PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

CZYNNIKI ROKOWNICZE W PRZEŻYWALNOŚCI CHORYCH PO CYSTEKTOMII Z POWODU NACIEKAJĄCEGO RAKA PĘCHERZA MOCZOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/2.

autorzy

Marcin Słojewski, Andrzej Sikorski
Klinika Urologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. A. Sikorski

słowa kluczowe

pęcherz moczowy rak cystektomia przeżywalność

streszczenie

Cel pracy. Celem pracy jest ocena wyników cystektomii w leczeniu nacieka-
jącego raka pęcherza moczowego, ze szczególnym uwzględnieniem czynni-
ków prognostycznych.
Materiał i metoda. W latach 1989?1998 cystektomię wykonano u 95 cho-
rych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 17, 4 miesiąca. Statystyczną anali-
zę przeżywalności przeprowadzono testem Kaplana-Meiera, a współczynniki
korelacji obliczono metodą Coxa-Mantela. Oceniono wpływ na przeżywal-
ność takich czynników, jak wiek, stopień zaawansowania patologicznego pT histologicznego G, zajęcie węzłów chłonnych pN i obecność wodonercza.
Wyniki. Śmiertelność okołooperacyjna w okresie do 30 dni wynosi 7%.
Częstość występowania przerzutów do węzłów chłonnych wzrasta wraz z za-
awansowaniem miejscowym guza: 11%, 21%, 50% i 51% odpowiednio dla
stadium pT2, pT3a, pT3b i pT4. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia (PP)
wynosi 44% dla pacjentów z nowotworami ograniczonymi do narządu
(pT2- pT3J i 11% dla pacjentów z guzami naciekającymi tkankę okołopęche-
rzową i sąsiednie narządy (pT3b? pT4. PP dla chorych bez przerzutów w wę-
złach chłonnych wynosi 36% w porównaniu z 5% dla chorych pN+. PP dla całej
grupy wynosi 22%. Niekorzystny czynnik rokowniczy stanowi miejscowe za-
awansowanie pT3b lub wyższe (p - 0, 00002), niski stopień zróżnicowania guza
G3 (p = 0, 01) i obecność przerzutów w węzłach chłonnych (p = 0, 0001).
Wnioski. Najlepszymi kandydatami do cystektomii, według kryterium spo-
dziewanej przeżywalność!, są chorzy z guzem ograniczonym do narządu
< pT3b o wysokim lub średnim stopniu zróżnicowania histologicznego G12.
Przerzuty do węzłów chłonnych są ważnym czynnikiem prognostycznym:
prawie 2/3 chorych pN+ nie przeżywa 1 roku po operacji. Na przeżywalność
po cystektomii nie ma wpływu zarówno wiek chorych, jak i obecność jedno-
lub obustronnego wodonercza przed operacją.

