zwierzę- tach powodowały rozwój raka nerki [6, 20]. Za czynnik ryzyka rozwoju raka nerki należy przyjąć palenie papierosów [6,9]. Niektóre badania epidemiologicz- ne wskazują na sole metali ciężkich, zwłaszcza kadmu, jako czynnik ryzyka za- chorowania na raka nerki [8]. Długotrwałe zażywanie estrogenów przez chorych na raka stercza może zwiększać ryzyko powstawania nerki [6].


Najczęściej na raka nerki chorują ludzie w 5 i 6 dekadzie życia, spotyka się go jednak, choć bardzo rzadko, u dzieci jak i u ludzi bardzo starych [6, 9, 20]. Czę- ściej chorują mężczyźni. Stosunek zachorowalności mężczyzn do kobiet po 40 roku życia wynosi 2 : 1 [9, 20, 25].


Znane są przypadki rodzinnego występowania raka nerki, np. w zespole von Hippel-Lindau oraz w niektórych dziedziczących się nieprawidłowościach budo- wy chromosomów (translokacja między chromosomem 3 i 8, nieprawidłowości budowy chromosomów 5, 11, 17 itd.) [11, 25].


Według niektórych danych w około 60% przypadków raka nerki obserwuje się nieprawidłowości cytogenetyczne (zaburzenia liczby chromosomów, delecje ich części, translokacje) [11]. Cytogenetyczne nieprawidłowości częściej występują w przypadkach obustronnych, jednoczasowych nowotworów nerek, stwierdza- nych u młodych ludzi.


Blisko 90% raków nerki to raki jasnokomórkowe, wywodzące się z nabłonka kanalików proksymalnych. Oprócz utkania raka jasnokomórskowego opisywane są raki zbudowane z komórek ziarnistych, raki wrzecionowatokomórkowe, mię- sakopodobne i chromofobowe. Chorzy na raka chromofobowego nerki mająro- kowanie znacznie lepsze aniżeli na raka jasnokomórkowego. Złym czynnikiem prognostycznym jest ziarnistokomórkowe i wrzecionowatokomórkowe utkanie nowotworu, a zdecydowanie najmniej korzystnym mięsakopodobne [2, 5,25].


OBJAWY I ROZPOZNAWANIE RAKA NERKI


Początkowy okres rozwoju raka nerki ma zwykle przebieg bezobjawowy, skryty. Obecnie coraz częściej wykrywane sąbezobjawowe nowotwory nerek przy oka- zji wykonywania badań ultrasonograficznych i tomografii komputerowej jamy brzusznej. Przypadkowo rozpoznany guz nerki stwierdza się obecnie w 30-65% przypadków [2,3,25]. Klasyczna triada objawów: krwiomocz, ból, macalny guz występuje w 5-15% przypadków [3]. Pojedynczo każdy z tych objawów obser- wowany j est częściej. Obj awy przerzutów do odległych narządów, j ak płuca, układ kostny występują u mniej niż 10% chorych.


W przebiegu raka nerki mogą występować objawy tzw. zespołów paraneopla- stycznych. W niektórych przypadkach rak nerki jest odpowiedzialny za ektopową produkcję hormonów, np.: parathormonu, substancji o działaniu Vit. D3, prosta- glandyn, enteroglukagonu, gonadotropin, aldosteronu, prolaktyny, ACTH, insuli- ny. W zwiększonej ilości mogą być produkowane hormony samej nerki: renina i erytropoetyna [6,20, 33]. Obserwowane w nowotworach nerek odwracalne upo- śledzenie funkcji narządów np. wątroby (zespół Stauffera) nerek – nefropatie i salt losing nephritis, encephalopatie, neuropatie i miopatie mogą tworzyć różno- rodne obrazy kliniczne [2, 5, 6, 20, 25]. Objawy zespołów paraneoplastycznych zwykle ustępująpo skutecznym leczeniu chirurgicznym. Niektóre substancje pro- dukowane przez guzy nowotworowe są uważane za tzw. markery nowotworowe.


