PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

WSPÓŁCZESNE POGLĄDY NA POWSTAWANIE I LECZENIE NERCZAKA PŁODOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/1.

autorzy

Wojciech Apoznański, Tomasz Szydełko
Katedra i Klinika Urologii AM we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. J. Lorenz

słowa kluczowe

nerka nerczak płodowy

Leczenie nowotworów złośliwych u dzieci doprowadziło w ostatnich
latach do wybitnego wzrostu odsetka osób wyleczonych z choroby
nowotworowej.
W latach dziewięćdziesiątych naszego stulecia 1 dorosły osobnik na 1000
był w dzieciństwie leczony z powodu choroby nowotworowej [1,12].
Szczególny postęp uzyskano w leczeniu nerczaka płodowego (nephro-
blastoma, guz Wilmsa).
Po wprowadzeniu ujednoliconych schematów postępowania, opraco-
wanych przez duże międzynarodowe zespoły badawcze, zadowalające
wyniki leczenia uzyskuje się w około 90% przypadków.
W Stanach Zjednoczonych Ameryki postępuje się zgodnie z zalecenia-
mi National Wihps Tumour Study ? NWTS, w Europie Society International
of Pediatric Oncology ? Nephroblastoma Commitee ? SIOP.
W czasach, w których żył i pracował Max Wilms, jedyną nadzieją na
wyleczenie nowotworu nerki był zabieg operacyjny, który okazywał się
skuteczny w około 40% przypadków.
Obecnie za najistotniejsze uważa się ustalenie kryteriów, które pozwo-
liłyby wyodrębnić pacjentów, dla których leczenie operacyjne będzie
wystarczające. Przedtem jednak należy odpowiedzieć na pytanie, jakie
czynniki są odpowiedzialne za rozwój tego nowotworu.
Od wielu lat wiedziano o współistnieniu nerczaka płodowego z różny-
mi wadami wrodzonymi. Już w 1889 r. okulista pracujący i żyjący w Kró-
lewcu Arthur Birch-Hirschfeld opisał współistnienie wrodzonego braku
tęczówek z guzem nerki u małego dziecka.
Dopiero jednak rok później, za sprawą szwajcarskiego chirurga Maxa
Wilmsa, świat poznał ów tajemniczy guz nerki, który obecnie jest nazy-
wany imieniem swojego odkrywcy [3, 8,14,16]. To współistnienie wad
rozwojowych tęczówki i guza Wilmsa zostało wielokrotnie potwierdzo-
ne, i właśnie to spostrzeżenie stało się początkiem badań nad wyjaśnie-
niem przyczyn powstawania nerczaka [2, 3, 5, 8,14,15].
W 1972 r. dwóch genetyków: Knudson i Strong, przedstawiają swoją
teorię ?podwójnego uderzenia” [5,9,17]. Teoria ta zakłada, że w genoty-
pie dziecka dochodzi do powstania tzw. ?wewnętrznej mutacji”, przy
czym mutacja ta może mieć charakter prezygotyczny (dotyczy alleli jed-
nego z rodziców) lub postzygotyczny (przypadkowa mutacja w życiu
osobniczym). Jednak do rozwoju całej sekwencji zdarzeń w onkogenezie
brakuje jeszcze jednej mutacji w drugim z alleli ? genie supresorowym.
Teoria Knudsona zakłada, że szczególnie istotne jest powstanie mutacji
właśnie w drugim z alleli.
Najczęściej jest to mutacja typu delecji pewnej sekwencji DNA tego
genu, określona jako utarta heterozygotyczności (LOH ? loss of heterozy-
gosity) [3, 5, 8, 9, 17].
Ustalono ponad wszelką wątpliwość, że guz Wilmsa towarzyszący
innym wadom wrodzonym, nerczak obustronny lub wieloogniskowy oraz
tzw. postać rodzinna pojawiają się u znacznie młodszych dzieci niż guz
pojedynczy, któremu wady rozwojowe nie towarzyszą (średnia wieku,
w którym rozpoznano chorobę: dla guzów obustronnych 29,5 miesiąca
u chłopców i 32,6 miesięcy dla dziewczynek, a w przypadku rodzinnego
występowania średnio 34,9 miesięcy w porównaniu z jednostronnymi
guzami: 41,5 miesiąca dla chłopców i 46,9 miesiąca dla dziewczynek) [12].
