PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

STOSOWANIE TAMSULOSYNY U 19 365 PACJENTÓW Z OBJAWAMI Z DOLNEGO ODCINKA DRÓG MOCZOWYCH: CZY WSPÓŁISTNIEJĄCE CHOROBY WPŁYWAJĄ NA TOLERANCJĘ LECZENIA?
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/2.

autorzy

Martin C. Michel, Ludwig Mehlburger, Hans-Uirich Bressel, Helmut Schumacher, Rafael F. Schaffers, Mark Goepel
From the Departments of Medicine and Urology, University of Essen,
Boehringer Ingelheim, Ingelheim and Yamanouchi Pharma, Heidelberg

słowa kluczowe

stercz łagodny rozrost stercza drogi moczowe choroby współistniejące

streszczenie

Cel badania. Ocena tolerancji oraz wpływu na ciśnienie tętnicze tamsulosy-
ny, podawanej w dawce 0,4 mg raz dziennie, u chorych z objawami z dolnego
odcinka układu moczowego wskazującymi na łagodny rozrost stercza oraz
chorobami współistniejącymi i/lub przyjmujących leki hypotensyjne.
Materiał i metoda. Analizowano dane z dwóch badań obserwacyjnych prze-
prowadzonych na zasadzie otwartej próby (Badanie 1: grupa 9 507 chorych,
czas leczenia 4 tygodnie. Badanie 2: grupa 9 858 chorych, czas leczenia 12
tygodni). Celem analizy była ocena ogólnej tolerancji prowadzonego lecze-
nia oraz jego wpływu na ciśnienie tętnicze w zależności od współistniejących
chorób (podgrupy: bez chorób współistniejących, cukrzyca, nadciśnienie, inne
choroby układu sercowo-naczyniowego) oraz przyjmowania innych leków (diu-
retyki, b-blokery, blokery kanału wapniowego, inhibitory enzymu konwertują-
cego angiotensynę).
Wyniki. Tolerancja tamsulosyny była dobra lub bardzo dobra u ponad 90%
pacjentów w badaniu 1 i u ponad 95% w badaniu 2. Ogólna tolerancja lecze-
nia była nieco gorsza u pacjentów z chorobami współistniejącymi i przyjmują-
cych niektóre leki (p < 0,05), jednak również w tych grupach chorych odsetek
pacjentów oceniających tolerancję jako dobrą lub bardzo dobrą był wysoki i
wynosił 90% i 95%, odpowiednio w badaniu 1 i 2. W kontrolnej grupie pacjen-
tów bez chorób współistniejących i leczenia towarzyszącego, obniżenie ci-
śnienia związane z podawaniem tamsulosyny było zbliżone do obserwowa-
nego wcześniej u osób przyjmujących placebo, lecz osiągało Znamienność
statystyczną (p < 0,05). U chorych z chorobami współistniejącymi lub stosu-
jących leczenie towarzyszące dodatkowe, średnie obniżenie ciśnienia tętni-
czego nie przekraczało 2 mm Hg.
Wnioski. Tamsulosyna jest lekiem dobrze tolerowanym i mającym znikomy
wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u większości chorych. Dobrą tolerancję le-
czenia i niewielki wpływ na wartości ciśnienia tętniczego obserwuje się także
u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążei ia, cukrzycą, jak
również u osób przyjmujących leki hypotensyjne.

Leki będące antagonistami receptora adrenergicznego a 1 (a-blokery),
takie jak doksazosyna czy terazosyna, zostały pierwotnie zsyntetyzowa-
ne jako preparaty przeznaczone do leczenia nadciśnienia tętnicze. ip.
Nadal wiele towarzystw naukowych zajmujących się prob!emem nadci-
śnienia tętniczego dopuszcza stosowanie tych preparatów jako leków
hypotensyjnych pierwszego rzutu, jednak ich zastosowanie zmniejsza
się na rzecz leków z innych grup, takich jak: diuretyki, b-b!okery, bloke-
ry kanału wapniowego, czy antagoniści enzymu konwertującego angio-
tensynę (ACE) [1, 2]. Blokery receptora a wprowadzono następnie do
leczenia objawów z dolnego odcinka układu moczowego wskazujących
na łagodny rozrost stercza [3, 4] i obecnie są one dla wielu urologów
lekami z wyboru [5]. Stosowanie typowych a-blokerów napotyka na ogra-
niczenia wynikające z działań niepożądanych, takich jak: osłabienie, za-
wroty głowy i hypotonią ortostatyczna [6]. Ponieważ objawy te są typo-
we dla stosowania różnych leków hypotensyjnych, zatem ich
występowanie w przebiegu terapii a-blokerami jest uznawane za wyni-
kające z obniżenia ciśnienia tętniczego. Częstość działań niepożądanych
wydaje się być większa u pacjentów z łagodnym rozrostem stercza i
współistniejącym nadciśnieniem tętniczym [7, 8].
Tamsulosyna różni się od innych a-blokerów selektywnym wpływem
na receptory a1A w porównaniu do receptorów a1B [9]. Ponadto, dostępny
na rynku preparat tamsulosyny o modyfikowanym uwalnianiu ma ko-
rzystniejsze niż terazosyna właściwościami farmakokinetyczne [10, 11].
