PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

OCENA SKUTECZNOŚCI, BEZPIECZEŃSTWA I TOLERANCJI STOSOWANIA PERMIXONU? U CHORYCH Z OBJAWOWYM, ŁAGODNYM ROZROSTEM GRUCZOŁU KROKOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/2.

autorzy

Piotr Kryst 1, Ewa Koźmińska, Romuald Zdrojowy, Zenona Jabłońska 2, Jerzy Lorenz, Andrzej Borkowski
1 Klinika Urologii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. A. Borkowski
2 Klinika Urologii AM we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. J. Lorenz

słowa kluczowe

stercz, łagodny rozrost, Permixon?

streszczenie

Wstęp. Celem przedstawionej pracy jest ocena skuteczności, bezpieczeń-
stwa i tolerancji stosowania Permixonu u chorych z objawowym, łagodnym
rozrostem gruczołu krokowego.
Materiał i metoda. Przedstawiono wyniki badania obejmującego łacznie 60
chorych, którzy otrzymywali Permixon w dawce 320 mg dziennie (2 x 2 tabl. a
80 mg) przez okres 12 tygodni. Wykonano analizę statystyczną takich parame-
trów, jak I-PSS, QoL, Qmax, Qave, Rvol, Voiding Time, Voided Vol.
Wyniki. Uzyskane wyniki pokazują znamienną statystycznie poprawę wszyst-
kich wymienionych parametrów leczenia, co pozwala na skuteczne i bez-
pieczne stosowanie Permixonu? w początkowym okresie klinicznie objawo-
wego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.
Wnioski. 1. Leczenie chorych w początkowym okresie łagodnego rozrostu ster-
cza jest skuteczne i bezpieczne. 2. Efekt terapeutyczny wyraża się zmniejsze-
niem dolegliwości związanych z oddawaniem moczu, poprawia jakość życia
oraz parametrów urodynamicznych mikcji. 3. Korzystny efekt terapeutyczny
występuje już po 4 tygodniach stosowania. 4. Ryzyko wystąpienia objawów
ubocznych jest niewielkie.