Wyciągnięto stąd wniosek, że u niektórych osobników istnieje pewna
predyspozycja do rozwoju tej choroby.
Dotychczas opisano kilka loci genowych, w których mutacje mogą
doprowadzić do nieprawidłowego rozwoju wielu narządów oraz powsta-
nia nerczaka płodowego. Są to: w obrębie chromosomu 11pl3 (WT1)
oraz 11pl5 (WT2), prawdopodobnie w obrębie chromosomu X-Xq25-27
oraz niezidentyfikowana aberracja w postaci rodzinnej nerczaka.
Dodatkowo w około 20% nerczaków opisano zaburzenia w obrębie 16q
i 1p oraz genu p53 w chromosomie 17pl3 [2-4, 6,11,13].
W 1964 r. Miller i Fraumeni opisują zespół wad wrodzonych towarzy-
szący guzowi Wilmsa, określając go jako WAGR Syndrom [3].
Na ten zespół składają się:
W ? Wilms tumour
A ? Anińdia
G ? Genitourinary malformations
R ? Mental retardation
W 1978 r. Riccardi i Sujansky odkrywają, że u dzieci z zespołem WAGR
występuje charakterystyczna aberracja w pozycji 11pl3. Określają to jako
gen WT1 [3]. Aberracja ta polega najczęściej na utracie części materiału
genetycznego, czyli na delecji. Prawdopodobnie więc WT1 jest genem
supresorowym, co zgadzałoby się z teorią Knudsona.
Gen WT1 został sklonowany i dobrze poznany. Spełnia on bardzo waż-
ną rolę w czasie organogenezy, szczególnie układu moczowo-płciowego
oraz śledziony i grzbietowej części krezki jelitowej płodu, mięśni, CUN
i mesoihelium. Utrata WT1 jest charakterystyczna dla wszystkich postaci
WAGR Syndrom. Poza tym stwierdza się ją w 10% przypadków tzw. ?spo-
radycznego” guza Wilmsa.
Dalsze badania genetyczne przynoszą dokładne dane na temat biologii
WT1. Struktura tego genu jest bardzo skomplikowana. Podzielono go na
10 odcinków ? exonów, w każdym z nich opisano kilka miejsc aberracji,
np. w exonie 1WT1 stwierdza się aż 6 rodzajów nieprawidłowości gene-
tycznych odpowiedzialnych za powstanie wad rozwojowych, którym
zawsze towarzyszy guz Wilmsa.
W sumie określono 36 odmian genu WT1 [2, 3, 14]. Większość tych
mutacji dziedziczy się recesywnie, wyjątek stanowi dziedziczenie WT1
w przypadku zespołu Denys-Drash (DDS). Na zespól DDS składają się,
oprócz nerczaka płodowego: obojnactwo rzekome męskie oraz niewy-
dolność nerkowa. Interesujące jest, że osobnicy z zespołem Denys-Drash,
których genotyp określono jako 46XX, mają prawidłowo wykształcone
cechy płciowe II-rzędowe, czyli o powstawaniu tego zespołu decyduje
nie tylko WT1, ale także chromosomy płciowe [3,14].
Szczególnie ważne dla zrozumienia onkogenezy nerczaka jest prześle-
dzenie procesu organogenezy nerki. Rozwój nerki ostatecznej rozpoczy-
na się, gdy pęczek moczowodowy (wywodzący się z przewodów Wolffa)
połączy się z pranerkową mezenchymą.
Oddziaływanie pęczka moczowodowego na mezenchymę powoduje
jej rozwój w kierunku epithelium, z którego powstają elementy nefronu.
Mezenchyma z kolei, oddziałując na elementy pęczka moczowodowego,
powoduje jego przeobrażenie w elementy układu kielichowo-miednicz-
kowego. Proces ten nadzorowany jest przez gen (czynnik transkrypcji)
PAX-2. Gen ten lokalizuje się w chromosomie 10q24-25.
Mutacje w obrębię genu PAX-2 zostały opisane: delecja jednego z nukle-
otydów powoduje powstanie osobnika z niedorozwojem nerek, odpływem
pęcherzowo-moczowodowym i rozszczepem nerwu wzrokowego [6,10,
12, 14]. Stwierdzono także nieprawidłowości strukturalne genu PAX-2
występujące w aniridii i chorobie Wardenburga.