Kontrolowane placebo badania kliniczne pacjentów z łagodnym rozro-
stem stercza dostarczają dowodów, że profil działań niepożądanych tam-
sulosyny nie różni się istotnie od placebo, z wyjątkiem częstszego wy-
stępowania zaburzeń wytrysku [12, 13]. Fakt ten można tłumaczyć
brakiem istotnego klinicznie obniżenia ciśnienia w czasie leczenia tam-
sulosyna (w porównaniu z placebo). Prowadzone na niewielką skalę
badania farmakologiczne wskazują, że tamsulosyna nie powoduje istot-
nego spadku ciśnienia tętniczego również w przypadku stosowania jej
wraz z lekami hypotensyjnymi [10]. Celem oceny, czy współistnienie in-
nych chorób (a zwłaszcza nadciśnienia tętniczego) i podawanie leków
hipotensyjnych wpływa na tolerancję leczenia tamsulosyna, przeprowa-
dziliśmy analizę wyników dwóch otwartych prób, do których włączono
łącznie 19 365 pacjentów z objawami z dolnego odcinka układu moczo-
wego wskazującymi na łagodny rozrost stercza.
PACJENCI I METODYKA BADANIA
Analizowaliśmy wyniki dwóch dużych, otwartych badań obserwacyj-
nych, które zostały przeprowadzone jako część programu porejestracyj-
nych badań rynkowych tamsulosyny w Niemczech. Nie było zatem ko-
nieczne opracowywanie szczególnych kryteriów włączenia i wyłączenia.
Lekarze uczestniczący w badaniach byli proszeni o wpisywanie swoich
spostrzeżeń, dotyczących pacjentów leczonych tamsulosyną w dawce
0,4 mg raz dziennie, do standaryzowanych kwestionariuszy. Badanie 1
objęło 9 507 chorych; byli oni badani przed włączeniem do programu,
po 10 dniach i po 4 tygodniach leczenia.
Do badania 2 włączono 9 858 chorych, badanych przed rozpoczęciem
leczenia, w 2-14 dniu, 4-8 tygodniu oraz po 12 tygodniach leczenia.
Z każdym z chorych przeprowadzano szczegółowy wywiad uwzględ-
niający schorzenia współistniejące i stosowane leczenie. U większości
pacjentów oceniano stopień zaawansowania choroby w oparciu o para-
metry przepływu i zalegania moczu oraz międzynarodowy kwestiona-
riusz dotyczący objawów ze strony gruczołu krokowego (International
Prostate Symptom Score – I-PSS), a także kwestionariusz dotyczący jakości
życia [14]. Wyniki I-PSS posłużyły do klasyfikacji nasilenia objawów kli-
nicznych, które w zależności od uzyskanej liczby punktów uznawano
za: łagodne (0-7), umiarkowane (8-19) lub ciężkie (20-35).
W czasie każdej wizyty zadawano pytania dotyczące oceny tolerancji
leczenia, określanej przez pacjentów jako: bardzo dobra, dobra, średnia
lub zła. W badaniu 2 dokonywano pomiarów ciśnienia tętniczego w cza-
sie każdej wizyty.
Dla celów późniejszej analizy, dokonano podziału chorych na nastę-
pujące grupy: bez chorób współistniejących, pacjentów z cukrzycą, nad-
ciśnieniem tętniczym oraz z innymi chorobami układu sercowo-naczy-
niowego (głównie z chorobą niedokrwienną serca i zastoinowa
niewydolnością krążenia). Wprowadzono również podział na grupy w
zależności od przyjmowanych leków: diuretyków, b-blokerów, antago-
nistów kanału wapniowego i/lub inhibitorów ACE. Spodziewano się,
że istnienie wielu chorób towarzyszących, a także leczenie skojarzone
mogą powodować sumowanie się niekorzystnych wpływów na toleran-
cję badanego leku. Dlatego właśnie pacjenci, u których stwierdzano wię-
cej niż jedną chorobę współistniejącą lub przyjmujący dodatkowo więcej
niż jeden lek, byli dla potrzeb analizy statystycznej zaliczani do każdej z
odpowiednich grup. Podstawowe dane demograficzne, dane dotyczące
skuteczności leczenia i wartości ciśnienia tętniczego przedstawiono, jako
wartości średnie plus/minus błąd standardowy średniej. Dane dotyczą-
ce tolerancji przedstawiono jako odsetek liczby pacjentów w danej gru-
pie, których włączono do ostatecznej analizy. Przedstawione różnice
dotyczą tylko pacjentów, u których uzyskano kompletne dane sprzed
badania i z okresu leczenia. W odniesieniu do wartości I-PSS oraz da-
nych dotyczących jakości życia było to 92% pacjentów w badaniu 1 i
90% w badaniu 2. W zakresie oceny przepływu maksymalnego odsetek
ten dla każdego z badań wynosił odpowiednio 68% i 87%, zaś w przy-
padku badania objętości zalegającej moczu – 71 % i 82%. Dane wyjściowe
dla całej grupy badanej przedstawia tabela I, dane uzyskane podczas
leczenia były zbliżone (nie przedstawiono).
Zależności statystyczne dotyczące tolerancji leczenia (określanej w czte-
rostopniowej skali jako: bardzo dobra, dobra, średnia lub zła) w podgru-
pach z chorobą współistniejącą (cukrzyca, nadciśnienie lub inna choro-
ba układu krążenia) lub innym, równolegle stosowanym leczeniem
(diuretyki, b-blokery, antagoniści kanału wapniowego, inhibitory ACE)
w stosunku do grupy kontrolnej określano stosując test chi-kwadrat.