Częstość występowania łagodnego rozrostu gruczołu krokowego jest
duża i dotyczy znacznego odsetka starzejących się mężczyzn. Ocenia się,
że u około 50% mężczyzn w wieku 60 lat i 88% mężczyzn w wieku 80 lat
występują mikroskopowe cechy łagodnego rozrostu stercza. Według ostat-
nich badań klinicznie jawny (objawowy) łagodny rozrost gruczołu kroko-
wego występuje u co najmniej 30% mężczyzn po 50 roku życia. U tych
chorych, u których nie stwierdza się bezwzględnych wskazań do leczenia
chirurgicznego, możliwe jest zastosowanie farmakoterapii mającej na celu
poprawę jakości życia oraz zmniejszenie dolegliwości występujących w
przebiegu tego schorzenia [3].
Jedną z takich możliwości daje zastosowanie Permixonu?n-heksano
wego lipidosteroidowego wyciągu z owoców karłowatej palmy amery-
kańskiej (Bocznia piłkowana – Serenoa repem), który został wprowadzo-
ny do leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w 1982 roku.
Skuteczność kliniczna tego leku jest wiązana z wełaściwościami antyan-
drogenowymi i przeciwzapalnymi. Mechanizm działania polega na ha-
mowaniu pobudzania wzrostu nabłonka- za pośrednictwem receptorów
androgenowych, hamowaniu wzrostu zrębu za pośrednictwem recep-
torów estrogenowych, hamowaniu proliferacji komórkowej wywołanej
przez czynniki wzrostu, zahamowaniu aktywności 5 a-reduktazy połą-
czonemu ze znamiennym obniżeniem stężenia dihydrotestosteronu [19].
Działanie przeciwzapalne polega na hamowaniu aktywności [19]:
?fosfolipazy A2 (częściowe zahamowanie syntezy kwasu arachido-
nowego),
?cyklooksygenaz (zmniejszenie stężenia prostaglandyn),
?lipooksygenazy (zmniejszenie stężenia leukotrienów).
CEL PRACY
Permixon? był przedmiotem wieloośrodkowej, otwartej i kontrolowa-
nej próby klinicznej przeprowadzonej zgodnie z zasadami GCP (Good Cli-
nical Practice) w 2 ośrodkach w Polsce (symbol próby PMX/P1/O1) [20].
Celem pracy była ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji sto-
sowania Permixonu? u chorych z objawowym, łagodnym rozrostem gru-
czołu krokowego.
MATERIAŁ I METODA
Próbę przeprowadzono w 2 ośrodkach (w Klinice Urologii AM w War-
szawie i Klinice Urologii AM we Wrocławiu) w okresie od maja 1998 r.
do lutego 1999 r. Badaniami objęto 60 chorych w wieku od 51 do 84 lat
(średnia wieku wynosiła 64 lata).
Kryteria włączenia do próby były następujące:
?mężczyźni powyżej 50 roku życia,
?klinicznie objawowy łagodny rozrost gruczołu krokowego (I-PSS >
13 i Ouality of Life > 3),
?stężenie PSA < 4 ng/ml,
?5 ml/sek < Qmax < 12 ml/sek, mierzone 2-krotnie przy objętości mik-
cji powyżej 150 ml,
?zaleganie po mikcji < 350 ml.
Kryteria wykluczające z przedstawianej próby były następujące:
?przebyte leczenie zabiegowe lub leczenie farmakologiczne z powo-
du łagodnego rozrostu stercza w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włą-
czeniem do próby,
?podejrzenie lub rozpoznanie raka gruczołu krokowego,
?inne choroby lub dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych
(np. pęcherz neurogenny, kamica pęcherza moczowego, nawracające za-
każenia układu moczowego, zwężenie cewki, rak pęcherza moczowego).
Wszyscy chorzy zakwalifikowani do próby otrzymywali Permixon?
w dawce 320 g dziennie (2×2 tabl. mg) przez okres 12 tygodni.
U 18 spośród nich (30%) występowała dodatkowo, inna niż łagodny
rozrost gruczołu krokowego, jednostka chorobowa (nadciśnienie tętni-
cze, przewlekła choroba wieńcowa). 14 pacjentów było w przeszłości
poddawanych terapii innymi lekami niż Permixon (Tadenan, Poldanen,
Ipertrofan).
Skuteczności leczenia oceniana była na podstawie międzynarodowej
punktacji objawów ze strony gruczołu krokowego (I-PSS), wskaźnika ja-
kości życia (QoL), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax), średnie-
go przepływu cewkowego (Qave), objętości moczu zalegającego po mikcji
(Rvol), czasu mikcji (Voiding time) oraz objętości wydalanego moczu (Vo-
ided Volume). Wszystkie te parametry były oceniane przed rozpoczęciem
leczenia (2-krotnie) oraz następnie po 1, 2 i 3 miesiącach leczenia.
WYNIKI
1. Międzynarodowa punktacja objawów ze strony gruczołu krokowe-
go (I-PSS):
Na podstawie wykonanej analizy statystycznej, u 49 pacjentów (81,67%)
wynik w skali I-PSS obniżył się o co najmniej trzy punkty. Całkowita licz-
ba punktów uległa statystycznie znamiennemu obniżeniu (p < 0,01) już
po pierwszym miesiącu stosowania leku. W ciągu 2 i 3 miesiąca leczenia
dolegliwości w dalszym ciągu zmniejszały się [20] (ryc. 1).
2. Wskaxnik jakości życia (Q0L):
Wskaźnik jakości życia został oceniony zarówno pod względem ilo-
ściowym, jak i jakościowym. Q0L uległ znamiennemu statystycznie ob-
niżeniu (p < 0, 05) już po pierwszym miesiącu stosowania leku. W ciągu
następnych miesięcy w sposób znamienny nastąpiła poprawa jakości
życia (p < 0, 001). Po zakończeniu leczenia jakość życia poprawiła się (czyli
QoL obniżył się o co najmniej jeden punkt) u 70% badanych mężczyzn
[20] (ryc. 2).

3. Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax):
Maksymalny przepływ cewkowy Qmax uległ znamiennemu statystycz-
nie zwiększeniu w ciągu całego okresu leczenia (p < 0,001). Po zakończe-
niu leczenia Qmax zwiększył się u 78,33% badanych [20] (ryc. 3).
4. Średni przepływ cewkowy (Qave):
Na podstawie wykonanej analizy statystycznej można stwierdzić, że
średni przepływ cewkowy (Qave) ulegał znamiennemu statystycznie zwięk-
szeniu w ciągu całego 3-miesięcznego okresu leczenia [20] (ryc. 4).
5. Objętość moczu zalegającego po mikcji (Rvol):
Wykonana analiza wykazała, że objętość moczu zalegającego po mik-
cji ulegała znamiennemu statystycznie zmniejszeniu (p < 0,001) w kolej-
nych miesiącach leczenia [20] (ryc. 5).
6. Czas mikcji (Voiding Time).
Czas mikcji znamiennie skrócił się po pierwszym miesiącu przyjmo-
wania leku, natomiast oceniany po 2 i 3 miesiącach był znamiennie krót-
szy (p < 0,005) od czasu mikcji ocenianego przed leczeniem [20] (ryc. 6).
7. Objętość wydalonego moczu (Voided Volwne).
Na podstawie wykonanej analizy statystycznej nie stwierdzono istot-
nych różnic w objętości wydalonego moczu podczas kolejnych wizyt
[20] (ryc. 7).
W trakcie leczenia nie zaobserwowano żadnych działań ubocznych
leku, a dobra tolerancja leku została potwierdzona zarówno przez pa-
cjentów, jak i przez lekarzy przeprowadzających badanie.
OMÓWIENIE
Patologicznym podłożem łagodnego rozrostu gruczołu krokowego jest
zwiększenie liczby komórek tworzących zrąb i część gruczołową strefy
przejściowej stercza. Objawy związane z tą patologią dotyczą najeżę-
ściej mężczyzn powyżej 50 roku życia, powodując zaburzenia w odda-
waniu moczu oraz pogorszenie jakości życia [1, 13]. Ostatnie badania
wykazały, że łagodny rozrost stercza w postaci objawowej dotyczy 43%
mężczyzn w wieku 60-69 lat [12].
Postępowanie terapeutyczne u chorych z niewielkimi i umiarkowany-
mi objawami związanymi z łagodnym rozrostem stercza może być różne.
Baczna obserwacja (watchful waiting) jest proponowana chorym, którzy
chcą opóźnić postępowanie chirurgiczne (endoskopowe lub operacyjne).
Uzasadnione jest również leczenie farmakologiczne; dotyczy ono zwłasz-
cza mężczyzn z bardziej nasilonymi objawami dyzurycznymi, którzy zgła-
szają istotne pogorszenie jakości życia [2, 8, 22], Obecnie stosowane są
różne formy leczenia farmakologicznego. Najczęściej proponuje się: a-
blokery, leki roślinne i inhibitory 5a-reduktazy [9, 11, 14, 16].
Leki roślinne są szeroko stosowane w wielu krajach w leczeniu obja-
wowego, łagodnego rozrostu stercza [11]. Ich działanie, w przeciwień-
stwie do takich leków, jak: finasteryd, epristeryd, turosteryd czy a-blo-
kery, jest najczęściej wielokierunkowe [4, 7, 9,14].
Wyciąg z Serenoa repens (Permixon?) wpływa na aktywność fosfoli-
pazy A2 i metabolizm kwasu arachidonowego, co wykazano w hodow-
lach komórek stercza, hamuje aktywność ludzkiej 5 a-reduktazy (typu
I i II), wykazuje działanie przeciwobrzękowe u zwierząt oraz aktyw-
ność antyestrogenową u mężczyzn z łagodnym rozrostem stercza [10,
15,18, 21].
Skuteczność terapeutyczna Permixonu? w dawce 320 mg na dobę
została wykazana w wielu próbach klinicznych, otwartych oraz po-
dwójnie ślepych z zastosowaniem placebo oraz w porównaniu z już za-
rejestrowanymi lekami (Pygeum africanum, finasteryd) [6, 5,17], W ba-
daniu wieloośrodkowym (87 ośrodków z 9 państw europejskich),
randomizacji poddano 1098 chorych leczonych przez 26 tygodni Per-
mixonem? w dawce 160 mg na dobę lub finasterydem w dawce 5 mg
na dobę. Jego skuteczność określano badając wpływ na dolegliwości
subiektywne oceniane w skali I-PSS. Wykazano wówczas podobną sku-
teczność Permixonu i finasterydu na dolegliwości oceniane w skali I-
PSS [5]. Wykazano’także podobną skuteczność terapeutyczną jednora-
zowej rannej dawki 320 mg i dwóch dawek po 160 mg podawanych w
12 godzinnych odstępach [5, 6, 17].
WNIOSKI
Przedstawione wyniki badań wykazały, że stosowanie Permixonu?
pozwala na zmniejszenie dolegliwości związanych z oddawaniem mo-
czu mierzonych w skali I-PSS oraz na poprawę jakości życia u około 70-
80% chorych na łagodny rozrost stercza.
Potwierdzeniem korzystnego efektu wywieranego przez Permixon?
są także wyniki badań uroflowmetrycznych. Na podstawie przedstawio-
nego materiału można sformułować następujące wnioski:
?leczenie chorych w początkowym okresie łagodnego rozrostu gru-
czołu krokowego jest skuteczne i bezpieczne,
?efekt terapeutyczny Permixonu?, wyraża się zmniejszeniem dole-
gliwości związanych z oddawaniem moczu, poprawą jakości życia oraz
statystycznie znamienną poprawą parametrów urodynamicznych mik-
cji (Qmax, Qavc/ Rvol Voiding Time, Voided Volume).
?korzystny efekt leczniczy widoczny jest po pierwszych 4 tygodniach
stosowania leku,
?ryzyko wystąpienia działań ubocznych leku jest znikome.

