PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

PRZYDATNOŚĆ OZNACZANIA SUROWICZEGO STĘŻENIA WOLNEJ I CAŁKOWITEJ FORMY SWOISTEGO ANTYGENU STERCZOWEGO (PSA) W ZAKRESIE STĘŻEŃ PSA OD 4,0 DO 10,0 NG/ML W DIAGNOSTYCE RÓŻNICOWEJ ŁAGODNEGO ROZROSTU I RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1998/51/1.

autorzy

Aleksandra Kochańska-Dziurowicz 1, Katarzyna Kasparkiewicz 1, Michał Mielniczuk 2, Wojciech Szewczyk 3
1 Instytut Medycyny Pracy i Zdrowia Środowiskowego w Sosnowcu
Kierownik: dr hab. n. med. A. Kochańska-Dziurowicz
2 Oddział Urologii Szpitala Górniczego w Bytomiu
Kierownik: dr n. med. L. Teneta
3 I Klinika i Katedra Urologii AM w Katowicach
Kierownik: prof. dr hab. n. med. A. Preisner

słowa kluczowe

stercz rak gruczołu krokowego łagodny rozrost stercza swoisty antygen sterczowy: wolny i całkowity

streszczenie

Cel pracy. Oznaczano wolny i całkowity PSA u chorych z rakiem oraz łagodnym
rozrostem stercza potwierdzonych histopatologicznie po jego elektroresekcji.
Material i metoda. Wykonano oznaczenia wolnego i całkowitego PSA oraz
oznaczano objętość stercza u 50 chorych przed planowanym zabiegiem ele-
ktroresekcji stercza. Wyodrębniono pacjentów z PSA całkowitym w granicach
4,0 do 10,0 ng/ml. Chorych tych podzielono na dwie podgrupy: na chorych z ra-
kiem i łagodnym rozrostem stercza rozpoznanymi na podstawie badania histopa-
tologicznego skrawków po elektroresekcji. Obliczano stosunek wolnego do ca-
łkowitego PSA oraz gęstość PSA. Wyniki porównywano z rozpoznaniami histo-
patologicznymi.
Wyniki. Stwierdzono istotną różnicę statystyczną pomiędzy gęstościami PSA
w analizowanych grupach. Udział chorych z rakiem stercza w poszczególnych
zakresach stężeń PSA był podobny do udziału przedstawionego w pracy oce-
niającej populację europejską, a różniący się jednak od wyników publikowa-
nych dla chorych z Ameryki Północnej. Stwierdzono brak występowania cho-
rych z łagodnym rozrostem stercza w zakresie stosunku wolnego do całkowite-
go PSA poniżej 5% oraz małe prawdopodobieństwo występowania raków w za-
kresie wartości powyżej 20%.
Wnioski. Oznaczanie wolnego PSA oraz gęstości PSA zwiększa przydatność
PSA w wykrywaniu raka stercza w zakresie stężeń PSA 4,0-10,0 ng/ml i umo-
żliwia odstąpienie od biopsji stercza w niektórych wątpliwych przypadkach.

