PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

WCZESNE WYNIKI TERAPII FOTODYNAMICZNEJ GUZÓW PĘCHERZA MOCZOWEGO - DONIESIENIE WSTĘPNE
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/2.

autorzy

Bogusław Wojciechowski 2, Aleksander Sieroń 1, Michał Szyguła 1
1 Ośrodek Diagnostyki i Terapii Laserowej Katedry i Oddziału Klinicznego Chorób Wewnętrznych i Medycyny Fizykalnej Śl. AM.
Kierownik Ośrodka: prof. dr hab. n. med. A. Sieroń
2 Oddział Urologii Szpitala Miejskiego Nr 1 w Bytomiu
Ordynator: dr n. med. B. Wojciechowski

słowa kluczowe

pęcherz moczowy rak pęcherza moczowego terapia fotodynamiczna

streszczenie

Wstęp. W ostatnich latach obserwuje się żywy rozwój nowych metod leczenia
chorób nowotworowych opartych na najnowszych osiągnięciach naukowych.
Jedną z nich jest fotodynamiczna metoda terapii nowotworów (PDT). Terapia
fotodynamiczna opiera się na wykorzystaniu promieniowania świetlnego do
wzbudzenia związków chemicznych, fotouczulaczy, zdeponowanych selektyw-
nie w tkance nowotworowej, które po wzbudzeniu wywołują efekt cytotoksycz-
ny. Metoda ta jest wykorzystywana między innymi do leczenia wczesnych po-
staci raka pęcherza moczowego.
Materiał i metoda. W pracy przedstawiono 10 przypadków pacjentów leczo-
nych z powodu raka pęcherza moczowego w Ośrodku Diagnostyki i Terapii
Laserowej Katedry i Oddziału Klinicznego Chorób Wewnętrznych i Medycyny
Fizykalnej Śląskiej Akademii Medycznej. Warunkiem włączenia pacjenta do
terapii fotodynamicznej był brak naciekania warstwy mięśniowej pęcherza mo-
czowego. Po dopęcherzowej wlewce kwasu 5-delta-aminolewulinowego na-
promieniowano wnętrze pęcherza światłem laserowym o długości fali 635 nm,
którego źródłem był laser barwnikowy. Ze względu na trzeci etap ekspery-
mentu klinicznego chorzy ci byli równolegle poddani leczeniu immunoterapią
lub dopęcherzowym! wlewkami chemioterapeutyku. Po zakończeniu cyklu te-
rapii pobierano popłuczyny do badania cytologicznego oraz przeprowadzano
badanie autofluorescencyjne (system XILIX) i pobierano wycinki do badań hi-
stopatologicznych.
Wyniki. U dziewięciu pacjentów stwierdzono eliminację nowotworu lub zmniej-
szenie się jego stopnia złośliwości. W jednym przypadku obserwowano pro-
gresję zmian i pacjenta skierowano na cystektomię.
Wnioski. Fotodynamiczna metoda terapii nowotworów daje, łącznie z innymi
metodami terapii, w krótkoterminowej obserwacji pozytywne efekty w leczeniu
raka pęcherza moczowego. Konieczna jest dalsza, systematyczna obserwa-
cja chorych w celu określenia odległych efektów terapii fotodynamicznej.