Zmiany ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości wyjściowych, ob-
serwowane podczas leczenia w poszczególnych podgrupach chorych
oceniano przy zastosowaniu testu t (impaired, two-tailed). Nie wykonano
korekty o wielokrotne porównanie, ponieważ dla oceny bezpieczeństwa
leczenia ważniejsze jest wykluczenie błędów II typu.
Za Znamienność statystyczną uznano wartość p < 0,05. Dla oceny
wpływu chorób współistniejących i leczenia towarzyszącego, na tole-
rancję terapii tamsulosyną oraz uzyskania wiarygodnej analizy możli-
wych związków pomiędzy poszczególnymi zmiennymi, zastosowano
wieloczynnikową analizę regresji. Podstawowymi, objaśniającymi
zmiennymi były: wiek, współistniejąca choroba i towarzyszące lecze-
nie. W badaniu 2 analizowano także zmiany ciśnienia tętniczego w sto-
sunku do wartości wyjściowych. Ponadto, dla oceny zmian ciśnienia
skurczowego w badaniu 2, zastosowano wieloczynnikową analizę re-
gresji liniowej ze zmiennymi objaśniającymi, takimi jak podczas oceny
tolerancji ogólnej z uwzględnieniem wyjściowych wartości ciśnienia
skurczowego.
WYNIKI
Dane demograficzne dotyczące pacjentów z badania 1 i badania 2 przed-
stawiono w tabeli I. Leczenie tamsulosyną prowadziło do szybkiego zła-
godzenia subiektywnych i obiektywnych objawów łagodnego rozrostu
stercza (ryc. 1). Na podstawie liczby punktów w skali objawów I-PSS przed
leczeniem, do grup o łagodnym, umiarkowanym i dużym nasileniu dole-
gliwości zaliczono, odpowiednio w badaniu 1 i 2: 2,9% i 3,5%, 54,3% i
51,1% oraz 42,9% i 45,4% pacjentów. Po zakończeniu leczenia wartości te
wynosiły odpowiednio: 37,9 % i 49,2%, 55,9% i 46,9% oraz 6,2 i 3,9%. Cał-
kowita skuteczność terapii, oceniana po 4 tygodniach leczenia w ramach
badania 1 i po 12 tygodniach terapii w badaniu 2, została uznana za bar-
dzo dobrą przez 42,1% i 43,5% chorych, dobrą przez 41,5% i 43,5% cho-
rych, średnią przez 11,2% i 9,9% chorych oraz złą przez 5,2% i 3,1% cho-
rych, odpowiednio w badaniu 1 i 2. Choroby współistniejące i leczenie
towarzyszące nie wpływały w istotny sposób zarówno na skuteczność
ogólną terapii, jak i na skuteczność ocenianą na podstawie subiektywnych
i obiektywnych parametrów (danych nie przedstawiono).
Działania niepożądane zgłosiło 215 (2,3%) pacjentów w badaniu 1 i
190 (1,9%) w badaniu 2. Była to liczba na tyle mała, że niemożliwe było-
by dokonanie wiarygodnej analizy w poszczególnych podgrupach. Ana-
!izę tolerancji leczenia w zależności od występowania chorób współist-
niejących i stosowania leczenia towarzyszącego przeprowadzono więc
w oparciu o dane dotyczące całej badanej grupy. W populacji tej toleran-
cję leczenia uznano za bardzo dobrą u 53,1% pacjentów w badaniu 1 i
58% w badaniu 2, za dobrą odpowiednio u: 40,7% i 38,7%, średnią u:
3,6% i 1,6%, złą u: 2,6% i 1,0% chorych. Pacjenci z chorobami współist-
niejącymi zgłaszali nieco gorszą tolerancję niż pozostali (p < 0,05), lecz
mimo to, tolerancja leczenia została oceniona jako dobra i bardzo dobra
u ponad 90% pacjentów w badaniu 1 i u ponad 95% w badaniu 2 (ryc. 2).
Tolerancja leczenia w grupie pacjentów przyjmujących leki hypoten-
syjne w badaniu 1 nie różniła się statystycznie istotnie w porównaniu do
grupy kontrolnej (p = 0,1095 w teście chi-kwadrat dla całej grupy, ryc. 3).
W badaniu 2 chorzy przyjmujący b-blokery tolerowali leczenie tamsulo-
syną podobnie jak pacjenci z grupy kontrolnej (p = 0,4097 w teście chi-
kwadrat). Chorzy przyjmujący diuretyki, leki z grupy blokerów kanału
wapniowego lub inhibitory ACE zgłaszali nieco gorszą tolerancję lecze-
nia w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tych leków (p < 0,05),
jednak ogólnie tolerancja oceniona była jako dobra i bardzo dobra w po-
nad 95% przypadków (ryc. 3). Ponieważ werapamil, lek z grupy bloke-
rów kanału wapniowego, wywiera także istotne działanie antagonistycz-
ne na receptor a-adrenergiczny [15], zatem przeprowadzono dodatko-
wą analizę w podgrupie 81 przyjmujących ten lek pacjentów, włączo-
nych do badania 1.