WSTĘP
Od ponad czterdziestu lat cystektomia pozostaje podstawową meto-
dą leczenia naciekającego raka pęcherza moczowego [17,18]. Dzięki roz-
wojowi technik chirurgicznych, opieki okołooperacyjnej oraz udoskona-
leniu sposobów odprowadzenia moczu, wycięcie pęcherza jest
wykonywane coraz częściej i obarczone jest mniejszą śmiertelnością [1].
Szczegółowa analiza czynników wpływających na przeżycie po cy-
stektomii jest pomocna przy kwalifikacji chorych i prognozowaniu od-
ległych wyników leczenia. Podstawowymi czynnikami prognostyczny-
mi są miejscowe zaawansowanie guza T (staging), stopień anaplazji
komórkowej guza G (grading), wodonercze i obecność przerzutów do
regionalnych węzłów chłonnych pN, rzadziej wielkość guza i objawy
podrażnieniowe [5-10,16]. Wśród innych czynników, których rolę bada
się w ostatnich latach, należy wymienić wskaźnik proliferacji i ploidię
guza, obecność ognisk raka śródnabłonkowego in situ, mikrozatory no-
wotworowe, ekspresja białka Ki67, onkogenów, genów supresorowych i
receptorów jako czynników wzrostu [10,1].
CEL PRACY
Celem pracy jest retrospektywna ocena wyników leczenia metodą ra-
dykalnej operacji usunięcia pęcherza moczowego z powodu raka. Szcze-
gólny nacisk położono na identyfikację negatywnych czynników pro-
gnostycznych mających wpływ na przeżywalność.
MATERIAŁ I METODA
W okresie od maja 1989 do lutego 1998 roku u 95 chorych wykonano
operację usunięcia pęcherza moczowego z powodu raka. Wśród opero-
wanych było 87 mężczyzn i 8 kobiet w wieku od 30 do 78 lat (średnio
59,6 lat). Największą grupę stanowili chorzy w wieku 55-65 lat, których
było 49 (51,6%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 17,4 miesiąca.
Technika cystektomii i odprowadzeń moczu nie różniła się od po-
wszechnie opisywanych i stosowanych metod. Najczęstszą metodą od-
prowadzenia moczu była ureteroileocutaneostomia sposobem Brickera (ileal
conduit) – 46 przypadków, co stanowi 48,4% wszystkich operacji.
Kontynentne metody odprowadzenia moczu zastosowano u 25 cho-
rych, w tym w 14 przypadkach użyto detubularyzowanej pętli jelitowej
(pęcherz zastępczy sposobem Pagano, Camey II lub Kock pouch). Cew-
kę moczową usunięto w całości u 2 chorych. Rutynowo, w czasie cystek-
tomii, w pierwszym etapie operacji usuwano węzły chłonne z okolicy
naczyń biodrowych. 28 chorych poddano różnorodnym formom terapii
neoadjuwantnej i adjuwantnej.
W analizie statystycznej materiału wykorzystano metodę testu dla
dwóch grup według Kaplana-Meiera w celu stwierdzenia zależności mię-
dzy badanymi cechami a skumulowaną proporcją przeżywających, ro-
zumianą jako prawdopodobieństwo przeżycia 5 lat.
Dla określenia poziomu istotności statystycznej użyto testu Coxa-Man-
tela.
Dane pogrupowano w sposób następujący:
a)guzy naciekające ograniczone do narządu (organ-confined) pT2-pT3a
(n = 33),
b)guzy przekraczające granice pęcherza moczowego (non-organ con-