WSTĘP
W ostatnich latach obserwujemy żywy rozwój nowych metod leczenia
chorób nowotworowych. Jedną z nich, opartą na zdobyczach techniki i
chemii ostatnich lat jest fotodynamiczna metoda terapii nowotworów
(PDT). Warunkiem skuteczności terapii fotodynamicznej jest współistnie-
nie w tkance substancji fotouczulającej, czyli fotouczulacza i działającego
na fotouczulacz światła laserowego o odpowiedniej długości fali, w której
zachodzi absorpcja energii świetlnej oraz tlenu [8,11,14].
Fotouczulacz znajdujący się w tkance może być pochodzenia endo-
lub egzogennego [1, 5, 11 ,13, 14]. Oddziaływanie fotouczulaczy egzo-
gennych może być miejscowe lub ogólne, drogą parenteralną lub per os
[11,13]. Wśród wielu aktualnie używanych fotouczulaczy do najczęściej
używanych, zwłaszcza w urologii, należy kwas 5-deltaaminolewulino-
wy(ALA) [5,10,13].
Skutkiem działania światła monochromatycznego na fotouczulacz, któ-
ry znajduje się w tkance nowotworowej jest, m.in. powstanie tlenu sin-
gletowego, który będąc silnie cytotoksyczny powoduje uszkodzenie ko-
mórek poprzez działanie destrukcyjne na proteiny, kwasy nukleinowe
oraz lipidowe struktury błon komórkowych [2, 6, 7,11].
Ani samo światło, ani sam fotouczulacz nie działają cytotoksycznie.
Dopiero ich połączenie wyzwala ciąg reakcji, które powodują niszczenie
tkanki nowotworowej [8,11].
Każdy fotouczulacz ma charakterystyczny tzw. szczyt absorpcji, co
oznacza, iż tylko światło o ściśle określonej długości fali może wzbudzić
ten związek i wyzwolić reakcję fotodynamiczna [1, 11, 14]. Warunkiem
zajścia reakcji fotodynamicznej jest także określona wartość działającej
na fotouczulacz energii. W terapii fotodynamicznej jako źródła światła
wykorzystywane są lasery średnioenergetyczne o ściśle określonych dłu-
gościach lub wąskich przedziałach fal, ponieważ oprócz monochroma-
tyczności lub quasi-monochromatyczności mają stosunkowo dużą gę-
stość mocy, co ma istotny wpływ na skuteczność terapii [11].
PDT jest wykorzystywana między innymi w leczeniu zmian rozrosto-
wych pęcherza moczowego. Rak pęcherza moczowego w swoim począt-
kowym stadium ma bardzo podstępny przebieg i bywa często długo-
trwale leczony jako przewlekła infekcja dróg moczowych. Jednocześnie
przyjmuje się, iż nowotwór ten w około 30% jest pierwotnie naciekający,
z pozostałych 70% dalsze 30% przechodzi w formę naciekającą pomimo
stosowanego leczenia [12]. Również stwierdzenie dysplazji nabłonka pę-
cherza moczowego powinno budzić czujność onkologiczną, ponieważ
obok dysplazji mogą istnieć ogniska nowotworzenia [12].
Wielomiejscowy charakter nowotworu oraz brak naciekania głębokich
warstw, a więc warunki, które spełniają bądź TIS, bądź niektóre guzy po
elektroresekcji, są wskazaniami do podjęcia próby leczenia metodą foto-
dynamiczna. Metoda ta, ze względu na mechanizm działania akcji foto-
dynamicznej, umożliwia zniszczenie nawet licznych ognisk nowotworu
bądź dysplazji, oszczędzając tkankę zdrową [2,11,12].
MATERIAŁ I METODA
Przeanalizowano przypadki 10 pacjentów będących w trakcie terapii
fotodynamicznej zmian rozrostowych pęcherza moczowego leczonych
od kwietnia 1998 w Ośrodku Diagnostyki i Terapii Fotodynamicznej przy
Katedrze i Oddziale Klinicznym Chorób Wewnętrznych i Medycyny Fi-
zykalnej Śl. A. M. U pacjentów tych stwierdzono raka pęcherza moczo-
wego w stopniu zaawansowania od TIS do TCC T1. Warunkiem przystą-
pienia do terapii był brak naciekania warstwy mięśniowej pęcherza
moczowego.
Ze względu na eksperymentalny charakter metody (trzeci stopień eks-
perymentu klinicznego) PDT nie była jedyną stosowaną metodą lecze-
nia. Wszyscy pacjenci poinformowani o PDT oraz o grożących powikła-
