WPŁYW CHEMIOTERAPII NA PŁODNOŚĆ CHORYCH NA NOWOTWÓR
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/3.

W okresie ostatnich 20 lat radykalnie poprawiły się wyniki leczenia
chorych na nowotwory złośliwe jąder. Na początku lat siedemdziesią-
tych odsetek wyleczeń wynosił około 10%, a obecnie sięga prawie 90%
(do 100% w grupie z niskim stopniem zaawansowania klinicznego) [8].
Do poprawy wyników leczenia przyczyniło się wprowadzenie no-
wych efektywnych schematów chemioterapeutycznych (w latach sie-
demdziesiątych PVB – cisplatyna, vinblastyna, neomycyna, a w latach
osiemdziesiątych BEP – bleomycyna, cisplatyna, etoposid) udoskona-
lenie i upowszechnienie oznaczania markerów nowotworowych, wpro-
wadzenie lepszych metod diagnostycznych oraz udoskonalenie tech-
niki chirurgicznej.
Coraz częściej wyleczeni z choroby nowotworowej młodzi mężczyźni
(18-35 lat) wyrażają chęć posiadania potomstwa. Z tego powodu oni,
jak i ich partnerki życzą sobie określenia ich zdolności do zapłodnienia i
posiadania zdrowego potomstwa. Mutagenne działanie leków przeciw-
nowotworowych jest powszechnie znane. Na uszkodzenie aparatu ge-
netycznego szczególnie podatne są komórki szybko dzielące się. Do tej
kategorii należą między innymi komórki nabłonka plemnikotwórczego.
Ma to szczególne znaczenie, gdyż uszkodzony materiał genetyczny może
znaleźć się w komórkach rozrodczych, wywołując zaburzenia rozrodu
(obumarcie zarodka lub wady wrodzone potomstwa). Ponieważ nabło-
nek plemnikotworczy odnawia się dzięki podziałom komórek pnia,
mutacja na ich poziomie może być reprodukowana, doprowadzając do
ponawiania się niepowodzeń rozrodu [6, 43, 46].
Pomimo że w chwili obecnej wiemy bardzo dużo o ubocznych skut-
kach stosowania chemioterapii w leczeniu nowotworów jąder, niewiele
prac badawczych poświęconych jest wpływowi zastosowanego leczę-
nia na płodność. Nie znamy dokładnie wpływu chemioterapii na sperma-
tagenezę zdrowego jądra, jak i na czynność hormonalną układu podwzgó-
rze-przysadka-jądro. Nie poznany jest również wpływ leków cytoreduk-
cyjnych na barierę krew-jądro.
Jeszcze uboższa jest nasza wiedza na temat wpływu cytostatyków na
zmiany cytogenetyczne w plemnikach. Nie wiemy czy zmiany te mogą
być przyczyną poronień lub wad wrodzonych potomstwa. Nie wiadomo
również czy, i po jakim okresie od chwili zakończenia leczenia, obraz
morfologiczny i cytogenetyczny nasienia ulega normalizacji, a tym sa-
mym, kiedy można rozpocząć planowanie potomstwa.
Do tej pory badania cytogenetyczne dotyczyły wpływu chemioterapii
na komórki somatyczne. Dopiero od kilku lat i to zaledwie w kilkunastu
laboratoriach na świecie prowadzi się badania nad wpływem cytostaty-
ków na komórki rozrodcze człowieka. Obecnie nieliczne opublikowane
wyniki tych badań, i to prowadzonych na małej liczbie chorych, nie po-
zwalają na wyciągnięcie praktycznych wniosków.
W grupie chorych na nowotwór jądra znacznie częściej niż u zdro-
wych rówieśników, bo aż u 40-70% mężczyzn, stwierdza się nieprawi-
dłowy obraz morfologiczny nasienia. Do nieprawidłowości tych należą:
obniżona ogólna liczba plemników (poniżej 20xl06 plemników na ml na-
sienia), niski odsetek ruchliwych plemników (poniżej 50%), wysoki odse-
tek plemników o nieprawidłowej budowie (powyżej 50%) [14,15,21,35].