W podgrupie stosującej werapamil tolerancję tamsulosyny oceniono
jako bardzo dobrą, dobrą, średnią i złą odpowiednio w: 48,8%, 45%, 2,5%
i 3,8% przypadków; była to tolerancja podobna do stwierdzanej w całej
grupie pacjentów przyjmujących blokery kanału wapniowego i nie róż-
niła się istotnie od tolerancji w grupie kontrolnej (ryc. 3).
Podobną analizę w badaniu 1 przeprowadzono również dla pacjen-
tów przyjmujących nitraty. W tej grupie chorych tolerancję tamsulosyny
oceniono jako bardzo dobrą u 51,4%, dobrą u 36,7%, średnią u 6,9% i złą
u 4,9% pacjentów. Wartości te były podobne do uzyskanych w innych
podgrupach pacjentów otrzymujących dodatkowe leczenie (p < 0,05 w
porównaniu do grupy kontrolnej, ryc. 3).
Wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów włączonych do
badania 2, u których nie stwierdzono chorób współistniejących, wynosiły
średnio 141/84 mm Hg, natomiast w grupie pacjentów z chorobą współ-
istniejącą ciśnienie skurczowe było wyższe o około 10 mm Hg, zaś rozkur-
czowe o około 6 mm Hg (p < 0,05, tabela 2). Po 12 tygodniach leczenia
tamsulosyną w grupie pacjentów bez choroby współistniejącej ciśnienie
skurczowe obniżyło się o 3,6 ? 0,2 mm Hg, zaś rozkurczowe o 1,7 ? 0,1 mm
Hg. W grupie pacjentów z towarzyszącą chorobą zmiany te były nieco
większe (p < 0,05, tabela 2), jednak różnica nie przekraczała 1,6 mm Hg
dla ciśnienia skurczowego i 1,8 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego.
W grupie pacjentów przyjmujących leki hypotensyjne zmiany ciśnienia
również były nieco większe niż w grupie kontrolnej (p < 0,05, tabela III),
jednak różnica nie przekraczała 1,1 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i
2,1 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego.
W celu wykrycia bardziej złożonych zależności dotyczących ocenia-
nych parametrów, przeprowadzono dodatkowe analizy statystyczne.
W przypadku stwierdzenia zmian ciśnienia tętniczego podczas pro-
wadzonego leczenia skupiono uwagę na ciśnieniu skurczowym. Prze-
prowadzono wieloczynnikową analizę regresji i stwierdzono istotny
związek zmian ciśnienia skurczowego w czasie leczenia z wyjściowymi
wartościami ciśnienia, wiekiem, i wcześniejszym rozpoznaniem cukrzy-
cy, nadciśnienia bądź innych chorób układu sercowo-naczyniowego.
Podobna analiza uwzględniająca leczenie towarzyszące nie przyniosła
dodatkowych informacji (tabela IV). Trzeba jednak zaznaczyć, że Zna-
mienność statystyczna dla większości czynników regresji wiąże się przede
wszystkim z dużą liczbą pacjentów włączonych do badania. Z wyjąt-
kiem wyjściowych wartości ciśnienia, wpływ wszystkich pozostałych
czynników regresji na zmiany ciśnienia tętniczego w czasie leczenia był
nieistotny, co potwierdzają współczynniki korelacji częściowej (tabela IV).
W celu określenia zależności pomiędzy ogólną tolerancją leczenia i
wspomnianymi zmiennymi, przeprowadzono także logistyczną analizę
regresji (tabela V). Dzięki temu stwierdzono, że ogólna tolerancja lecze-
nia w istotny sposób zależy od wieku pacjentów oraz współistnienia cu-
krzycy i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Zmiany ciśnie-
nia tętniczego wywołane leczeniem, współistnienie nadciśnienia i
przyjmowanie innych leków nie mają natomiast istotnego znaczenia.
DYSKUSJA
Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia tamsulosyną, stosowaną raz
dziennie w dawce 0,4 mg, prowadzonego u chorych z objawami z dolne-
go odcinka układu moczowego, wskazującymi na łagodny rozrost ster-
cza, potwierdzono w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych.1213
Uzyskiwane zmniejszenie liczby punktów w skali objawów wynosiło
od 35 do 40%, zaś przepływ maksymalny wzrastał do 11 – 12 ml na se-
kundę. Liczba działań niepożądanych u chorych przyjmujących tamsu-
losynę nie była istotnie większa niż u chorych otrzymujących placebo.
Dla przykładu, w badaniach europejskich odsetek działań niepożąda-
nych związanych z przyjmowaniem badanego leku oraz wszystkich dzia-
łań niepożądanych, wynosił odpowiednio: 13% i 36% dla tamsulosyny
oraz 12% i 32% dla placebo (p = 0,802 i p = 0,290). Odsetek przypadków,
w których stwierdzono zaburzenia wytrysku wynosił 4,5% vs 1,0%
(p = 0,045), a obserwowane zmiany ciśnienia tętniczego były bardzo nie-
wielkie (maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej
o 3,1 mm Hg, p = 0,815 vs placebo; maksymalna zmiana w stosunku do
placebo dotyczyła ciśnienia rozkurczowego w pozycji stojącej i wynosiła
2,1 mm Hg, p = 0,018) [12].
Chociaż wyniki naszego badania, w którym nie stosowano placebo,
mogą sugerować jakich rezultatów leczenia tamsulosyną może spodzie-
wać się lekarz i pacjent, nie jest to badanie służące do oceny skuteczności
czy bezpieczeństwa terapii. W naszym badaniu korzyści z leczenia tam-
sulosyną były nawet większe od tych, które udowodniono w próbach
kontrolowanych placebo [12,13].