Rak nerkowokomórkowy również może produkować takie substancje, choć jak dotychczas żadna z nich nie jest charakterystyczna dla tego nowotworu. Stężenie ferrytyny w surowicy krwi bywa podwyższone u około 35-70% chorych na raka nerki [23]. Rzadziej w przebiegu raka nerki obserwowano wyższe stężenia CEA, CA 15-3, CA-125, CA 19-9. Wskaźniki aktywności proliferacyjnej nowotworujak np. TPS (specyficzny polipeptydowy antygen tkankowy) oraz PCNA (jądrowy an- tygen proliferacji) badane są jako niespecyficzne markery także u chorych na raka nerki. Spośród niespecyficznych markerów raka nerki względnie dużą czułość (69%) wykazuje TATI ? zależny od guza inhibitor trypsyny [2,23,25]. W chwili obecnej nie ma jednoznacznej opinii w kwestii wartości i przydatności wymienionych mar- kerów w prognozowaniu i monitorowaniu przebiegu klinicznego raka nerki.


Najczęściej stosowane badania obrazowe w rozpoznawaniu guzów nerek to ultrasonografia, tomografia komputerowa, urografia z nefrotomografia, angiografia i magnetyczny rezonans jądrowy. Oprócz urografii wszystkie pozostałe metody majązbliżoną, blisko 90% zdolność rozpoznania nowotworu nerki. Najmniej in- wazyjną metodąjest badanie ultrasonograficzne, które w większości przypadków pozwala ustalić diagnozę. Ultrasonografia dopplerowska zwiększa szansę prawi- dłowego rozpoznania guza nerki [2,10, 17]. Pomyłki diagnostyczne i trudności w rozpoznawaniu raka nerki, podobnie jak w badaniu ultrasonograficznym, obser- wowano stosując tomografię komputerowąi magnetyczny rezonans jądrowy, które według powszechnej opinii w nieco większym stopniu pozwalają prawidłowo ocenić stopień zaawansowania guza nerki [2, 17, 20, 25]. Badania naczyniowe wydają się być w obecnej dobie zarezerwowane dla przypadków, w których za- równo badanie USG jak i KT oraz NMR nie pozwalają na ustalenie rozpoznania [2, 25]. Większe znaczenie mają badania naczyniowe w przypadku planowania operacji oszczędzającej nerkę. Guzy zapalne nerek, ropnie, krwiaki, zawał nerki, niektóre zmiany torbielowate mogą czasem powodować trudności diagnostycz- ne, zwłaszcza że w rzadkich przypadkach współistnieją z nowotworem nerki.


W nielicznych, odpowiednio dobranych przypadkach, w razie trudności diagno- stycznych istnieje możliwość wykonania cienkoigłowej biopsji aspiracyjnej, ale nie jest ona uznawana za postępowanie rutynowe i stosuje się jągłównie w przypadku trudności rozpoznawczych u chorych z dużym ryzykiem operacyjnym [14].


Standardowe, powszechnie stosowane badania, służące do rozpoznania i oce- ny stopnia zaawansowania guza nerki to ultrasonografia, urografia, tomografia komputerowa, Rtg klatki piersiowej. W związku ze znacznym rozwojem technik ultrasonograficznych coraz rzadziej wykonuje się badania angiograficzne, jednak w przypadku obecności czopa w żyle głównej dolnej venocavografia jest stoso- wana w wielu ośrodkach urologicznych [31]. Mimo dużej dokładności w ocenie czopa nowotworowego wrastającego do żyły głównej dolnej, możliwej dzięki ul- trasonografii (w tym ultrasonografii serca), KT i NMR, wykonuje się w ostatnich czasach śródoperacyjne badania żyły głównej dolnej, które pozwalają lepiej oce- nić zasięg czopa nowotworowego oraz jego stosunek do ściany naczynia [22]. Inne badania, jak np. KT klatki piersiowej, KT mózgu, badania scyntygraficzne kości wykonywane sąw zależności od objawów klinicznych choroby [2].