niach wyrazili swoją zgodę pisemnie w dokumentacji medycznej. Na
leczenie uzyskano zgodę odpowiedniej Komisji Etycznej.
Pacjentom podawano dopęcherzowo zbuf orowany roztwór kwasu del-
taaminolewulinowego, który był tam zdeponowany na 2 godziny. Po-
czątkowo stosowano 1,5 g ALA na zabieg, a od kwietnia 1999 4,5 g. Po
instilacji wypełniano pęcherz moczowy 0,9% roztworem NaCl i pod kon-
trolą wzroku w środku pęcherza moczowego umieszczano końcówkę
światłowodu.
Energię podawano pod postacią światła o długości fali 635 nm i o mocy
0,8-1,0 W na końcu światłowodu. Taka długość fali światła przypada na
szczyt absorpcji protoporfiryny IX, która powstawała w wyniku wnik-
nięcia ALA do komórek nowotworowych. Jako źródło światła używano
lasera barwnikowego Lambda plus firmy Coherent. Podczas terapii okres
naświetlania wynosił około 10 min. Cykl terapeutyczny powtarzano co
14-30 dni, dążąc do uzyskania sumarycznej dawki 2000 J.
Po 2-4 cyklach wykonywano kontrolne badanie autofluorescencyjne
z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego oraz popłuczyn
z pęcherza moczowego do badań cytologicznych.
WYNIKI I OMÓWIENIE
Zestawienie obrazu makroskopowego w świetle białym oraz badanie
autofluorescencyjne, wyników badań mikroskopowych, sumarycznej
dawki oraz innych metod leczenia stosowanego u poszczególnych pa-
cjentów przedstawia tabela I.
U 9 spośród przedstawionych 10 pacjentów obserwowano zmianę stop-
nia złośliwości nowotworu. U jednej pacjentki (S. L), przyjętej ze zmia-
nami wielomiejscowymi, obserwowano cofnięcie się zmian nowotwo-
rowych w dwóch miejscach, natomiast zmniejszenie stopnia złośliwości
w jednym miejscu.
U jednej pacjentki, pomimo terapii fotodynamicznej i chemioterapii,
obserwowano progresję zmian. Może to być spowodowane pierwotnie
naciekającym charakterem nowotworu, lub zbyt wysoką dynamiką pro-
cesu nowotworzenia, który przekraczał możliwości terapeutyczne me-
tody.
Metoda fotodynamiczna jest skuteczna w terapii zmian powierzchow-
nych [10,11], to jest nie przekraczających warstwy mięśniowej pęcherza
moczowego. Wynika to z dwóch faktów:
1.głębokości penetracji fotouczulacza podanego miejscowo,
2.głębokości penetracji użytego światła laserowego.
Kwas deltaaminolewulinowy jest naturalnym substratem w komór-
kowej syntezie hemu. Podany egzogennie powoduje intensyfikację he-
mosyntezy z zatrzymaniem jej przebiegu na poziomie protoporfiryny
IX [1, 3, 4, 7,11,13].
Protoporfiryna IX ma właściwości fotouczulające, czyli potrafi przyj-
mować energię świetlną i przekazywać ją do otoczenia w postaci energii
chemicznej [6, 9,11,14]. Penetracja ALA w środowisku pęcherza moczo-
wego wynosi około 5-10 mm [1]. Wysycenie głębiej leżących warstw
można uzyskać podając ALA doustnie, nie jest to jednak konieczne ze
względu na ograniczoną głębokość penetracji światła, a wiąże się to z
licznymi możliwymi powikłaniami.
W terapii fotodynamicznej używa się światła monochromatycznego o
długości fali 635 nm. Jest do promieniowanie elektromagnetyczne znaj-
dujące się w tzw. oknie optycznym nabłonka [11], czyli penetrujące naj-
głębiej: 5-20 mm w głąb tkanki.
Biorąc pod uwagę wymienione ograniczenia głębokości działania me-
tody fotodynamicznej można stwierdzić, iż PDT daje pozytywny efekt
w pierwotnych zmianach powierzchownych, a także w niszczeniu tkan-
ki nowotworowej pozostałej po elektroresekcji.
WNIOSKI
1.Fotodynamiczna metoda terapii nowotworów daje łącznie z inny-
mi metodami terapii w krótkoterminowej obserwacji pozytywne efekty
w leczeniu raka pęcherza moczowego.
2.Konieczna jest dalsza, systematyczna obserwacja chorych w celu
określenia odległych efektów terapii fotodynamicznej.