Można więc sądzić, że duża część efektu leczniczego wynika z same-
go wpływu placebo, a ocena skuteczności leczniczej samej tamsulosyny
może być zawyżona. W leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowe-
go stosuje się obecnie różne leki z grupy a-blokerów. Za kryterium kla-
syfikacji tych preparatów można uznać selektywność działania na re-
ceptory a1A w stosunku do receptorów a1B, choć znaczenie kliniczne tego
zjawiska nie jest do końca jasne [16]. Leki te można również klasyfiko-
wać w zależności od ich właściwości farmakokinetycznych.
Doksazosyna, tamsulosyną i terazosyna mogą być stosowane raz
dziennie. Ponadto, podczas terapii alfuzosyną prowadzonej u pacjen-
tów przed 65 rokiem życia, którzy nie przyjmują leków hypotensyj-
nych, oraz w przypadku leczenia tamsulosyną nie jest konieczne do-
stosowywanie dawek na początku terapii. Możliwość podawania leku
raz dziennie oraz brak konieczności dostosowywania dawki są czynni-
kami wpływającymi korzystnie na współpracę pacjenta. Wybór a-blo-
kera jest jednak w największym stopniu podyktowany skutecznością
danego preparatu i jego tolerancją. Pośrednie porównanie sugeruje, że
skuteczność wszystkich a-blokerów, mierzona stopniem zmniejszenia
objawów wynikających z łagodnego rozrostu stercza, jest podobna [4,
16,17]. W bezpośrednim badaniu porównawczym wykazano podobną
skuteczność tamsulosyny stosowanej raz dziennie w dawce 0,4 mg i
alfuzosyny podawanej w dawce 2,5 mg trzy razy dziennie [18]. Tamsu-
losyną w dawce 0,2 mg raz dziennie była równie skuteczna jak terazo-
syna podawana raz dziennie w dawce 5 mg [19].
W kontrolowanych placebo badaniach, prowadzonych u pacjentów
z łagodnym rozrostem stercza przyjmujących doxazosynę [20, 21] i te-
razosynę [22-24] stwierdzono dobrą tolerancję prowadzonego leczenia,
jednak częstość występowania działań niepożądanych, a szczególnie
zawrotów głowy, osłabienia i hypotonii ortostatycznej była 2-3 krotnie
większa niż w przypadku placebo. W kontrolowanych placebo bada-
niach klinicznych dotyczących stosowania tamsulosyny [12,13] i alfu-
zosyny [25], (szczególnie preparatu o powolnym uwalnianiu [26])
stwierdzono znakomitą tolerancję leczenia; częstość występowania
wszystkich działań niepożądanych nie była istotnie większa, niż w przy-
padku placebo. Wyniki bezpośredniego badania porównawczego tam-
sulosyny i alfuzosyny wskazują, że częstość występowania działań nie-
pożądanych, podczas stosowania każdego z tych leków jest podobna.
Tamsulosyna wywiera jednak istotnie mniejszy wpływ na wartości ci-
śnienia tętniczego, szczególnie w grupie starszych pacjentów [18].
W bezpośrednim badaniu porównawczym terazosyny i tamsulosy-
ny wykazano, że terazosyna istotnie częściej powoduje działania nie-
pożądane oraz istotnie bardziej obniża ciśnienie tętnicze [19]. Ten zróż-
nicowany wpływ na wartości ciśnienia może mieć istotne znaczenie w
przypadku pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu serco-
wo-naczyniowego i/lub przyjmujących inne leki. W badaniach pacjen-
tów z nadciśnieniem tętniczym [6], oraz w otwartej próbę z alfuzosyną
[8], wykazano, że działania niepożądane występują częściej u pacjen-
tów z towarzyszącą chorobą układu sercowo-naczyniowego lub przyj-
mujących leki hypotensyjne o działaniu rozszerzającym naczynia, nie
opublikowano jednak, jak duża była ta różnica.
Mając na uwadze wspomniane wyniki badań, w naszej próbie anali-
zowano, w jaki sposób ogólna tolerancja leczenia tamsulosyną zależy od
czynników takich, jak: choroby współistniejące prawdopodobnie zwią-
zane z dysfunkcją układu autonomicznego oraz leczenie lekami hypo-
tensyjnymi. Czynniki te powinny być odpowiednie dla oceny tolerancji
tamsulosyny w grupie chorych o wysokim ryzyku działań niepożąda-
nych podczas terapii a-blokerami. Nasze wyniki wskazują, że współist-
nienie cukrzycy, nadciśnienia i innych chorób układu sercowo-naczy-
niowego ma niewielki wpływ na ogólną tolerancję leku. Należy
przypomnieć, że wyniki te osiągnęły Znamienność statystyczną dzięki
dużej liczbie analizowanych przypadków. Tolerancja tamsulosyny w
grupie pacjentów przyjmujących leki hypotensyjne nie była istotnie gor-
sza niż u chorych, .którzy nie przyjmowali takiego leczenia. Chociaż
mogłoby się wydawać, że nadciśnienie tętnicze i leczenie hypotensyjne
powinny niejako automatycznie wskazywać na potencjalnie gorszą tole-
rancję a-blokerów, to jednak czynniki te nie wpłynęły w statystycznie
istotny sposób na ogólną tolerancję tamsulosyny (wyniki analizy wielo-
czynnikowej). Z drugiej strony wykazano, że czynnikami o istotnym
znaczeniu w obu analizowanych badaniach były: wiek, współistnienie
cukrzycy lub innej choroby układu sercowo-naczyniowego.