Prawidłowa ekspresja genu PAX-2 jest istotna w procesie różnicowa-
nia się nerkowego epithelium: powoduje kondensacje mezenchymy i pę-
cherzyków nerkowych oraz obwodowej cysty epitelialnej o słabo zróżni-
cowanych i proliferujących komórkach.
W modelu doświadczalnym, w przypadku braku kontaktu pęczka
moczowodowego z mezenchymą, nie odnotowuje się aktywności PAX-2
w mezenchymie.
Ostatecznie gen ten odgrywa niezwykle istotną rolę w prawidłowej
organogenezie nerki, a jego aktywność ustaje w chwili uformowania się
komórek epithelium nerki [1°].
Jedno z pytań biologii molekularnej brzmi: w jaki sposób w dojrzałych
komórkach epithelium nerkowego dochodzi do reaktywowania aktywno-
ści genu kontrolującego wzrost i różnicowanie. Wiadomo bowiem, że prze-
trwanie aktywności PAX-2 jest jednym z czynników onkogenezy.
Utrata kontroli nad tym genem może nastąpić w wyniku mutacji geno-
wej, np. WT1. Wielu naukowców uważa, że ten właśnie gen sprawuje
kontrolę nad ekspresją PAX-2 w fazie rozwoju nefronów.
Białko produkowane przez WT1 łączy się z białkiem PAX-2 i powoduje
jego dezaktywację. Ten efekt widoczny jest tylko w prawidłowo rozwija-
jącej się nerce. Ekspresję PAX-2 opisano także w części bliższej kanalików
nefronu po toksycznym ich uszkodzeniu oraz w proliferujących komór-
kach nabłonka nerek wielotorbielowatych, co ma znaczenie w procesie
powstawania raka nerkowokomórkowego (RCC).
Wydaje się, że zrozumienie mechanizmów inicjujących oraz wygaszają-
cych działanie PAX-2 w mezenchymie pranercza ma fundamentalne zna-
czenie w procesie poznania mechanizmów rozwoju nowotworów nerki.
Kolejnym genem odpowiedzialnym za powstanie guza Wilmsa jest
WTllpl5. Jest on odpowiedzialny za powstanie charakterystycznego ze-
społu objawów, opisanego po raz pierwszy w 1964 r. przez Wiedeman-
na, a później w 1969 r. przez Beckwitha i obecnie określanego od ich na-
zwisk zespołem Beckwitha-Wiedemanna (BWS) [13,14,17].
Polega on na ciężkich zaburzeniach budowy i proporcji ciała: macroso-
mia, hemihipertrofia, macroglosia, organomegalia oraz omphalocoele.
Powstanie tej aberracji jest prawdopodobnie wynikiem nieprawidłowego
dziedziczenia chromosomu 11 (obydwa allele chromosomu 11 są dziedzi-
czone od ojca).
Stwierdzono również występowanie genu WT2 w przypadku nercza-
ka ?sporadycznego”. Sposób jego dziedziczenia jest inny niż w wypadku
WT1 i wymaga jeszcze wielu badań dla pełnego zrozumienia tego proce-
su. Wiadomo, że WT2 odgrywa dużą rolę w regulacji dwóch kolejnych
genów IGF II i H-19. IGF II jest czynnikiem wzrostu, natomiast H-19 ge-
nem supresorowym. Utrata WT2 powoduje nieprawidłową ekspresję tych
dwóch czynników z wyraźnym wzrostem ilości IGF II.
Szczególnie obciążającą cechą fenotypową jest hemihipertrofia. W ze-
społach z połowiczym przerostem ciała, nerczak płodowy występuje
w 12,5% przypadków, podczas gdy w wariantach BWS bez przerostu
połowiczego tylko u 7,5% dzieci. Ciekawą odmianą BWS jest opisany
w latach 90. zespół Perlmanna. Na ten szczególnie rzadki zespół choro-
bowy składają się macrosomia, niedorozwój umysłowy oraz wady roz-
wojowe układu moczowo-płciowego [2, 6, 7,11,13].