WSTĘP
Odkrycie i zidentyfikowanie przez Wanga i wsp. swoistego antygenu
sterczowego (PSA) oraz stwierdzenie przez Papsidero i wsp. jego pod-
wyższonego stężenia w surowicy krwi osób na raka stercza otwarło
nową erę w badaniach nad tą chorobą [3, 10]. Górna granica normy fi-
zjologicznego stężenia PSA w surowicy zdrowych mężczyzn wynosi
4 ng/ml, dopiero ponad 10 ng/ml może przemawiać za rakiem. Pozostaje
więc duża grupa osób z PSA w granicach 4-10 ng/ml, w literaturze często
zwana ?szarą strefą”, w której istnieją wątpliwości diagnostyczne [11,14].
Wyższe stężenie PSA w surowicy chorych na raka stercza można tłu-
maczyć przyrostem liczby komórek zdolnych do produkcji tego antyge-
nu, obecnością odległych przerzutów oraz zmianą sposobu jego uwalnia-
nia do krwioobiegu [8]. W przeliczeniu na gram tkanki stercza PSA
uwalniany jest w większej ilości przez tkanki raka stercza niż w przypad-
ku łagodnego rozrostu stercza (BPH). W celu odróżnienia BPH od raka
stercza dodatkowo wprowadzono ocenę zależności PSA od objętości gru-
czołu, tzw. gęstość PSA (PSAD). Jest to stosunek całkowitego stężenia
PSA do objętości gruczołu krokowego [7,15].
Pomiar PSAD dotyczy przede wszystkim pacjentów z tzw. ?szarej
strefy”, u których w badaniu per rectum oraz ultrasonografii przezodbyt-
niczej (TRUS) nie stwierdzono zmiany podejrzanej o raka, mimo warto-
ści całkowitego PSA w granicach 4,0-10,0 ng/ml [2, 8].
W ostatnich latach odkryto obecność w surowicy krwi różnych moleku-
larnych form PSA (wolnych i związanych) [1,9]. PSA zawiązany z ?1-antychy-
motrypsyną występuje w istotnie wyższym stężeniu w raku stercza [3, 8,
10,13]. U chorych z BPH cechą charakterystyczną jest występowanie wyż-
szej zawartości wolnego PSA, aniżeli obserwowana w raku stercza [8,13].
Oznaczając w surowicy pacjenta zarówno wolną, jak i całkowitą formę
PSA, możemy wyliczyć stosunek wolnego do całkowitego PSA. Wy-
liczony stosunek stwarza dodatkową szansę na odróżnienie rozrostu gru-
czołu krokowego od raka. Problem ten jest nadal tematem wielu badań
klinicznych [6].
Celem pracy była ocena przydatności oznaczania wolnego i całkowi-
tego PSA oraz ich stosunku u chorych z rozpoznanym mikroskopowo łago-
dnym rozrostem gruczołu krokowego oraz rakiem tego narządu, dla
których stężenie całkowitego PSA w surowicy krwi mieściło się w prze-
dziale 4-10 ng/ml. Dodatkowo postanowiono ocenić przydatność PSAD
w diagnostyce różnicowej obu schorzeń.
MATERIAŁ I METODA
W okresie od czerwca 1995 do lipca 1997 roku oznaczono stężenia wol-
nego i całkowitego PSA w surowicy krwi u 172 mężczyzn kwalifikowa-
nych do elektroresekcji stercza (TURP) z powodu zatrzymania moczu.
Z grupy tej wybrano 52 chorych, u których stężenie PSA było w granicach
od 4,0 do 10,0 ng/ml. W grupie porównawczej składającej się z 42 chorych
stężenie PSA było mniejsze niż 4 ng/ml. U chorych tych wykonywano
przed zabiegiem, przezodbytnicze badanie ultrasonograficzne gruczołu
krokowego (TRUS), podczas którego określano objętość tego narządu.
Badanie to wykonywano aparatem firmy KRETZ Combison 320-5, gło-
wicą dwupłaszczyznową, doodbytniczą o częstotliwości 7,5 MHz.
Skrawki po elektroresekcji utrwalano w 10% roztworze formaliny,
a następnie poddano badaniu histopatologicznemu. Krew do oznaczeń
stężeń całkowitego i wolnego PSA pobierano w warunkach standardo-
wych, zawsze przed badaniem DRE oraz TRUS. Stężenie całkowitego
PSA oznaczano metodą radioimmunologiczną natomiast stężenie wol-
nej formy oznaczano metodą immunoradiometryczną używając zesta-
wów firmy Cis-BIO International Oris Group ? France.
Analizie statystycznej poddano wyniki 94 chorych, u których stężenie
całkowitego PSA przed zabiegiem mieściło się w przedziałach 0-4,0 ng/ml
i 4,0-10,0 ng/ml. W każdej grupie chorych podzielono na dwie podgru-
py. Jedną grupę stanowili chorzy, u których badanie mikroskopowe
skrawków po TURP wykazało raka stercza, natomiast drugą podgrupę
stanowili chorzy z rozpoznanym łagodnym rozrostem stercza.
Korzystając z pakietu programu statystycznego Statistica sprawdzo-
no charakter rozkładu danych w analizowanych podgrupach. Dla wyni-
ków podlegających rozkładowi normalnemu wyliczano średnią aryt-
metyczną i standardowe odchylenie (SD), dla pozostałych rozkładów
medianę oraz średnią wartość przedziału kwartylowego (SIR). Dla roz-
kładu normalnego Znamienność statystyczną oceniano na podstawie te-
stu t-Studenta, dla pozostałych zastosowano test Mann-Whitney U.
WYNIKI
Wyniki badań przedstawiono w tabeli I. Wynika z niej, że dobór cho-
rych z rakiem stercza i BPH pod względem wieku nie wykazywał róż-
nic znamiennych statystycznie. W grupie chorych mających stężenie PSA
poniżej 4,0 ng/ml nie stwierdzono znamiennych różnic statystycznych
między stężeniami całkowitego PSA, wolnego PSA, procentowego sto-
sunku wolnego do całkowitego PSA w podgrupach chorych z rozpozna-
nym rakiem stercza a BPH. Objętości gruczołu krokowego w tych pod-
grupach były zbliżone. Wśród chorych z rakiem stercza i BPH mają-
cych PSA od 4,0 do 10,0 ng/ml najbardziej znamienne statystycznie
różnice zaobserwowano dla PSAD oraz wolnego PSA. W grupie tej cho-
rzy z rakiem stercza mieli objętość gruczołu krokowego mniejszą w po-
równaniu z chorymi z BPH.

