PRZYDATNOŚĆ PSAD (PSA DENSITY) W ROZPOZNAWANIU RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO NIEWYCZUWALNEGO PALCEM (DRE) U CHORYCH Z PODWYŻSZONYMI STĘŻENIAMI PSA W SUROWICY KRWI
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1998/51/1.

Rak gruczołu krokowego jest najczęściej występującym nowotworem
u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych. Liczbę nowych zachorowań
w 1995 r. oszacowano na 244 000 przypadków co stanowi około 18%
wzrost w stosunku do roku 1994 [18]. W 1997 r. liczba ta ma wzrosnąć do
około 310 000 (P. Scardino). W Polsce rak gruczołu krokowego pozostaje
od 1963 r. trzecią przyczyną zgonów nowotworowych mężczyzn, z udzia-
łem w ich strukturze wynoszącym 5,0% [19]. Ten wzrost w ilości rejestro-
wanych nowych zachorowań jest wynikiem wprowadzenia, na począt-
ku lat osiemdziesiątych, nowych testów pozwalających na stwierdzenie
obecności uprzednio nie wykrywalnych nowotworów. Poprzez pomiar
ilości białka, zwanego specyficznym antygenem sterczowym (PSA), w su-
rowicy krwi dorosłego mężczyzny, można wykryć obecność raka stercza
na pięć lub więcej lat przed pojawieniem się objawów tej choroby [5,6,8,
11]. W 1991 r. Catalona opublikował dane na temat rozpoznawania raka
stercza na podstawie badania 6630 mężczyzn i stwierdził, że współczyn-
nik rozpoznania raka dla badania palcem przez odbyt (DRE) wynosił 3,2%,
dla PSA 4,8%, a dla kombinacji tych dwóch metod wzrósł do 5,8% [8]. Na
podstawie badań Connera, a także wielu innych badaczy zaleca się obec-
nie wykonywanie biopsji przestrzennie rozłożonej gruczołu korkowego
u chorych z wyczuwalnym guzkiem w DRE, a także u pacjentów, gdy
stężenie PSA w surowicy przekracza 10,0 ng/ml [11].
Istnieje jednakże grupa chorych z prawidłowym badaniem przez od-
byt (DRE) i nieznacznie podwyższonym PSA (4,1-10 ng/ml). Postę-
powanie z tymi chorymi bywa czasami kontrowersyjne, ponieważ wśród
nich spotykamy wielu z łagodnym rozrostem stercza (BPH). Grupa ta
stanowi około 20% wszystkich chorych kierowanych na badania urologi-
czne, a więc wykonywanie biopsji u wszystkich wiąże się z dużymi
kosztami [9]. Zalecane sposoby postępowania z tą grupą chorych nie są
jednoznaczne i zawierają się między obserwacją a wykonywaniem bio-
psji u wszystkich z nich. W celu poprawienia wykrywalności raka ster-
cza w tej grupie chorych opracowano współczynnik gęstości PSA, tzw.
PSAD, który oblicza się dzieląc stężenia PSA w sur. w ng/ml przez obję-
tość stercza [3, 4]. Ta kalkulacja powinna, teoretycznie rzecz biorąc, po-
móc w ustaleniu, czy mamy do czynienia z rakiem stercza, czy też BPH
przyjmując, że 1,0 gram BPH powoduje wzrost stężenia PSA w surowicy
o0,3 ng/ml, a rak o 3,5 ng/ml [14]. Zaleca się wykonywanie przestrzen-
nie rozłożonej biopsji stercza, pod kontrolą TRUS (ultrasonografii prze-
zodbytniczej), u chorych z PSAD powyżej 0,15 [2, 3,16]. W celu oceny
PSAD jako samodzielnego czynnika ustalającego rozpoznanie prze-
prowadziliśmy Prospektywne badanie kliniczne w grupie 62 chorych.
MATERIAŁ I METODA
Badaniem objęto 62 chorych z łagodnym rozrostem gruczołu kroko-
wego z DRE oraz PSA > 4 ng/ml. Wiek chorych od 51-79 lat (średnio
68). U 47 z nich wykonano przestrzennie rozłożoną biopsję stercza pod
kontrolą TRUS (usg przezodbytnicze). U pozostałych 15 chorych mate-
riał tkankowy do badania histopatologicznego uzyskano na drodze ope-
racyjnej. Elektroresekcję przezcewkową wykonano u 13, a operację
otwartą sposobem Milina u 2 chorych.