Innym rzadko spotykanym połączeniem nieprawidłowości fenotypo-
wych towarzyszących guzom Wilmsa jest opisany w 1992 r. zespół Simp-
son-Golabi-Behmel (SGB) (macrosomia, rozszczep podniebienia, wada ser-
ca, polidaktylia, wady rozwojowe kręgosłupa) [10]. Odpowiedzialnym
za jego powstawanie czyni się gen Xq25-27.
Ciekawym i niewyjaśnionym zjawiskiem pozostaje tzw. rodzinne wy-
stępowanie nerczaka płodowego. Zjawisko to obserwuje się bardzo rzad-
ko: według raportu NWTS w ciągu 25 lat (1969-1994) opisano w Stanach
Zjednoczonych 6209 przypadków nerczaka, w tym 93 przypadki w 63 ro-
dzinach (1,5% wszystkich guzów Wilmsa). Do tej pory nie zostało wyja-
śnione miejsce aberracji chromosomowych odpowiedzialnych za rodzinny
charakter nerczaka.
W literaturze spotyka się jeszcze kilka innych zespołów chorobowych
związanych z nerczakiem, m.in. zespół Sotosa czy zespół Bloom, dla któ-
rych ustalenie aberracji chromosomowych jeszcze trwa [12].
Odmiennym zagadnieniem są zaburzenia genetyczne, które nie mają
bezpośredniego związku z powstaniem nerczaka., ale mają istotny wpływ
na jego przebieg. Szczególnie utrata heterozygotyczności (LOH) w chro-
mosomie 16q obserwowana u 20% dzieci chorych na nerczaka oraz
w chromosomie lp spotykana w około 10% przypadków łączy się z nie-
korzystnym rokowaniem co do wyleczenia. Również gen supresorowy
p53 pełni pewną rolę w biologii nerczaka płodowego. Utrata tego genu
powoduje pojawienie się niekorzystnej budowy histologicznej nerczaka,
czego następstwem są gorsze efekty leczenia [3, 4,11,12].
Przytoczone powyżej przykłady genetycznych aberracji mogą ułatwić
wybór odpowiedniej metody leczenia. Obecnie na świecie stosuje się dwa
rodzaje terapii. Zgodnie z NWTS, po ustaleniu rozpoznania na podsta-
wie metod radiologicznych usuwa się nerkę, a następnie dziecko poddaje
się chemioterapii lub radioterapii. Trwają prace nad ustaleniem wartości
leczniczej usuwania nadnercza i węzłów chłonnych przestrzeni poza-
otrzewnowej. Powszechna zgodność panuje natomiast co do konieczno-
ści śródoperacyjnego badania drugiej nerki u dziecka z jednostronnym
nerczakiem płodowym.
W większości krajów europejskich, w tym w Polsce, stosuje się zasady
leczenia zgodne z zaleceniami SIOP. Rozpoczyna się od chemioterapii, by
po 6 tygodniach wykonać zabieg operacyjny.
Obydwie grupy terapeutyczne starają się ograniczyć radioterapię, sto-
sując ją w przypadkach zaawansowanych guzów, szczególnie o budo-
wie aplastycznej. Takie postępowanie związane jest z bardzo niekorzyst-
nym wpływem promieniowania jonizującego na rozwijający się organizm
dziecka, szczególnie na układ kostno-stawowy.
Rozpoznanie guza nerki stawia zazwyczaj matka, która spostrzega du-
żych rozmiarów guz bocznej powierzchni brzucha dziecka. W stosunku
do masy ciała chorego masa nerczaka jest niewiarygodnie duża i dlatego
nowotwór ten jest tak łatwo dostrzegalny.
Szybko rosnący guz może pęknąć i zwykle opróżnia się do jamy otrzew-
nowej, wywołując objawy ?ostrego brzucha”. Rzadko obserwuje się krwio-
mocz, częściej zwiększoną ilość erytrocytów w badaniu moczu i nadci-
śnienie tętnicze związane z nadprodukcją reniny.
Czerwienica spowodowana nadmiarem erytropoetyny oraz hipercal-
curia (nadprodukcja witaminy D3) spotykane są rzadziej.
Podsumowując należy stwierdzić, że dokonano olbrzymiego postępu
w leczeniu nerczaka płodowego.
Obecnie podejmuje się próby mniej intensywnego leczenia pacjentów
z grup ryzyka, jednocześnie wzmagając agresywność terapii u dzieci
z grup wysokiego ryzyka.