Lange ocenia, że nieodwracalne upośledzenie spermatogenezy występu-
je u 25% mężczyzn już w chwili rozpoznania choroby nowotworowej
jądra [35]. Wydaje się, iż odsetek niepłodnych mężczyzn rośnie po che-
mioterapii. Około połowy chorych, którzy otrzymali 3-4 kursy chemiote-
rapii, odzyskuje prawidłową spermatogenezę w okresie 2-4 lat po zakoń-
czeniu leczenia. U pozostałych 50% leczonych mężczyzn przez resztę
życia stwierdza się trwale uszkodzenie spermatogenezy, będące bezpo-
średnim skutkiem chemioterapii [35].
PRZYCZYNY UPOŚLEDZENIA SPERMATOGENEZY
Przyczyny upośledzenia spermatogenezy w grupie chorych na nowo-
twór jądra nie są znane. Przypuszcza się, że mediatory uwalniane przez
guz i komórki naciekające mogą podwyższać temperaturę w mosznie,
co jest przyczyną uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego (wzrost
temperatury o co najmniej 0,6-0,8°C powoduje zaburzenie spermatoge-
nezy) [50]. Defekt komórek rozrodczych może być również spowodo-
wany reakcją autoimmunologiczną. Wskutek uszkodzenia bariery krew-
lądro następuje odsłonięcie niektórych antygenów komórek nabłonka
plemnikotwórczego i plemników, co indukuje produkcję przeciwciał.
Uszkadzają one nabłonek plemnikotworczy i doprowadzają do agluty-
nacji plemników, powodując ich unieruchomienie i zniszczenie [12].
U chorych na nowotwór jądra stwierdzono znamiennie wyższe miano
przeciwciał przeciwplemnikowych, w porównaniu z populacją zdrowych
rówieśników [24, 27].
Za inną przyczynę zaburzeń spermatogenezy uważa się substancje
produkowane przez nowotwór: hCG (pobudza aromatyzację testostero-
nu do estradiolu, co z kolei może wywoływać objawy feminizacji: gine-
komastia, mlekotok) [18, 34, 47], AFP, estrogeny [7,12]. Według Berthel-
sena i Skakkebaeka, przyczynę upośledzenia spermatogenezy należy
upatrywać w zmianach patologicznych (ca in situ, hialinizacja i zanik
kanalików plemnikotwórczych), jakie stwierdza się w drugim jądrze,
nie zmienionym przez proces nowotworowy [4].
Wreszcie należy wspomnieć o powszechnie zaakceptowanej przyczy-
nie upośledzenia spermatogenezy, jaką jest niezstąpienie jądra. Prawdo-
podobnie defekt genetyczny jest przyczyną wnętrowstwa i wiążącego
się z nim upośledzenia płodności [38]. U 20% mężczyzn z nowotworem
jądra, leczonych z powodu niezstąpienia jednego z jąder, nowotwór roz-
wija się w tym jądrze które było po urodzeniu prawidłowo położone, co
sugeruje, że nieprawidłowa pozycja jądra nie jest bezpośrednią przy-
czyną rozwoju nowotworu [12], Uważa się również, iż parametry nasie-
nia są zwykle tym gorsze, im większą część jądra zajmuje nowotwór.
Jednak dotychczas nie udowodniono zależności między upośledzeniem
spermatogenezy a stopniem zaawansowania lub objętością guza [31],
Za kolejną przyczynę obniżenia płodności uważa się stres psychiczny
wywołany rozpoznaniem nowotworu złośliwego jądra.
Interesujący jest fakt, iż uszkodzenie spermatogenezy stwierdza się
również u mężczyzn z rozpoznanym nowotworem z komórek rozrod-
czych zlokalizowanym poza jądrem [10].
Usunięcie samego jądra z powodu nowotworu w pierwszym stopniu
zaawansowania powoduje powrót prawidłowej spermatogenezy u 33%
chorych [4,11].
Podsumowując należy stwierdzić, iż upośledzenie spermatogenezy w
grupie chorych na nowotwór jądra nie jest zjawiskiem pierwotnym, lecz
następstwem rozwijającej się choroby nowotworowej.