Poziomy PSA w surowicy oznaczano testem Hybritech Tandem-E. TRUS
wykonywano w czasie rzeczywistym, używając aparatu marki Bruel & Kjaer
isondy wielopłaszczyznowej 7,5-MHz. Każdy gruczoł krokowy był
badany w płaszczyźnie podłużnej i poprzecznej. Wszystkie badania ul-
trasonograficzne i biopsje były wykonywane przez tę samą osobę i tą
samą metodą: w pozycji leżącej na lewym boku. Objętość gruczołu kroko-
wego obliczano wg formuły: V = 0,52 x (L x W x H) (V ? objętość, L ?
długość, W ? szerokość, H ? wysokość). PSAD obliczano, dzieląc stęże-
nie PSA w surowicy przez objętość stercza. Następnie wykonywano co
najmniej 6 przestrzennie rozłożonych biopsji z prawego i lewego płata:
z ich podstawy, części środkowej i szczytu gruczołu. Wszystkie biopsje
wykonywano za pomocą specjalnego ?pistoletu”. Wycinki były posyłane
do badania histopatologicznego w oddzielnych naczyniach.
Badanych podzielono na 2 grupy. Grupa 1 to chorzy z PSA od 4,1 do
10,0 ng/ml, grupa 2 to chorzy z PSA powyżej 10,0 ng/ml. Średni wiek
badanych w obu grupach nie różnił się znamiennie.
Porównania statystyczne między grupami wykonywano, używając
testu t-Studenta.
WYNIKI
Raka gruczołu krokowego rozpoznano u 22 chorych (35,0% badanej
grupy). Poziom PSA w zakresie 4,1-10,0 ng/ml stwierdzano u 8 z nich,
a powyżej 10,0 ng/ml u 14 chorych. Wśród 40 chorych z ujemnym
wynikiem badania histopatologicznego 18 miało PSA w zakresie 4,1-
-10,0 ng/ml, a 22 powyżej 10,0 ng/ml.
W grupie 1, z PSA 4,1-10,0 ng/ml, średnie stężenia PSA dla chorych
z i bez raka wynosiły kolejno 7,87 i 6,47 ng/ml (p < 0,15). Średnia objętość
gruczołu krokowego dla chorych z rakiem wynosiła 38,9 ml, a u chorych
z BPH 54,6 ml (p < 0,0001). Średnia wartość PS AD dla chorych z rakiem
i BPH wynosiła odpowiednio 0,285 i 0,131 (p < 0,0001).
W grupie 2, z PSA > 10,0 ng/ml, średnie stężenia PSA dla chorych
z rakiem i BPH wynosiły: 17,7 i 13,6 ng/ml (p < 0,02). Średnia objętość
gruczołu krokowego dla chorych z rakiem wynosiła 48,9 ml, a u chorych
z BPH 62,5 ml (p < 0,0001). Średnia wartość PSAD dla chorych z rakiem
i BPH wynosiła: 0,549 i 0,264 (p < 0,0001).
Wśród 62 chorych 35 (56%) miało PSAD > 0,15, włączając w to 16/40
(40%) chorych z BPH i 19/22 (86%) z rakiem gruczołu krokowego. War-
tość prognostyczna PSAD jest przedstawiona w tabeli V. Czułość, specy-
ficzność, pozytywna i negatywna wartość diagnostyczna wynosiły kolej-
no: 86, 59, 89 i 54%.
Na wykresie przedstawiono czułość i specyficzność PSAD przy war-
tości odcinającej 0,15 dla całej badanej przez nas grupy chorych (ryc. 1).
Z wykresu wynika, że dla wartości PSAD = 0,15, przy utrzymującej się
na poziomie 86% czułości, ilość fałszywie dodatnich rozpoznań (FALS positive fraction) znamiennie się obniża, spadając z 87% do 41%.