piśmiennictwo

  1. [1] Apoznański, W.: Ocena rozwoju dzieci i młodzieży po zakończeniu leczenia ner-
  2. czaka płodowego'. Praca doktorska. Akademia Medyczna, Wrocław 1994.
  3. [2] Dembowski, }., Rak, K.: Dwa przypadki nerczaka zarodkowego u dorosłych. Urol.
  4. Pol. (w druku).
  5. [3] Dressler, G. R.: Pax-2, kidney development, and oncogenesis. Med. Pediatric On-
  6. cology 1996, 27, 380-385.
  7. [4] Grudy, P., Coppes, M.: An overview of the clinical and molecular genetics of
  8. Wilms tumor. Med. Pediatric Oncology 1996, 27, 394-397.
  9. [5] Haw, H. A., Grundy, P. E., Hillow, L. J. i wsp.: A third Wilms' tumor locus on
  10. chromosome 16ql. Cancer Res. 1992, 52, 3094.
  11. [6] Hiwa, H., Tomlinson, G. E., Timmons, C. F.: RNA expression oft the WT1
  12. gene in Wilms tumors in relations to histology. J. Natl. Cancer Inst. 1992,
  13. 84, 20.
  14. [7] Huff, V.: Genotype/phenotype correlations in Wilms tumor. Med. Pediatric Onco-
  15. logy 1996, 27, 408-414.
  16. [8] Kreidberg, J. A.: Gene targeting in kidney development. Med. Pediatric Oncol-
  17. ogy 1996, 27, 445-452.
  18. [9] Reeve, A. E.: Role of genomic imprinting in Wilms tumor and overgro wth disor-
  19. ders. Med. Pediatric Oncology 1996, 27,470-475.
  20. [10] Reeve, A. E., Sih, S. A., Raizis, A. H. i wsp.: Lossofallelic heterozygosityat
  21. a second locus on chromosome 11 in sporadic Wilms' tumor cells. Mol. Cell Biol.
  22. 1989, 9, 1799.
  23. [11] Riccardi, V. H., Sujansky, E., Smith, A. C, France, H.: Chromosomal imba-
  24. lance in the Aniridia-Wilms tumor association: 11p intestinal deletion.
  25. Pediatrics 1978, 61, 4.
  26. [12] Sawicz-Birkowska, K. i wsp.: Chirurgia onkologiczna dzieci i młodzieży. Wy-
  27. brane zagadnienia, tom I. Skrypt dla studentów. Akademia Medyczna, Wrocław
  28. 1996.
  29. [13] Sawicz-Birkowska, K.: Nerczak płodowy u dzieci (nephroblastoma). Seria On-
  30. kologia kliniczna. Tom I. red. K. Sawicz-Birkowska. Akademia Medyczna,
  31. Wrocław 1997, 141-157.
  32. [14] Sawicz-Birkowska, K., Czernik, }., Godziński, ]., Bagłaj, M., Balcerska,
  33. A., Daszkiewicz, P., Dembowska, B., Drożyńska, U., Kantorowicz, S.
  34. i wsp.: Udział chemioterapii w leczeniu nerczaka zarodkowego u dzieci. Raport Ze-
  35. społu Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Guzów Litych. Polski Mer-
  36. kuriusz Lekarski 1998, Tom IV, 21,134-136.
  37. [15] Tagge, E. R, Hanson, P, Gian, G., Biemann-Othersen, P, Smith, Ch. Jr.,
  38. Garvin, J.: Paired box gene expression in Wilms' tumor. J. Pediatric Surg. 1994,
  39. 123, 134.
  40. [16] Weksberg, R., Squire, J. A.: Molecular biology of Becwithe-Wiedemann syndro-
  41. me. Med. Pediatric Oncology 1996, 27,462-469.
  42. [17] Wiener, S. J., Coppes, M. ]., Ritchey, L. M.: Current concepts in the biology and
  43. management of Wilms' tumor. J. Urol. 1998,159,1316-1325.
  44. [18] Yeger, H., Callinane, C, Flenniken, A.: Coordinate expression of Wilms'
  45. tumor genes correlates with Wilms' tumor phenotypes. Cell Growth Differ. 1992,
  46. 3, 855.