LECZENIE CHIRURGICZNE


Usunięcie nerki wraz z nowotworem jest podstawową formą leczenia. Stan- dardowe postępowanie chirurgiczne to wykonanie nefrektomii radykalnej, w cza- sie której zostają usunięte (lub nie) regionalne węzły chłonne z okolicy żyły głów- nej dolnej i aorty [6, 12, 13, 32]. Obecnie sposób leczenia chirurgicznego budzi liczne kontrowersje, dotyczące głównie potrzeby wykonywania adrenalektomii i limfadenektomii. Warunki miejscowe sprzyjają powstawaniu zmian nowotworo- wych w obrębie nadnercza u chorych z rakiem nerki, których częstość oceniana jest na 6-10% przypadków [28, 29]. W ostatnich latach spotyka się jednak opi- nie, że adrenalektomia jest konieczna w guzach górnego bieguna nerki, a w pozo- stałych przypadkach można z niej zrezygnować [2, 28]. Dyskusje toczą się rów- nież nad przydatnością usuwania węzłów i tkanki chłonnej w czasie nefrektomii radykalnej. Guzowate węzły chłonne są czynnikiem rokowniczym bardzo nieko- rzystnym, często towarzyszą im odległe przerzuty, klinicznie ?nieme” [13]. Stąd wniosek, że usunięcie w takich przypadkach węzłów chłonnych nie wpłynie na przebieg choroby. Opinia taka jest krytykowana przez część urologów, którzy wskazują na zwiększenie szansy na wyleczenie chorych na raka nerki w przypad- ku przeprowadzenia limfadenektomii [7,12,29]. Pogląd taki znajduje uzasadnie- nie również dlatego, że poza chirurgicznym leczeniem nie ma obecnie innych skutecznych form terapii.


Wprowadzane od niedawna różne obiecujące sposoby immunoterapii stwarza- ją według opinii części urologów przesłanki do stwierdzenia, że radykalna ne- frektomia połączona z limfadenektomią (nawet w przypadku usuwania guzów węzłowych) z następową nowoczesną immunoterapią może zwiększyć szanse na wyleczenie chorego z bardziej zaawansowanym rakiem nerki [2, 13,36]. Prowa- dzone obecnie randomizowane badania nad rolą limfadenektomii pozwolą być może ustalić obiektywne wskazania do niej.


W przypadkach guzów jedynej nerki, synchronicznych i asynchronicznych gu- zów obu nerek oraz u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek wykonywane są powszechnie operacje oszczędzające nerkę [24,26]. Dobre wyniki tej formy lecze- nia dały podstawę do coraz szerszego stosowania operacji zachowujących nerkę w przypadkach raka nerki o małym stopniu zaawansowania (T,, T2) przy prawidłowej drugiej nerce [21, 24, 26]. Argumentem przeciwko takiej formie leczenia jest ob- serwowana wieloogniskowość raka nerki, oceniana na 7-20% [16,18,21]. Rak nerki często wrasta do układu żylnego. Czop w żyle nerkowej stwierdza się u ponad 20% (20,49%) chorych, a w żyle głównej dolnej u 5-14% leczonych [4,34]. Obecna technika chirurgiczna i kardiochirurgiczna pozwalają usunąć czopy nowotworowe z żyły głównej dolnej, a nawet z prawego przedsionka serca. Wie- lu autorów uważa, że sama obecność czopa w układzie żylnym nie jest nieko- rzystnym czynnikiem rokowniczym, o ile nie towarzyszą mu odległe przerzuty i zmienione nowotworowo węzły chłonne [4, 12, 31].