piśmiennictwo

  1. [1] Datta, S. N., Loh, C. S., MacRobert, A. J., Whatley, S. D., Matthews P.
  2. N.: Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid - induced fluores-
  3. cence in bladder transitional cell carcinoma. Br. J. Cancer 1998, 78,1113-1118.
  4. [2] D'Hallewin, M. A., Star, W. M., Baert, L.: Initial evaluation of whole bladder
  5. wall photodynamic therapy after intravesical ALA sensitization for carcinoma in
  6. situ of bladder. Proceedings of photochemotherapy: Photodynamic therapy and oth-
  7. er modalities III 1997, SPIE 3191, 210-213.
  8. [3] Gibson, S. L., Cupriks, D. }., Havens, J. J., Nguyen, M. L., Hilf, R.:
  9. A regulatory role for porphobilinogen deaminase (PBGD) in delta-aminolaevulinic
  10. acid (delta-ALA) - induced photosensitization. Br. J. Cancer. 1998, 77, 235-243.
  11. [4] Kloek, J., Akkermans, W., Beijersbergen, van Henegouwen, G. M.:
  12. Derivatives of 5-aminolevulinic acid for photodynamic therapy: enzymatic conver-
  13. sion into protoporphyrin. Photochem. Photobiol. 1998, 67, 150-154.
  14. [5] Kriegmair, M., Baumgartner, R.: Detection of early bladder cancer by 5 ALA
  15. induced porphyrin fluorescence. J. Urol. 1996, 155,122.
  16. [6] Liang, H., Shin, D. S., Lee, Y., Nguyen, D. C, Trang, T. C, Pan, A. H.,
  17. Huang, S. L., Chong, D. H., Berns, M. W.: Subcellular phototoxicity of 5-
  18. aminolaevulinic acid (ALA). Lasers Surg. Med. 1998, 22, 14-24.
  19. [7] Moan, J., Bech, O. Gaullier, J. M., Stokke, T., Steen, H. B., Ma, L. W.,
  20. Berg, K.: Protoporphyrin IX accumulation in cells treated with ^-aminolevulinic
  21. acid: dependence on cell density, cell size and cell cycle. Int. J. Cancer. 1998, 75,
  22. 134-139.
  23. [8] Nishioka, N. S.: Drug, light, and oxygen: a dynamic combination in the clinic
  24. [editorial; comment]. Gastroenterology 1998, 114, 604-606.
  25. [9] Oleinick, N. L., Evans, H. H.: The photobiology of photodynamic therapy: cel-
  26. lular targets and mechanisms. Radiat. Res. 1998, 150,146-156.
  27. [10] Pottier, R. H., Kennedy, J. C, Reid, R. L.: New directions in ALA-PDT.
  28. Proceedings of photochemotherapy: Photodynamic Therapy and other modalities.
  29. Ill, 1997, SPIE 3191, 200-209.
  30. [11] Sierori, A. et al.: Zarys fotodynamicznej diagnostyki i terapii nowotworow.
  31. (red.) A. Sieron, Alfa Medica Press, Bielsko-Biala 1997.
  32. [12] Zaak, D.: Bladder cancer in fluorescence diagnosis of bladder tumour. R. Baum-
  33. gartner, M. Kriegmair, A. Hofstetter (eds.), Verlag Endo-Press, Tuttlingen
  34. 1998, 7-12.
  35. [13] Zaak, D., Knuchell, R.: Clinical results in fluorescence diagnosis of bladder
  36. tumour. R. Baumgartner, M. Kriegmair, A. Hofstetter (eds.), Verlag Endo-
  37. Press, Tuttlingen 1998, 37-48.
  38. [14] Zieleznik, W., Sieron, A., Cebula, W., Adamek, M., Podwiriska, E.: Tera-
  39. pia fotodynamiczna w gastroenterologii. Gastroenterologia Polska 1999, 6, 57-61.