c)guzy o wysokim i średnim stopniu zróżnicowania komórkowego
G1-2 (n = 23),
d)guzy o niskim stopniu zróżnicowania G3 (n = 66).
WYNIKI
W badaniu histopatologicznym w 93 przypadkach (97,8%) stwierdzo-
no raka przejściowokomórkowego i po jednym przypadku raka płasko-
nabłonkowego i drobnokomórkowego. Stopień anaplazji komórkowej
określono w 89 przypadkach i wynosił dla Gv G2 i G3 odpowiednio 3
(3,4%), 20 (22,5%) i 66 (74,1%) przypadków. U 5 chorych z nowotworem
w stadium zaawansowania pT4 stwierdzono stopień anaplazji G2, w po-
zostałych 23 przypadkach opisano Gr
Zaawansowanie patomorfologiczne nowotworów kształtowało się
następująco: pT0 – 1 chory (1,1%), pTt – 4 chorych (4,3%), pT2 – 19 cho-
rych (20,6%), pT3a – 14 chorych (15,2%), pT3h – 26 chorych (28,3%), pT4 – 28 chorych (30,4%). Z analizy zaawansowania patomorfologicznego
wyłączono 3 chorych ze względu na braki w dokumentacji (n = 92).
Ogółem przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych stwierdzono u
31 na 88 chorych (35,2%). W 3 przypadkach odstąpiono od limfadenek-
tomii, a w 4 przypadkach nie ustalono klasyfikacji pN.
Częstość występowania przerzutów wyraźnie rośnie wraz z miejsco-
wym zaawansowaniem guza:
W stadium pT0 i pT1 nie stwierdzano przerzutów. U 3 chorych wykry-
to śródoperacyjnie przerzuty w wątrobie. Tylko u jednego z nich po-
twierdzono obecność komórek rakowych w węzłach chłonnych. Trzy-
krotnie wykonany zabieg miał charakter wymuszony masywnym
krwiomoczem (salvage cystectomy). Stosując metodę Kaplana-Meiera
oznaczono czasy przeżycia w różnych grupach, z uwzględnieniem cho-
rych nadal żyjących (tzw. obserwacje ucięte). Wykazano silną zależność
statystyczną między czasem przeżycia a zaawansowaniem patomorfo-
logicznym pT (p = 0,00006) (ryc. 1), stopniem anaplazji guza G (p = 0,004)
(ryc. 2) i obecnością przerzutów w węzłach chłonnych (p = 0,00001) (ryc.
3). Nie stwierdzono zależności między wiekiem chorych, obecnością jed-
no- lub obustronnego wodonercza przed operacją a przeżywalnością po
cystektomii.
Prawdopodobieństwo przeżycia 5 lat wynosi:
44,1% dla stadium pT2 pT3a,
11,6% dla stadium pT3b pT4,
-36,1 % dla chorych bez przerzutów w węzłach chłonnych,
-5,5% dla chorych z przerzutami w węzłach chłonnych,
47,3% dla chorych z guzami z niskim lub średnim stopniem ana
plazji (G1 i G2),
-19,1% dla chorych z guzami z wysokim stopniem anaplazji (G3),
-22% dla całej grupy.
W okresie pooperacyjnym do 30 dni zmarło 7 chorych, co stanowi
7,3% wszystkich operowanych. Przyczyną zgonu w tym okresie był za-
tor tętnicy płucnej u 2 chorych, kałowe zapalenie otrzewnej – 2 chorych
i niewydolność krążeniowo-oddechową u 3 chorych.
W leczeniu uzupełniającym zastosowano chemioterapię systemową
MVAC, radioterapię, chemioterapię dotętnicza i elektrochemioterapię.
U wszystkich chorych terapia miała charakter paliatywny, a wskazaniem
do jej stosowania był rozsiany proces nowotworowy. Wpływ leczenia
dodatkowego na przeżywalność będzie przedmiotem oddzielnego
opracowania.
DYSKUSJA