WPŁYW CHEMIOTERAPII NA SPERMATOGENEZĘ
12 miesięcy po chemioterapii u prawie 100% mężczyzn stwierdza się
azoospermię, po 24 miesiącach oligospermia występuje u 50-75% cho-
rych, a azoospermia u 17-25%, po 36 miesiącach u 50% chorych stwier-
dza się normospermię [16, 28, 33, 43, 49]. Po podaniu chorym co naj-
mniej 4 kursów chemioterapii azoospermia występuje u około połowy
leczonych w okresie pierwszych 2 lat po zakończeniu leczenia [43, 44].
Prawdopodobieństwo powrotu parametrów nasienia jest największe w
okresie pierwszych 24 miesięcy po zakończeniu leczenia [28].
Znacznie lepsze parametry nasienia po zakończeniu chemioterapii
stwierdza się u chorych poniżej 25 roku życia, u których badanie mik-
roskopowe usuniętego jądra wykazało nienasieniaka, oraz u tych, któ-
rzy mieli prawidłowe parametry nasienia przed rozpoczęciem leczenia
oraz prawidłowy poziom FSH [1]. 100% chorych po chemioterapii za-
chowuje libido, erekcję i orgazm [33]. Objętość jądra chorych po 64 mie-
siącach obserwacji od chwili zakończeniu leczenia 6 kursami PVB zmniej-
szyła się w sposób znamienny statystycznie [45].
WPŁYW CISPLATYNY NA SPERMATOGENEZĘ
U około 50% chorych, leczonych 4 kursami chemioterapii opartej na
związkach platyny, w okresie 2-4 lat dochodzi do odtworzenia prawi-
dłowej spermatogenezy [16]. Natomiast zwiększenie liczby kursów (> 4)
powoduje azoospermię u około 50% chorych [17, 43]. Po chemioterapii
powrót prawidłowej spermatogenezy w większości przypadków wy-
stępował w okresie 2-4 lat [1, 16].
W badaniach na samcach szczurów udowodniono, ze podawanie ci-
splatyny prowadzi do zmiany na żeński profil hydroksylazy i redukta-
zy sterydowej w wątrobie, co prowadzi do obniżenia stężenia testoste-
ronu w surowicy Z kolei suplementacja androgenów prowadzi do
normalizacji stężenia testosteronu w surowicy i odwraca feminizujące
działanie cisplatyny [37,39]. Antyandrogenne działanie cisplatyny wią-
że się również z blokowaniem przez lek odpowiedzi komórek Leydiga
na gonadotropiny z towarzyszącym zaburzeniem odłączania pochod-
nych sterydowych. Podanie cisplatyny prowadzi do podniesienia stę-
żenia gonadotropin w surowicy po stymulacji GnRH [37, 39]. Badania
na zwierzętach wykazały, iż cisplatyna pobudza 5 alfa reduktazę w
wątrobie [37,39]. Wszystkie te obserwacje wskazują, że cisplatyna może
być odpowiedzialna za ginekomastię i inne objawy feminizacji, często
skojarzone z rakiem jądra, działając na oś podwzgórze-przysadka-ją-
dro [37, 39]. – ..
Podsumowując należy stwierdzić, iż trudno jest jednoznacznie oce-
nić, w jakim stopniu spermatogeneza jest uszkodzona przez chemiote-
rapię, a w jakim stopniu sam nowotwór powoduje obniżenie płodno-
ści lub bezpłodność.
WPŁYW CHEMIOTERAPII NA POZIOM FSH
Stężenie FSH w surowicy krwi oznaczone przed rozpoczęciem lecze-
nia (chemioterapii, radioterapii) chorych na nowotwór jądra używa się
ako wskaźnika w prognozowaniu powrotu prawidłowej spermatogene-
zy (wartość prognostyczna oceniana jest na 0,75) [7]. Zwykle wraz ze
wzrostem stężenia FSH obniża się liczba plemników w ejakulacie [13,33,
44]. Podwyższone wartości FSH w surowicy krwi chorych leczonych cy-
toredukcyjnie z powodu nowotworu jądra stwierdza się po 12 miesią-
cach u 95% mężczyzn, po 24 miesiącach u 60% mężczyzn i po 36 miesią-
cach u 20% [7, 20, 33]. Stale podwyższone stężenie FSH przez okres 3 lat
po zakończeniu chemioterapii wskazuje na trwałe uszkodzenie sperma-
togenezy [20,23]. Zwiększenie dawki lub wydłużenie toksycznego dzia-
łania leku powoduje wzrost stężenia FSH w surowicy [16,22]. Wraz z nor-
malizacją podstawowych parameterów nasienia stężenie FSH powraca
do normy. Po chemioterapii stężenie FSH w surowicy wzrasta u około 75-
85% chorych [28, 49].