Wyniki chirurgicznego leczenia raka nerki zależą od radykalizmu przeprowa- dzonej operacji. Pięcioletnie przeżycia po nefrektomii radykalnej z limfadenekto- mią obserwuje się u 30-60% pacjentów i są one jednak lepsze zwłaszcza w gru- pie pacjentów z bardziej zaawansowanym nowotworem w porównaniu z wynika- mi leczenia po mniej radykalnych operacjach [6,7,12,13,29]. Możliwość wyle- czenia pacjentów z nowotworem wrastającym do żyły głównej dolnej jest ograni- czona. Jednak i w tej grupie chorych obserwowano wieloletnie przeżycia, zwłasz- cza u pacjentów bez odległych przerzutów [4, 31, 34]. Skuteczność chirurgiczne- go leczenia pojedynczych przerzutów raka nerki jest stosunkowo wysoka [19, 25]. Wykonywanie nefrektomii u chorych z mnogimi przerzutami nie wpływa na ich los, jednak w przypadku możliwości stosowania nowoczesnej immunoterapii jej przeprowadzenie można uwzględnić w programie leczenia, o ile ?masa” gu- zów przerzutowych nie jest zbyt duża.


INNE METODY LECZENIA RAKA NERKI


Chemioterapia raka nerki nie notuje wielkich sukcesów. Cytostatykiem stoso- wanym od dawna w terapii raka nerki jest vinblastyna, dająca korzystny efekt u 15% chorych [25]. Większość cytostatyków, w tym ifosfamid, metotreksat, chlo- rozotocyna, cyclofosfamid, pochodne nitrozomocznika, epipodofilotoksyny, akty- nomycyna D i cisplatyna okazały się mało skuteczne [2,6,25]. Chemiooporność raka nerki związana jest ze zwiększoną produkcją przez jego komórki p-glikopro- teiny 170 i funkcją genu mdr (multidrug resistance gene) [2]. Radioterapia raka nerki stosowana jest zwykle jako forma paliatywnego lecze- nia przerzutów do układu kostnego i mózgu. Przed- i pooperacyjna radioterapia okazały się nieskuteczne [6, 20, 25].


W leczeniu zaawansowanego raka nerki od dawna próbowano stosować różne formy immunoterapii. Stosowano szczepionkę BCG, Corynebacterium paryum, autologiczne szczepionki, immunogenny m-RNA, uzyskując efekt leczniczy w 10-13% przypadków [2, 6, 25]. Najlepsze wyniki uzyskano stosując interferon alfa samodzielnie lub w kombinacji z vinblastyną [15, 35,36]. W immunoterapii raka nerki stosowane są również inne naturalne cytokiny, a przede wszystkim interleukiną 2 (IL-2) [1, 15, 26]. Skojarzone leczenie IL-2, INF-alfa oraz 5-flu- orouracylem pozwoliło uzyskać korzystny efekt leczniczy u 40-48% chorych [1,2, 26]. Bardziej skomplikowane metody immunoterapii z wykorzystaniem cy- tokin oraz komórek LAK lub TIL są kosztowne i w związku z tym nie są szeroko stosowane [2, 26]. Obiecujące wyniki immunoterapii cytokinami skojarzonej z chemioterapiąstwarzają nadzieję na poprawę losu chorych z bardziej zaawanso- wanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nawet radykalne leczenie chi- rurgiczne nie zapewnia wyleczenia.