Miejscowe naciekanie nowotworu ma decydujący wpływ na długość
rrzeżycia po cystektomii i stanowi istotny czynnik rokowniczy [4, 5, 8,
9, 11].
W naszym materiale duży odsetek stanowią guzy w stadium T4, uwa-
żanym za nieuleczalne operacyjnie. Świadczy to zarówno o wysokim
zaawansowaniu choroby w momencie jej rozpoznania, jak i spóźnionej
kwalifikacji chorych do cystektomii.
Stopień miejscowego naciekania nowotworu ma zdecydowany wpływ
na częstość występowania przerzutów do węzłów chłonnych (p < 0,005).
Jest to potwierdzenie powszechnie znanej zależności. Zungri i wsp. [19]
obejmując obserwacją 241 chorych, wykryli w 41 przypadkach przerzu-
ty do węzłów chłonnych, a u wszystkich tych chorych stwierdzono na-
ciekanie mięśniówki pęcherza (3 pT2). Lerner i Skinner [8] podkreślają
wagę dużych różnic przeżywalności dla chorych z guzami ograniczony-
mi do narządu i naciekających okołopęcherzową tkanko tłuszczową. Nasz
materiał potwierdza tę zależność. Obserwujemy wysoką umieralność
chorych z nowotworami wysoko zaawansowany ni miejscowo T3b-T4.
Pierwszy rok przeżyło 49% chorych z guzami pT3b i 30% u chorych z gu-
zem nie przekraczającym ściany pęcherza pT2-3a.
W drugim roku zwiększa się ta proporcja jeszcze bardziej na korzyść
guzów pT2-3a – 50% i 94%. W ostatnich latach stosowana jest coraz do-
skonalsza diagnostyka obrazowa, dokładna limfadenektomia i precy-
zyjne badanie histopatologiczne pobranych tkanek. Wpływa to na zmia-
nę kwalifikacji niektórych chorych z rakiem pęcherza moczowego,
wcześniej ocenianych jako niższe stadium zaawansowania choroby. W
literaturze efekt ten opisywany jest jako ?fenomen Willa Rogersa” (ste-
ge migration). Sprawia on, że obserwowana poprawa przeżywalności
jest częściowo pozorna, gdyż wskaźniki poprawiają się w poszczegól-
nych grupach zaawansowania bez zmian w wynikach leczenia poszcz.
chorych [12,16,18].
W naszym materiale u 31 chorych (35,2%, n = 88) wykryto przerzuty
w węzłach chłonnych i stanowi to negatywny czynnik prognostyczny.
Większość autorów wyraża podobny pogląd. Według Solowaya [13] 5-
letnie przeżycie chorych w stadium pT3 wynosi 42% dla grupy No i 17%
dla chorych N+. Jednocześnie uważa on zajęcie węzłów za najważniej-
szy, pojedynczy wskaźnik prognostyczny. Podobne wnioski wynikają z
pracy Stockla i wsp. [14]. Według Zungri i wsp. [19] spośród 38 chorych
pN+ 35 (94%) zmarło średnio w 8 miesięcy po operacji. Liczba zajętych
przez nowotwór węzłów nie miała znaczenia, co potwierdza również
Bretheau i Ponthieu [2] badając grupę 40 chorych pN+. Rozbieżność po-
glądów ilustruje cytowana praca Stockla, według którego to właśnie licz-
ba zajętych węzłów wykazuje najsilniejszy wpływ na przeżywalność (p
= 0,002). W naszym materiale 18 na 31 chorych pN+ nie przeżyło roku
po operacji, a jedynie 1 chory przeżył dłużej niż 3 lata.
Łączna ocena guzów o niskim i średnim stopniu anaplazji komórko-
wej G1-2 oraz oddzielne potraktowanie grupy z wysokim stopniem ana-
plazji G3 jest zgodne z metodą stosowaną zarówno w dużych