Na rycinie 1 przedstawiono procentową ocenę przypadków z rozpo-
znanym BPH lub rakiem dla następujących przedziałów stężeń całko-
witego PSA: 0-2,0 ng/ml, 2,0-4,0 ng/ml, 4,0-5,0 ng/ml, 5,0-6,0 ng/ml,
6,0-7,0 ng/ml, 7,0-8,0 ng/ml, 8,0-9,0 ng/ml oraz 9,0-10,0 ng/ml. Dla
grupy chorych mających PSA od 4,0 do 10,0 ng/ml opracowano pro-
centowy rozkład ilości przypadków BPH lub raka stercza dla danego
procentowego przedziału stosunku stężeń wolnego do całkowitego PSA
(ryc. 2). Przyjmując kolejne punkty odcięcia jako wartości różniące zmia-
ny BPH od raka stercza: 4,0 ng/ml dla całkowitego PSA, 15% dla sto-
sunku wolnego do całkowitego PSA, a dla PSAD 0,116 [15]. Swoistość
obliczono jako procentowy stosunek prawdziwie ujemnych do wszyst-
kich ujemnych wyników, czułość natomiast jako procentowy stosunek
prawdziwie dodatnich wyników do sumy prawdziwie dodatnich i praw-
dziwie ujemnych wyników [4]. Uzyskane wartości przedstawiono w ta-
beli II.
DYSKUSJA
Analizując wyniki prezentowane w tabeli I, można stwierdzi, że do-
bór chorych z rakiem stercza i BPH w obu grupach pod względem wie-
ku nie wykazywał znamiennych różnic statystycznych.
Wysoka swoistość stosunku wolnego do całkowitego PSA (93%) prze-
mawia za słusznością rutynowego oznaczania w surowicy wolnej for-
my PSA. Swoistość natomiast wynosząca 81% dla PSAD potwierdza
celowość wprowadzenia rutynowych pomiarów objętości stercza, (tabe-
la II).
Procentowy udział chorych w naszej pracy (ryc. 1) z rozpoznanym
rakiem dla przedziału PSA 4,0-10,0 ng/ml jest zbliżony do rozkładu pre-
zentowanego w materiałach firmy CIS, jest natomiast niższy niż w pra-
cy Prestigiacomo [12]. Może to być spowodowane różnicami osobniczy-
mi w populacji europejskiej i amerykańskiej. Podobną różnicę zaobser-
wowano pomiędzy rozkładem całkowitego PSA w populacji amerykań-
skiej i japońskiej [5].
Analizując dane prezentowane na rycinie 2, stwierdzono najniższy pro-
centowy udział chorych z rakiem stercza w porównaniu z BPH w prze-
działach powyżej 20% stosunku wolnego do całkowitego PSA. Podobny
rozkład tego stosunku został zaprezentowany w pracy Van Cangha [14].
W badanej przez nas populacji nie stwierdzono chorych z BPH w zakre-
sie do 5% stosunku wolnego do całkowitego PSA. Uzyskane przez nas
wyniki są zbieżne z rezultatami badań prezentowanymi przez Van Can-
gha, różnią się natomiast od danych przedstawionych przez Prestigia-
como [12]. Podobnie jak Higashihara i wsp. [4], uważamy, że wprowa-
dzenie oznaczenia wolnego PSA, a także oceny PSAD może wyelimino-
wać konieczność wykonania biopsji stercza w przypadku pacjentów ma-
jących stężenia PSA w przedziale 4,0-10,0 ng/ml.
WNIOSKI
1.Wprowadzenie do rutynowej diagnostyki, oprócz całkowitego PSA,
jego wolnej formy pozwala na większe prawdopodobieństwo wyklu-
czenia raka stercza i w niektórych wątpliwych przypadkach umożliwia
odstąpienie od biopsji stercza.
2.Uzyskanie procentowego stosunku wolnego do całkowitego PSA
powyżej 20% z dużym prawdopodobieństwem przemawiają za BPH.
3.Pomiar objętości gruczołu krokowego i obliczenie PSAD ma istotną
wartość diagnostyczną w grupie chorych z tzw. ?szarej strefy”.