Ponieważ każdy z owych trzech czynników może wiązać się z pogor-
szeniem jakości życia, można przypuszczać, że wykazana zależność
wynika raczej z tego faktu, nie zaś ze szczególnego wpływu samej tam-
sulosyny na jakość życia pacjentów. Trzeba ponadto podkreślić, że zmia-
ny dotyczące ogólnej tolerancji leczenia w każdej z podgrup były nie-
wielkie i dla większości pacjentów mogły nie mieć znaczenia klinicznego,
chociaż ze względu na dużą liczebność grupy badanej w niektórych przy-
padkach osiągnęły Znamienność statystyczną.
Uważa się, że główne działania niepożądane a-blokerów są wynikiem
obniżania przez te leki ciśnienia tętniczego. Wpływ na ciśnienie tętnicze
jest również ważnym z klinicznego punktu widzenia elementem dobo-
ru leku u chorego z łagodnym rozrostem stercza. Leki hypotensyjne, ta-
kie jak: doksazosyna i terazbsyna powodują istotne obniżenie ciśnienia
tętniczego u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego [7,
22,23,27,28]. Wyniki meta-analizy dwóch, kontrolowanych placebo ba-
dań wykazały, że doksazosyna obniżała ciśnienie skurczowe i rozkur-
czowe w pozycji siedzącej o 4 i 5 mm Hg w grupie 92 pacjentów z nor-
motensją, natomiast w grupie 22 pacjentów z nadciśnieniem – odpowiednio o 18 i 10 mm Hg [7]. Są to wyniki zbliżone do tych, które
przedstawiano w innych, kontrolowanych placebo badaniach z doksa-
zosyną u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem [28], i pacjentów z nad-
ciśnieniem tętniczym oraz objawami z dolnego odcinka układu moczo-
wego wskazującymi na łagodny rozrost stercza [28]. W badaniach, do
których kwalifikowano pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących do-
ksazosynę jako dodatkowy lek dołączany do nieskutecznej terapii hypo-
tensyjnej diuretykami [29], b-blokerami [29, 30], blokerami kanału wap-
niowego [31], czy inhibitorami ACE [32], wykazano dalsze obniżenie
ciśnienia o 15 do 20 mm Hg. Brewer i wsp. prowadzili podobne badania
nad terazosyną. Stwierdzili zmniejszenie ciśnienia skurczowego i roz-
kurczowego odpowiednio o 5 i 3 mm Hg w grupie 59 pacjentów z łagod-
nym rozrostem stercza bez nadciśnienia, o 9 i 7 mm Hg w grupie 9 pa-
cjentów z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem oraz o 10 i 16 mm Hg
w 8 przypadkach źle kontrolowanego nadciśnienia [23].
W naszym badaniu, w grupie pacjentów bez chorób współistniejących
i leczenia towarzyszącego, tamsulosyna powodowała obniżenie ciśnie-
nia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 4 i 2 mm Hg. Są to
zmiany ciśnienia podobne do tych, które stwierdzono w grupach place-
bo podczas kontrolowanych badań u pacjentów z łagodnym rozrostem
stercza [7,12,23]. Pomimo, iż zmiany te były istotnie większe w grupach
pacjentów z chorobami współistniejącymi i przyjmujących leki hypoten-
syjne, to średnia zmiana ciśnienia nie przekraczała 2 mm Hg. Po prze-
prowadzeniu analizy wieloczynnikowej stwierdzono, że przyjmowanie
leków hypotensyjnych nie prowadziło do istotnego obniżenia ciśnienia
tętniczego związanego z jednoczesnym stosowaniem tamsulosyny. Zwią-
zek taki potwierdzono dla wieku i istnienia chorób współistniejących,
lecz zmiana w stosunku do wyjściowych wartościami ciśnienia była bar-
dzo niewielka. Podawanie placebo powodowało większe obniżenie ci-
śnienia u pacjentów z objawami z dolnego odcinka układu moczowego
wskazującymi na łagodny rozrost stercza i współistniejącym nadciśnie-
niem, niż w przypadkach bez nadciśnienia. Wpływ tamsulosyny na
wartości ciśnienia nie różnił się istotnie od działania placebo zarówno w
grupie pacjentów z nadciśnieniem, jak i normotensją [12]. Biorąc pod
uwagę wszystkie” powyższe dane należy przypuszczać, że najbardziej
prawdopodobnym wytłumaczeniem nieco większego obniżenia ciśnie-
nia w grupie leczonej tamsulosyna, w której stwierdzano wyższe wyj-
ściowe wartości ciśnienia, jest głównie zjawisko regresji do wartości śred-
niej. Chociaż nie można całkowicie wykluczyć, że tamsulosyna ma
niewielkie działanie obniżające ciśnienie tętnicze, to jednak wszystkie
dostępne wyniki badań przekonują, że w dawce 0,4 mg podawanej raz
dziennie tamsulosyna wywiera znacznie mniejszy, jeżeli jakikolwiek,
wpływ na ciśnienie tętnicze w porównaniu do innych a-blokerów stoso-
wanych w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.