prospektywnych próbach, jak i w retrospektywnej analizie [9].
Duży odsetek guzów o wysokiej złośliwości G3, bo aż 74, 1%,
jest charakterystyczny dla grup chorych poddanych cystektomii. Guzy
o wysokim stopniu anaplazji rosną szybko, przeważnie w sposób nacie-
kający, dają szybkie nawroty oraz progresję po elektroresekcji prze-
zcewkowej. Stąd też rozpoznanie carcinoma urotheliale G3 przyspiesza de-
cyzję urologa o wycięciu pęcherza moczowego. Cole i wsp. [3] kwalifiko-
wali chorych z rakiem pęcherza moczowego do cystektomii lub do
cystektomii poprzedzonej radioterapią. W obu grupach liczba guzów G3
wynosiła odpowiednio 78% i 93%, zaś u Pagano [11] 50%.
Wyjątkiem pod tym względem są wyniki Ghoneima [5], w których
odsetek ten wyniósł jedynie 26, 6%. Jednak w jego materiale rak przej-
ściowokomórkowy wystąpił jedynie u 22, 2% chorych w porównaniu z
97, 8% w niniejszej pracy. W analizowanej przez nas grupie w pierwszym
roku po operacji zmarło jedynie 3 chorych z guzami o gradingu 1-2 i aż
29 chorych G3. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia wyniosło 47, 3%
dla chorych z G1-2 i 19, 1% dla G3. Analiza Kaplana-Meiera (ryc. 2) poka-
zuje wysoką umieralność chorych z grupy G3 w pierwszym roku po ope-
racji. Grading guza jest więc ważnym czynnikiem prognostycznym dla
przeżywalności po cystektomii zarówno w przedstawionym materiale,
jak i w piśmiennictwie tematu [5, 15, 18]. Nasz materiał potwierdza rów-
nież ogólnie znaną obserwację, iż guzy o niskim stopniu zróżnicowania
G3 częściej i szybciej dają przerzuty odległe, w tym do węzłów chłon-
nych. Stwierdzono związek między zróżnicowaniem guza a obecnością
komórek nowotworowych w usuniętych węzłach (p < 0, 01). Spośród 29
chorych z przerzutami aż 27 czyli 93% miało guzy G3 Nie stwierdzono
natomiast korelacji między stopniem G a miejscowym zaawansowaniem
guza pT.
W naszym materiale wodonercze nie miało wpływu na przeżywal-
ność. Jednak według niektórych autorów występowanie wodonercza jed-
no- lub obustronnego pośrednio świadczy o zaawansowaniu choroby no-
wotworowej i ma wpływ na rokowanie po cystektomii [6].
WNIOSKI
1.Najbardziej niekorzystnym czynnikiem prognostycznym przeżywal-
ności są przerzuty do węzłów chłonnych; prawie 2/3 chorych pN+ nie
przeżywa 1 roku po operacji. Złe rokowanie dotyczy również chorych z
guzami o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego G3 i zaawanso-
waniu miejscowym 3 pT3b.
2.U chorych z wysoko zaawansowanym miejscowo rakiem pęcherza
(pT3b-T4) lub o wysokim stopniu anaplazji (G3) częściej występują prze-
rzuty do węzłów chłonnych.
3.Na przeżywalność po cystektomii nie ma wpływu zarówno wiek cho-
rych, jak i obecność jedno- lub obustronnego wodonercza przed operacją.
4.Najlepszymi kandydatami do cystektomii radykalnej według kry-
terium spodziewanej przeżywalności są chorzy z nowotworem ograni-
czonym do narządu i wysokim lub średnim stopniem zróżnicowania hi-
stologicznego. U chorych nie spełniających powyższych warunków ope-
racja ma charakter paliatywny.