piśmiennictwo

  1. [1] Barry, M.)., Cockett, A. T., Holtgrewe, H. L, Mc Donell, J. D., Sihelnik,
  2. S. A., Winfield, H. N.: Relationship of symptoms of prostatism to commonly
  3. used physiological and anatomical measures of the severity of benign prostatic hy-
  4. perplasia. J. Urol. 1993,150, 351-358.
  5. [2] Barry, M. J., Mulley, A. G., Fowler, F. J., Wennberg, J. W.: Watchful wait-
  6. ing vs immediate transurethral resection for Symptomatic prostatism. The impor-
  7. tance of patients preferences. JAMA 1988, 259, 3010-3017.
  8. [3] Borkowski, A., Borówka, A.: Choroby gruczołu krokowego. Wydawnictwo
  9. Lekarskie PZWL, Warszawa 1997, 86-106.
  10. [4] Came, M.: Alpha-adrenergic blockersfor the treatment of benign prostatic hyper-
  11. plasia. Urol. Clin. N. Amer. 1990,17, 641-649.
  12. [5] Carraro, J. C, Raynaud, J. R, Koch, G., Chisholm, G., Di Silveno, F.,
  13. Teillac, R, Da Silva, R, Cauąuil, J., Chopin, D., Hamdy, R, Hanuś, M.,
  14. Haun, D., Kalinteris, A., Marencak, J., Pener, A., Perrin, R: Comparison
  15. of phytotherapy (Permixonm) with finasteride in the treatment of benign prostate
  16. hyperplasia: a randomized international study of 1098 patients. Prostate 1996, 29,
  17. 231-240.
  18. [6] Champault, G., Patel, J. C, Bonnard, A. M.: A double blind trial of an
  19. extract of the plant Serenoa repens in BPH. Brit. J. Clin. Pharmacol 1984, 18,
  20. 461-462.
  21. [7] Christmas, T. ]., Kirby, R. S.: Alpha-adrenoreceptor blockers in the treatment
  22. of benign prostatic hyperplasia. World J. Urol. 1991, 9, 36-40.
  23. [8] Department of Veterans Affairs Cooperative Study of Transurethral Resec-
  24. tion for Benign Prostatic Hyperplasia: A Comparison of' ąuality of life with pa-
  25. tient reported symptoms and objectwefindings in men with benign prostatic hyper-
  26. plasia. }. Urol. 1993,150,1696-1700.
  27. [9] Di Salle, E., Briatico, G., Giudici, D., Oriati, G., Panzeri, A.: Endocrine
  28. properties of the testosterone 5a-reductase inhibitor turostende (FCE 26073). J.
  29. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1994, 48, 241-248.
  30. [10] Di Silverio, R, D'Eramo, G., Lubrano, C, Flammia, G. R, Sciarra, A.,
  31. Palma, E., Caponera, M., Sciarra, F.: Evidence that Serenoa repens eztract
  32. displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hyperpla-
  33. sia patients. Eur. Urol. 1992, 21, 309-314.
  34. [11] Duker, E. M., Kopanski, L., Schweikert, H. U.: Inhibition of 5a-reductase
  35. actwity by extractsfrom sabal serrulata. Planta Medica 1989, suppl. 5, abstr. L2-2.
  36. [12] Garraway, W. M., Collins, G. N., Lee, R. J.: High prevalence of benign pro-
  37. static hyperplasia in the community. Lancet 1991, 338, 469-471.