WNIOSKI
W naszych badaniach, opartych o analizę dużej liczby pacjentów wy-
kazano, że tamsulosyna jest lekiem dobrze tolerowanym i mającym mi-
nimalny wpływ na ciśnienie tętnicze u większości chorych z objawami z
dolnego odcinka układu moczowego wskazującymi na łagodny rozrost
stercza. Ten korzystny profil działania jest zachowany również w przy-
padkach występowania chorób współistniejących, zwłaszcza nadciśnie-
nia tętniczego, oraz przyjmowania leków hypotensyjnych. Odpowiedzi
na pytanie, czy brak istotnego wpływu na ciśnienie tętnicze, wyróżnia-
jący tamsulosynę spośród innych a-blokerów jest zaletą, czy wadą – musi
udzielić sobie każdy lekarz, w odniesieniu do konkretnego pacjenta. Tak
więc, a-bloker będący typowym lekiem hipotensyjnym, taki jak doksa-
zosyna, czy terazosyna, może być potencjalnie korzystnym dodatkiem
do leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nawet za cenę poten-
cjalnego zwiększenia liczby działań niepożądanych. Specjaliści, którzy
woleliby uniknąć ingerencji w leczenie chorób współistniejących, będą-
cych domeną innych specjalności, takich jak nadciśnienie tętnicze, mogą
z powodzeniem stosować tamsulosynę, która będzie podobnie skutecz-
na w leczeniu łagodnego rozrostu stercza przy jednoczesnym doskona-
łym profilu tolerancji i minimalnym wpływie na wartości ciśnienia tęt-
niczego. Trzeba przy tym przypomnieć, że leki mające wpływ na ciśnienie
tętnicze stosowane są nie tylko w przypadkach nadciśnienia, lecz także
u chorych z chorobą wieńcową, przewlekłą niewydolnością serca, nie-
wydolnością nerek i w chorobie dwubiegunowej.

piśmiennictwo

  1. [1] Khoury, A. F. and Kaplan, N. M.: Alpha-blocker therapy of hypertension. An
  2. unfulfilledpromise. J.A.M.A., 266: 394,1991.
  3. [2] van Zwieten, P. A.: a-Adrenoceptor blocking agents in the treatment of
  4. hypertension. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management,
  5. 2nd ed. Edited by J. H. Laragh and B. M. Brenner, New York: Raven Press,
  6. chapt.175, pp. 2917- 2935,1995.
  7. [3] Oesterling, J. E.: Benign.prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive
  8. treatment options. New Engl. J. Med., 332: 99,199fi.
  9. [4] Eri, L. M. and Tveter, K. J.: a-Blockade in the treatment of Symptomatic benign
  10. prostatic hyperplasia. J. Urol., 154: 923,1995.
  11. [5] Gee, W. R, Holtgrewe, H. L., Albertsen, P. C, Litwin, M. S., Manyak,
  12. M. J., 0'Leary, M. P. and Painter, M. R.: Practice trends in the diagnosis and
  13. management of benign prostatic hyperplasia in the United States. J. Urol., 164:205,
  14. 1995.
  15. [6] Carrutherś, S. G.: Adverse effects of al-adrenergic blocking drugs. DrugSafety,
  16. 11:12,1994.
  17. [7] Kirby, R. S.: Doxazosin in benign prostatic hyperplasia: effects on blood pressure
  18. and urinary flow in normotensive and hypertensive men. Urology, 46:182,1995.
  19. [8] Lukacs, B., Leplege, A., Thibault, P. and Jardin, A.: Prospective study of men
  20. with clinical benign prostatic hyperplasia treated with alfuzosin by general
  21. practitioners: 1-year results. Urology, 48: 731,1996.
  22. [9] Michel, M. C, Grubbel, B., Taguchi, K., Verfiirth, R, Otto, T. and
  23. Krópfl, D.: Drugs for treatment ofbenign prostatic hyperplasia: affinity Comparison
  24. at cloned al-adrenoceptor subtypes and in human prostate. J. Auton. Pharmacol.,
  25. 16: 21,1996.
  26. [10] Wilde, M. I. and McTavish, D.: Tamsulosin. A reuiew of its pharmacological
  27. properties and therapeutic potential in the management of benign prostatic
  28. hyperplasia. Drugs, 52: 883,1996.
  29. [U] Taguchi, K., Schafers, R. F. and Michel, M. C: Radioreceptor assay analysis
  30. of tamsulosin and terazosin pharmacokinetics. Brit. J. Clin. Pharmacol., 45: 49,
  31. 1998.
  32. [12] Chapple, C. R., Wyndaele, J. J., Nordling, J., Boeminghaus, F., Ypma,
  33. A. F. G. V. M., Abrams, P. and the European Tamsulosin Study Group:
  34. Tamsulosin, the first prostate-selective al A-adrenoceptor antagonist. A meta-analysis
  35. of two randomized, placebo-controlled multicentre studies in patients with benign
  36. prostatic obstruction (Symptomatic BPH). Eur. Urol., 29:155,1996.
  37. [13] Lepor, H.: Phase III multicenter, placebo-controlled study of tamsulosin in benign
  38. prostatic hyperplasia. Urology, 51: 892,1998.
  39. [14] Cockett, A. T. K., Khoury, S., Aso, Y., Chatelain, C, Denis, L., Griffiths,
  40. L. and Murphy, G.: The 2nd International Consultation on Benign Prostatic
  41. Hyperplasia. Channel Island: Scientific Communication International Ltd., pp.
  42. 624-631,1994.