piśmiennictwo

  1. [1] Becker, Ch., Lilja, H.: Individual Prostate-specific antigen (PSA) forms as pro-
  2. state tumor markers. Clin. Chem. Acta, 1997, 257, 117-132.
  3. [2] Catalona, W. J., Richie, J. P., deKernion, J. B., Ahmann, F. R., Ratliff, T.
  4. I., Dalkin, B. I., Kavoussi, L. R., MacFarlane, M. T., Southwick, P. C:
  5. Comparison of prostate specific antigen concentration versus prostate specific
  6. antigen density in the early detection of prostate cancer: receiver operating cha-
  7. racteristic curues. J. Urol. 1994, 152, 2031-2036.
  8. [3] Christensson, A., Bjork, T., Nilsson, O., Dahlen, U., Matikainen, M., Coc-
  9. klett, A. T., Abrahamsson, P., Lilja, H.: Serum prostate specific antigen com-
  10. plexed to ?l-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer. J. Urol. 1993,
  11. 150, 100-105.
  12. [4] Hanley, J. A., McNeil, B. J.: The meaning and use of the area under a rece-
  13. iver operating characteristic (ROC) curve. Radiology 1982, 143, 29-36
  14. [5] Higashihara, E., Nutahara, K., Kojima, M., Okegawa, T., Miura, I.
  15. i wsp.: Significance of serum free prostate specific antigen in the screening of
  16. prostate cancer. J. Urol. 1996, 156, 1964-1968.
  17. [6] Irani, J., Millet, C, Levillain, P., Dore, B., Begon, M., Aubert, J.: Serum-
  18. to-urinary prostate specific antigen ratio: its impact in distingnishing prostate
  19. cancer when serum prostate specific antigen level is 4 to 10 ng/ml. J. Urol.
  20. 1997, 157 (1), 1858.
  21. [7] Kulpa, J.: Swoisty antygen sterczowy (PSA)-wybrane aspekty użyteczności w dia-
  22. gnostyce biochemicznej chorych na raka stercza. Nowotwory z. II, 1996, 293-322.
  23. [8] Kulpa, J., Wójcik, E., Soboń, M., Dobrowolski, Z.: Wolny i związany z alfa-
  24. 1-antychymotrypsyn PSA ? nowy parametr w diagnostyce różnicowej raka
  25. i gruczolaka stercza. Diag. Lab. 1996, 32, 91-99.
  26. [9] Lilja, H.: Significance of different molecular forms of serum PSA; the free, non-
  27. complexed form of PSA versus that complexed to alpha-1-antichymotrypsin. Urol.
  28. Clin. North Am. 1993, 20, 681.
  29. [10] Lilja, H., Christensson, A., Dahlen, U., Matikainen, M., Nilsson, O., Pet-
  30. tersson, K., Lovgren, T.: Prostate specific antigen in serum occurs predomi-
  31. nantly in complex with al-antichymotrypsin. Clin. Chem. 1991, 1618-1625.
  32. [11] Luderer, A.A., Chen, Y.T., Soriano, T.R, Kramp, W.J., Carlson, G., Cuny
  33. C, Shaarp, T., Smith, W., Petteway, J., Brawer, M.K., Thiel, R.: Measu-
  34. rement of the proportion of free to total Prostate-specific antigen improves dia-
  35. gnostic performance of Prostate-specific antigen in the gray zone of total Pro-
  36. state-specific antigen. Urology 1995, 45, 187-195.
  37. [12] Prestigiacomo, A.F., Stamey, T.A.: Can free and total prostate specific anti-
  38. gen and prostatic volume distiguish between men with negatwe and positive
  39. systematic ultrasound guided prostate biopsies. J. Urol. 1997, 157, 189-194.
  40. [13] Stamey, T.A., Chen, Z., Prestigiacomo, A.: Serum prostate specific antigen
  41. binding ?l-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and thera-
  42. peutic selection of resistant clones. J. Urol. 1994, 152, 1510-1514.
  43. [14] Van Cangh, P.J., De Nayer, R, Sauvage, R, Tombal, B., Elsen, M., Lorge,
  44. R, Opsomer, R., Wese, F.X.: Free to total Prostate-specific antigen (PSA) ratio
  45. is superior to total-PSA in differentiating benign prostate hypertrophy from
  46. prostate cancer. Prost. Supl. 1996, 7, 30-34.
  47. [15] Wolff, J.W., Scholz, A., Boeckmann, W., Jakse, G.: Differentiation of benign
  48. prostatic hyperplasia and prostate cancer employing Prostatic-specific antigen
  49. density. Eur. Urol. 1994, 25, 295-298.