piśmiennictwo

  1. [1] Ackermann, R., Ebert, T.: Complications and late seąuelae following radical
  2. cystectomy and supravesical urinary diversion. Urology 1985, 24,150-155.
  3. [2] Bretheau, D., Ponthieu, A.: Results of radical cystectomy and pelvic lympha-
  4. denectomy for bladder cancer with pelvic node metastases. Urol. Int. 1996, 57,
  5. 27-31.
  6. [3] Cole, C. J., Pollack , A., Zagars, G. K., Dinney, C. R, Swanson, D. A.,
  7. von Eschenbach, A. C: Local control of muscle-invasive bladder cancer: preope-
  8. rative radiotherapy and cystectomy versus cystectomy alone. Int. J. Rad. Oncol.
  9. Biol. Phys. 1995, 32, 331-340.
  10. [4] Fossa, S. D., Aass, N., Ous, S., Waehre, H., Ilner, K., Hannsidal, E.:
  11. Survival after curative treatment of muscle-invasive bladder cancer. Acta On-
  12. col. 1996, 35 (Suppl. 8), 59-65.
  13. [5] Ghoneim, M. A., El-Mekresh, M. M., El-Baz, M. A., El-Attar, I. A., Ashamal-
  14. lah, A.: Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the
  15. results in 1026 cases. J. Urol. 1997,158, 393-399.
  16. 6] Haleblian, G. E., Skinner, E. C, Dickinson, M. G., Lieskovsky, G.,
  17. Boyd, S. D., Skinner, D. G.: Hydronephrosis as a prognostic indicator in bladder
  18. cancer patients. J. Urol. 1998,160, 2011-2014.
  19. [7] Lee, S. E., Moon, S. P.: Prognostic factors for survival in patients with transitio-
  20. nal cell carcinoma of the bladder: evaluation by histopathologic grade, pathologic
  21. stage and flow-cytometric analysis. Eur. Urol. 1996, 29,193-198.
  22. [8] Lerner, S. R, Skinner, D. G., Lieskovsky, G., Boyd, S. D., Groshen, S. L.,
  23. Ziogas, A., Skinner, E., Nichols, P., Hopwood, B.: The rationale for en bloc
  24. lymph node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long term
  25. results. J. Urol. 1993,149, 758-764.
  26. [9] Malmstróm, P., Rintala, E., Wahlqvist, R., Hellstrom, P., Hellsten, S.,
  27. Hannisdal, E. and members of the Nordic Cooperative Bladder Cancer
  28. Study Group: Five-year follow-up of a prospective trial of radical cystectomy and
  29. neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial. J. Urol. 1996, 155, 1903-
  30. 1906.
  31. [10] Maulard-Durdux, C, Housset, M.: Prognostic factors of infiltrating tumors
  32. of the bladder. Cancer Radiother. 1998, 2 (Suppl. 1), 5-11.
  33. [11] Pagano, R, Bassi, R, Galetti, T. R, Meneghini, A., Milani, C, Artiba-
  34. ni, W., Garbeglio, A.: Results of contemporary radical cystectomy for invasive
  35. bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadeąuacy of the
  36. tumor, nodes and metastases classification. J. Urol. 1991,145,45-50.
  37. [12] Schoenberg, M. R, Walsh, P. C, Breazeale, D. R., Marshall, RR, Mo-
  38. stwin, J. L., Brendler, C. B.: Local recurrence and survival following nerue spa-
  39. ring radical cystoprostatectomy for bladder cancer: 10-year follow-up. J. Urol. 1996,
  40. 155,490-494.
  41. [13] Soloway, M. S., Lopez, A. E., Patel, ]., Lu, Y.: Results of radical cystectomy
  42. for transitional cell carcinoma of the bladder and the effect of chemotherapy. Cancer
  43. 1994, 73,1926-1931.
  44. [14] Stockle, M., Meyenburg, W., Wellek, S., Voges, G., Gertenbach, U.,
  45. Thiiroff, J. W., Huber, Ch., Hohenfellner, R.: Advanced bladder cancer (sta-
  46. ges pT3b pT4a pN1 andpN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adju-
  47. yant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J. Urol. 1992,
  48. 148, 302-307.
  49. [15] Thrasher, J. B., Crawford, E. D.: Current management of invasive and meta-
  50. static transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol. 1993,149, 957.
  51. [16] Vieweg, J., Whitmore, W. F. Jr, Herr, H. W., Sogani, P. C, Sheinfeld,
  52. J., Fair, W. R.: The role of pehic lymphadenectomy and radical cystectomy for lymph
  53. node positive bladder cancer. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experien-
  54. ce. Cancer 1994, 73, 3020-3028.
  55. [17] Wajsman, Z., Klimberg, W.: Treatment alternatives for invasive bladder cancer.
  56. Semin. Surg. Oncol. 1989, 5, 272-276.
  57. [18] Wishnow, K. I., Levison, A. K., Johnson, D. E., Tenney, D. M., Grignon,
  58. D. ]., Ro, J. Y., Ayala, A. J., Logothetis, C. J., Swanson, D. A., Babaian, J.
  59. R., Eschenbach, A. V.: Stage B (P2/3a, NJ transitional cell carcinoma of bladder
  60. highly curable by radical cystectomy. Urology 1992, 39, 12-16.
  61. [19] Zungri, E., Chechile, G., Sarocca, J., Algaba, F.: Value of radical cystecto-
  62. my in bladder cancer with pehic node involvement. Eur. Urol. 1988,14,123-126.