  43. [15] Motulsky, H. ]., Snavely, M. D., Hughes, R. J. andlnsel, P. A.:Interaction
  44. of verapamil and other calcium channel Uockers with al- and al-adrenergic receptors.
  45. Circ. Res., 52: 226,1983.
  46. [16] Andersson, K. E., Lepor, H. and Wyllie, M. G.: Prostatic al-adrenoceptors
  47. and uroselectwity. Prostate, 30: 202,1997.
  48. [17] Chapple, C. R.: Selective al-adrenoceptor antagonists in benign prostatic
  49. hyperplasia: rationale and clinical experience. Eur. Urol., 29:129,1996.
  50. [18] Buzelin, J. M., Fonteyne, E., Kontturi, M. J., Witjes, W. P. J., Khan, A.
  51. and the European Tamsulosin Study Group: Comparison of tamsulosin with alfuzosin in the treatment of patients with lower urinary tract symptoms suggestive of bladder outlet obstruction (Symptomatic benign prostatic hyperplasia).Brit.J.Urol., 80: 597,1997.
  52. [19] Lee, E. and Lee, C: Clinical Comparison of selective and non-selective al A-
  53. adrenoceptor antagonists in benign prostatic hyperplasia: studies on tamsulosin in a
  54. fixed dose and terazosin in increasing doses. Brit. J. Urol., 80: 606,1997.
  55. [20] Chapple, C. R., Carter, P., Christmas, T. ]., Kirby, R. S., Bryan, }.,
  56. Milroy, E. J. and Abrams, P.: A three month double-blind study of doxazosin as
  57. treatment for benign prostatic bladder outlet obstruction. Brit. J. Urol., 74:50,1994.
  58. [21] Roehrborn, C. G. and Siegel, R. L.: Safety and effcacy of doxazosin in benign
  59. prostatic hyperplasia: a pooled analysis of three double-blind, placebo-controlled
  60. studies. Urology, 48: 406,1996.
  61. [22] Roehrborn, C. G., Oesterling, J. E., Auerbach, S? Kaplan, S. A., Lloyd,
  62. L. K., Milam, D. E. and Padley, R. J.: The Hytrin community assessment trial
  63. study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of patients with
  64. symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH). Urology, 47:159,1996.
  65. [23] Brawer, M. K., Adams, G., Epstein, H. and the Terazosin Benign Prostatic
  66. Hyperplasia Study Group: Terazosin in the treatment of benign prostatic
  67. hyperplasia. Arch. Fam. Med., 2: 929,1993.
  68. [24] Lepor, H., Williford, W. O., Barry, M. ]., Brawer, M. K., Dixon, C. M.,
  69. Gormley, G., Haakenson, C, Machi, M., Narayan, R, Padley, R. J. and
  70. the Veterans Affairs Cooperative Benign Prostatic Hyperplasia Study Group:
  71. The efficacy of terazosin, Gnasteride or both in benign prostatic hyperplasia. New
  72. Engl. J. Med., 335: 533,1996.
  73. [25] Jardin A., Bensadoun, H., Delauche-Cavallier, M. C, Attali, P. and
  74. The BPH-ALF Group: Alfuzosinfor treatment of benign prostatic hypertrophy.
  75. Lancet, 337:1457,1991.
  76. [26] Buzelin, J. M., Delauche-Cavallier, M. C, Roth, S., Geffriaud-
  77. Ricouard, C. and Santoni, J. R: Clinical uroselectivity: evidencefrom patients
  78. treated with slowrelease alfuzosinfor Symptomatic benign prostatic obstruction. Brit.
  79. J. Urol., 79: 898,1997.
  80. [27] Gillenwater, J. Y., Conn, R. L., Chrysant, S. G., Roy, }., Gaffney, M.,
  81. Ice, K., Dias, N. for the Multicenter Study Group: Doxazosin for the treatment
  82. of benign prostatic hyperplasia in patients with mild to moderate essential
  83. hypertension: a double- blind, placebo-controlled, dose-response multicenter study.
  84. J. Urol., 154:110,1995.
  85. [28] Fawzy, A., Braun, K., Lewis, G. R, Gaffney, M., Ice, K., Dias, N. for the
  86. Multicenter Study Group: Doxazosin in the treatment of benign prostatic
  87. hyperplasia in normotensive patients: a multicenter study. J. Urol., 154:105,1995.
  88. [29] de Planąue, B. A.: A double-blind comparatwe study ofdoxazosin and prazosin
  89. when administered with b-blockers or diuretics. Amer. Heart J., 121: 304,1991.
  90. [30] Englert, R. G. and Barlage, U.: The addition of doxazosin to the treatment
  91. regimen of patients with hypertension not adequately controlled by b-blockers. Amer.
  92. Heart J., 121:311,1991.
  93. [31] Lindner, U. K., von Manteuffel, G. E. and Stafunsky, M.: The addition of
  94. doxazosin to the treatment regimen of hypertensive patients not responswe to
  95. nifedipine. Amer. Heart}., 116:1814,1988.
  96. [32] Englert, R. G. and Mauersberger, H.: A single-blind study of doxazosin in
  97. the treatment of essential hypertension when added to nonresponders to angiotensin-
  98. converting enzyme inhibitor therapy. Amer. Heart ]., 116:1826,1988.