W ostatnich latach, mimo że w dalszym ciągu brak jest poza chirurgią skutecz- nych form terapii raka nerki, dokonał się pewien postęp. Do jego powstania przy- czyniła się głównie doskonalsza diagnostyka i wcześniejsze rozpoznawanie no- wotworów nerek. Nowoczesna immunoterapią być może również zwiększy szanse wyleczenia chorych z bardziej zaawansowanym rakiem nerki.

piśmiennictwo

  1. [1] Atzopodien, }., Kirchner, H., Henninen, E. L., Korfer, A., Fenner, M., Marcol,
  2. M., Deckert, M., Francke, A., Jonas, U., Poolwools, H.: European studies ofinter-
  3. leukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. Semin. Oncol., 1993, 20, 22-26.
  4. [2] Bono, A. V., Lovisolo, J. A. J.: Renal cell carcinoma-diagnosis and treatment:
  5. state of the art. Eur. Urol., 1997, 31, 47-55.
  6. [3] Brethean, D., Lechayallier, E., Eghazarian, Ch., Grisoni, V., Coulauge, Ch.:
  7. Prognostic significance of incidental renal cell carcinoma. Eur. Urol., 1995, 27,
  8. 319-323.
  9. [4] Chewie, R.}., Goldman, D. S., Lindner, A., DeKernion, J. B.: Prognostic implica-
  10. tions ofvena cava extension of renal cell carcinoma. J. Urol., 1982,128, 910-912.
  11. [5] Culine, S., Bkradda, M., Terrier-Lacombe, M. J., Droz, J. R: Treatment of
  12. sarcomatoid renal cell carcinoma. Eur. Urol., 1996, 27,138-141.
  13. [6] Dembowski, J.: Ocena kliniczna nefrektomii radykalnej w leczeniu raka nerki. Wro-
  14. cław, 1985, praca doktorska.
  15. [7] Dembowski, J., Stolarczyk, J.: Ocena czasu przeżycia chorych na raka nerki po
  16. nefrektomii radykalnej. Urol. Pol., 1988, 41,123-127.
  17. [8] Delahunt, B., Bethwaite, P. B., Nacey,}. N.: Occupałional risk for renal cell carcino-
  18. ma. Br. J. Urol., 1997, 75, 578-582.
  19. [9] Fisher, C. G., Wachter, W., Perez, F. R, Miller, J., Weidner, W., Dudeck, J.:
  20. Urologishe Tumoren in Deutschland. Urologe A, 1997, 36,143-150.
  21. [10] Fuji, Y, Ajima, J., Oka, K., Tosaka, A., Takeshara, Y.: Benign renal tumors
  22. detected among healthy adults by abdominal ultrasonography. Eur. Urol., 1995, 27,
  23. 124-127.
  24. [11] Gnarra, J. R., Glenn, G. M., Latif, F.: Molecular genetic studies ofsporadic and
  25. familial renal cell carcinoma. Urol. Clin. North. Am., 1993, 20, 207-216.
  26. [12] Giuliani, L., Giberti, C, Martorana, G., Rovida, S.: Radical extensive surgery
  27. for renal cell carcinoma: Long-term results and prognostic factors. J. Urol, 1990,
  28. 143, 468-474.
  29. [13] Giuliani, L., Giberti, C, Martorana, G.: Atlas of surgery for renal cancer. Giu-
  30. liani L., Genoa, 1989.
  31. [14] Hobarth, K., Hallas, A., Kramer, G., Aulitzky, W., Gomahr, A., Steiner, G.,
  32. Marberger, M.: Tissue polypeptide specific antigen in renal cell carcinoma. Eur.
  33. Urol., 1996, 30, 89-95.
  34. [15] Homma, Y., Aso, Y.: Effect of a-interferon alone and combined with other antine-
  35. oplastic agents on renal cell carcinoma determined by the tetrazolium microculture
  36. assay. Eur. Urol., 1994, 25,154-170.
  37. [16] Jacąmin, D., Saussine, C, Roca, D., Roy, C, Bollack, C: Multiple tumors in the
  38. same kidney: incidence and therapeutic implications. Eur. Urol, 1992, 21, 32-34.