OMÓWIENIE
Przydatność oznaczania PSA w postępowaniu z chorymi na raka gru-
czołu krokowego jest bezdyskusyjna. Pierwotnie test ten był używany
przede wszystkim dla oceny skuteczności zastosowanego leczenia, po-
zwalając na dość precyzyjne określenie momentu przedklinicznej pro-
gresji raka. W ostatnich latach oceniana jest przydatność oznaczania PSA
jako narzędzia do badań przesiewowych porównawczo lub w kombina-
cji z badaniem palcem przez odbyt (DRE) [5, 6, 8,11]. Jednakże w grupie
pacjentów z poziomami PSA w surowicy od 4,1 do 10,0 ng/ml i prawi-
dłowym badaniem palcem przez odbyt (DRE) wskazania do wykonywa-
nia biopsji pozostają nadal kontrowersyjne. Koncepcja PSAD opiera się
na założeniu, że w normalnej tkance każda komórka gruczołowa potrze-
buje, dla podtrzymania swojej funkcji i prawidłowej struktury gruczołu,
odpowiedniego oparcia w tkance zrębowej. W zdrowym gruczole kroko-
wym stosunki ilościowe między tkanką gruczołową a zrębem są zgodne z tą
zasadą, podczas gdy w raku nie ma takiej zgodności. To wyjaśnia dlacze-
go w guzach złośliwych tak często obserwujemy powstawanie centralnej
martwicy, która jest rzadkością w guzach łagodnych. Ponadto koncepcja
PSAD opiera się na fakcie, że guzy łagodne rozwijają się przez ekspansję,
podczas gdy guzy złośliwe rozwijają się przez ekspansję oraz przez na-
ciekanie. Rozrost guza przez naciekanie zwiększa ilość komórek nowo-
tworowych, np. produkujących PSA, bez zmiany objętości narządu [13].
Zastosowanie obliczania wskaźnika PSAD dla tej grupy chorych było
badane i oceniane przez wielu autorów z różnych ośrodków, uzyskując
tak pozytywne, jak i negatywne opinie [1-4, 7,10,12,13,16,17]. Przy-
czyny tych różnic w ocenach PSAD są wielorakie, np. znaczne różnice
pomiędzy populacjami badanych chorych (wiek, inne wartości odcinają-
ce dla PSAD itp.). Jednakże najważniejszą różnicą jest stosowanie od-
miennych metod w statystycznym opracowywaniu wyników. Dla przy-
kładu, zdecydowanie negatywna ocena PSAD wyrażona przez M. Co-
oksona i współpr, opiera się przede wszystkim na wnioskach płynących
z interpretacji krzywej ROC (receiver operating characteristic curve) anali-
zującej zależność między czułością a swoistością testu [10]. Natomiast
wg Bensona, jednego z twórców PSAD, analiza krzywej ROC mogłaby
mieć zastosowanie, w odniesieniu do PSAD jedynie wtedy, gdyby wszy-
scy badani byli poddani prostatektomii radykalnej, a preparaty operacyj-
ne byłyby zbadane seryjnie, tak aby w 100% wykluczyć fałszywie ne-
gatywne wyniki biopsji [13].
W naszym badaniu oceniliśmy czułość (86%), specyficzność (59%),
PPV (54%) i NPV (89%). TRUS i biopsje, w ilości 6-10 na gruczoł, wyko-
nywała zawsze ta sama osoba, mająca wyjątkowo duże doświadczenie.
Uzyskane wyniki są zbliżone do uzyskanych przez Andriole i wsp. (83%
czułość) [1]. PSAD okazał się niezawodnym wskaźnikiem obecności raka
stercza w obu grupach chorych, jeżeli wartość odcinająca była na pozio-
mie 0, 15 (p < 0, 0001). Oznaczanie samego tylko PSA nie wykazywało istot
nej znamienności statystycznej w grupie chorych z PSA 4, 1-10, 0 ng/ml ip = 0, 15), natomiast w grupie chorych z PSA > 10, 0 ng/ml Znamienność statystyczna była słaba (p < 0,02). Porównanie objętości gruczołu krokowego wykazało, że objętość stercza była znamiennie statystycznie mniejsza u chorych z rakiem.
WNIOSKI
1.Oznaczanie PSAD okazało się bardzo przydatne w identyfikacji
chorych z rakiem gruczołu krokowego. W badanej grupie chorych więk-
szość nowotworów stercza byłaby rozpoznana, gdyby PSAD, przy war-
tości odcinającej 0,15, było jedynym wskazaniem do wykonania biopsji
gruczołu krokowego.
2.Potwierdziła się opinia, iż chorzy z PSA powyżej 10,0 ng/ml i DRE
powinni być poddani biopsji gruczołu krokowego z uwagi na duże praw-
dopodobieństwo obecności raka w gruczole krokowym (w naszych ob-
serwacjach 86,0%).

1. [1] Andriole, G., Telle, W., Coplen, D., Catalona, W.: PSA index (PSAI) asapre-
2. dictor of prostate cancer (CaP) in men with persistent serum PSA eleuation. J. Urol.
3. 1992,147, 387A.
4. [2] Bazinet, M., Meshref, A., Trudel, C, Aronson, S., Peloąuin, R, Nachabe,
5. M., Begin, L., Elhilali, M.: Prospective evaluation of prostate specific antigen den-
6. sity and systematic biopsies for early detection of prostatic carcinoma. Urology 1994,
7. 43, 44.
8. [3] Benson, M., Whang, I., Olsson, C, McMahon, D., Cooner, W.: The use of
9. prostate specific antigen density to enhance thepredictive value ofintermediate \eve\s
10. of serum prostate specific antigen. J. Urol. 1992,147,817.
11. [4] Benson, M., Whang, I., Pantuck, A., Ring, K., Kaplan, S., Olsson, C,
12. Cooner, W.: Prostate specific antigen density: means of'distinguishing benign pro-
13. static hypertrophy and prostate cancer. J. Urol. 1992,147, 815.
14. [5] Brawer, M., Chetner, M., Beatie, ]., Buchner, D., Vessella, R., Lange, P.:
15. Screening for prostate cancer with prostate specific antigen. J. Urol. 1992,147,841.
16. [6] Catalona, W., Richie, J., Ahmann, R, Hudson, M., Scardino, P., Flanigan,
17. R., deKernion, J., Ratliff, T., Kavoussi, L., Dalkin, B., Waters, W., MacFar-
18. lane, M., Southwick, R: Comparison of digital rectal examination and serum pro-
19. state specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter
20. clinical trial of'6,630 men. J. Urol. 1994,151,1283.
21. [7] Catalona, W., Richie, J., DeKernion, ]., Ahmann, R, Ratliff, T., Dalkin, B.,
22. Kavousi, L., MacFarlane, M., Southwick, P.: Comparison of prostate specific
23. antigen concentration versus prostate specific antigen density in the early detection of
24. prostate cnacer: receiver operating characteristic curues. J. Urol. 1994,152,2031.
25. [8] Catalona, W., Smith, D., Ratliff, T., Dodds, K., Coplen, D., Yuan J., An-
26. driole, G.: Measurement of prostate specific antygen serum as screening test
27. for prostatic carcinoma. New Engl. J. Med., 1991, 324, 1156.
28. [9] Conner, W.: Prostate specific antigen, digital rectal examination, and trans-
29. rectcal ultrasonic exatnination of prostate in prostate cancer detection. Monogr.
30. Urol. 1991, 12, 3.
31. [10] Cookson, M., Floyd, M.,. Bali, T. Jr., Miller, E., Sarosdy, M.: The lack of
32. Predictwe value of prostate specific antigen density in the detection of prostate cancer
33. in patients with normal rectal examinations and intermediate prostate specific anti-
34. gen levels. J. Urol. 1995,154,1070-1073.
35. [11] Cooner, W., Mosley, B., Rutherford, C, Beard,}., Pond, H., Terry, W., Igel,
36. T., Kidd, D.: Prostate cancer detection in clinical urological practice by ultrasonogra-
37. phy, digital rectal examination an prostate specific antigen. J. Urol. 1990,143,1146.
38. [12] Imai, K., Ichinose, Y., Kubota, Y., Yamanaka, H., Sato, J.: Diagnostic signifi-
39. cance of prostate specific antigen and the development of a mass screening system for
40. prostate cancer. J. Urol. 1995,154,1085.
41. [13] Seaman, E., Whang, M., Olsson, C, Katz, A., Cooner, W., Benson, M.: PSA
42. density PSAD. Role in patient ewaluation and management. Urol. Clin. North Am.,
43. November 1993, 653.
44. [14] Stamey, T., McNeal, J.: Adenocarcinoma of the prostate. In: CampbeWs Urology,
45. 1992,6th ed. Edited by P. Walsh, A. Retik, T. Stamey and D. Vaughan Jr., Phila-
46. delphia: W. B. Saunders Co., vol. 2, chapt. 29,1159-1221.
47. [15] Stokłosa, A.: Specyficzny antygen sterczowy (PSA) w patologii gruczołu krokowe-
48. go. Medycyna 2000,1993, 41/42, 45-51.
49. [16] Veneziano, S., Pavlica, R, Querze, R., Lalanne, M., Vecchi, F.: Correlation
50. between prostatic specific antigen and prostate volume, ewaluated by transrectal ultraso-
51. nography: usefulness in diagnosis of prostate cancer. Eur. Urol. 1990,18,112.
52. [17] Vleeming, R., de Craen,A., Reijke, T., vanAndel, G., Kurth, K.:Doesprostate
53. specific antigen density alter decision making on biopsy? Eur. Urol. 1995,29,10.
54. [18] Wingo, R, Tong T., Bolden, S.: Cancer Statistics, 1995. CA, 45,8,1995.
55. [19] Zatoński, W.: Nowotwory złośliwe w Polsce. 1993,105.