  39. [17] Kuijpers, D., Kruyt, R. H., Oudkerk, M.: Renal masses: value of ' duplex Dop-
  40. pler ultrasound in the differential diagnosis. J. Urol., 1994,151, 326-328.
  41. [18] Kletscher, B. A., Junqui, Q., Bostwick, D. G., Andrews, P. E., Zincke, H.:
  42. Prospective analysis of multifocality in renal cell carcinoma... J. Urol., 1995,153,
  43. 904-906.
  44. [19] Kjaer, M., Engelhom, S. A.: The clinical course and prognosis patients with Soli-
  45. tary metastasis. J. Urol., 1982,120, 540-542.
  46. [20] Lohr, E.: Renal and adrenal tumors. Springer-Verlag, N. York, 1979.
  47. [21] Lee, S. E., Kim, H. H.: Validity of kidney - presenting surgery for localized renal
  48. cell carcinoma. Eur. Urol., 1994, 25, 204-208.
  49. [22] Long, P. J., Choyke, P. L., Shawker, T. A., Robertson, C. A., Pass, H. J.:
  50. \ntraoperative ultrasound in the evaluation of tumor involvment of the inferior vena
  51. cava. J. Urol, 1993,150,13-17.
  52. [23] Meria, P., Toubert, M. E., Cussenot, O., Bassi, S., Jansen, T.: Tumor associa-
  53. ted trypsin inhibitor and renal cell carcinoma. Eur. Urol., 1995, 27, 223-226.
  54. [24] Morgan, W. R., Zincke, H.: Progression and survival after renal consewing sur-
  55. gery for renal cell carcinoma. Experience in 104 patients and extended follow-up. J.
  56. Urol., 1990,144, 852-858.
  57. [25] Newling, D. W. W.: Renal cell carcinoma. Eur. Urol. Update, 1996, 5, 73-78.
  58. [26] Novick, A. C, Streem, S. B., Montie, J. R: Conservative surgery in renal cell
  59. carcinoma. A single Center experience with 100 patients. J. Urol., 1989,141, 835.
  60. [27] Oberneder, R., Kriegmair, M., Staehler, M., Hofsetter, A.: Immunotherapie
  61. des metasłasierten Nierenkarzinoms. Urologe A, 1997, 36,130-137.
  62. [28] Roby, E. L., Shellhammer, P. R: Adrenal gland and renal cell carcinoma: Is ipsi-
  63. lateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy?}. Urol., 1986,
  64. 135, 453-455.
  65. [29] Robson, Ch., Churchill, B. M., Anderson W.: The results of radical nephrecto-
  66. my for renal cell cancer. J. Urol., 1969,101, 297.
  67. [30] Roth, S., Semjonov, A., Van Ahlen, H., Oberpenning, R, Piechota, H. ]., Her-
  68. tle, L.: Surgical management of renal cell cancer with extension into the vena cava.
  69. Eur. Urol., 1995, 28, 310-313.
  70. [31] Stahler, G., Brkovic, D.: Nierenkarzinome mit V-cava-Befall. Urologe A, 1997,
  71. 36,109-116.
  72. [32] Stolarczyk,}., Lorenz, ]., Dembowski, J.: 220 nefrektomii radykalnych z powo-
  73. du raka nerki. Urol. Pol., 1984, 37, 61.
  74. [33] Stolarczyk, J., Lorenz, J., Dembowski, J.: Hiperkalcemia u chorych na raka ner-
  75. ki. Urol. Pol., 1985, 38, 33.
  76. [34] Szymanowski, J., Czubak, M., Herlinger, G.: Własne doświadczenia w chirur-
  77. gii czopów nowotworowych w układzie żylnym u chorych na raka nerki. Urol. Pol.,
  78. 1996, 49, 439-442.
  79. [35] Tolion, Th., Stravoravdi, P., Polyzonis, M., Vakalikos, J.: Natural killer cell
  80. aktivation after interferon administration in patients with metastatic renal cell car-
  81. cinoma. Eur. Urol., 1996, 29, 252-256.
  82. [36] Wurth, M. P.: Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol. Clin.
  83. North. Am., 1993, 20, 283-295.