WPŁYW CHEMIOTERAPII NA POZIOM LH
Stężenia LH i testosteronu odzwierciedlają czynność endokrynną ko-
mórek Leydiga. Za bardziej czuły wskaźnik czynności komórek Leydiga
uważa się stosunek testosteronu do LH [26]. Wyniki badań nad czynno-
ścią komórek Leydiga po chemioterapii opartej na związkach platyny są
sprzeczne. Niektórzy autorzy nie stwierdzili wpływu BEP na czynność
komórek Leydiga [1], inni wykazali subkliniczne uszkodzenie komórek
[30, 44], a inni trwałe uszkodzenie [28]. Należy podkreślić iż, na skutek
reakcji krzyżowej u chorych z podwyższonym stężeniem hCG wartości
LH mogą być zawyżone [44]. Po chemioterapii stężenie LH wzrasta u około
60-65% chorych [28, 49].
WPŁYW CHEMIOTERAPII NA STĘŻENIE TESTOSTERONU,
ESTRADIOLU ORAZ PROLAKTYNY
W badaniach prowadzonych przez Le Blanca [36] i Kreusera [33] stę-
żenie całkowitego i wolnego testosteronu, androstendionu, prolaktyny
przed i po zastosowaniu chemioterapii z powodu nowotworu jądra nie
zmienił się w sposób znamienny statystycznie [36], stężenie estradiolu było
podwyższone przed leczeniem, a po jego zakończeniu uległo normaliza-
cji [36]. Podniesione wartości estradiolu przed chemioterapią były zwią-
zane z wydzielaniem hCG przez nowotwór (hCG powoduje ar ornaty za-
cję testosteronu do estradiolu w jądrze) [9, 18, 36] i obniżył się wraz
z normalizacją hCG (zależność znamienna statystycznie) [9,18]. Po che-
mioterapii stężenie testosteronu, w porównaniu z badaniami wykonany-
mi przed rozpoczęciem leczenia, zwykle nie zmienia się [28, 49].
WPŁYW CHEMIOTERAPII NA CHROMOSOMY PLEMNIKÓW
Opublikowane wyniki badań nad częstością aberracji chromosomów
plemnikowych u nie leczonych mężczyzn z nowotworem jądra nie wy-
kazały częstszego ich występowania w porównaniu z grupą zdrowych
rówieśników [2, 40]. Sprzeczne są doniesienia dotyczące wpływu che-
mioterapii na częstości aberracji chromosomów plemnikowych (ocenia-
nych metodą FISH oraz Yanagimachi w modyfikacji Brandiffa). Genesca
iinni autorzy wykazali znamienny statystycznie wzrost ilości aberracji
liczbowych i strukturalnych chromosomów plemnikowych w okresie 2-7
lat po zakończeniu leczenia chemicznego [25,41]. Z kolei badania Marti-
na wykonane w grupie chorych w 2-13 lat po chemioterapii nie potwier-
dziły tego spostrzeżenia [42].
Jednak należy podkreślić, że wszystkie te badania dotyczyły nielicz-
nych grup chorych (4-5 chorych).
NOWOTWÓR JĄDRA A STAN ZDROWIA POTOMSTWA
20-51% pacjentów ma potomstwo poczęte przed rozpoznaniem no-
wotworu [1, 12, 16, 33, 48]. Fossa stwierdziła, iż 27% mężczyzn z azo-
ospermią w chwili rozpoznania choroby nowotworowej ma co najmniej
jedno dziecko [19]. Z kolei z badań przeprowadzonych przez Hansena
wynika, iż przed rozpoznaniem nowotworu 9% mężczyzn leczyło się z po-
wodu niepłodności stwierdzanej w całej populacji [29].
Do chwili obecnej nie stwierdzono częstszego występowania wad wro-
dzonych wśród dzieci poczętych po zakończeniu chemioterapii w po-
równaniu z grupą kontrolną [29, 46]. Jednak powszechnie uważa się,
iż planowanie potomstwa powinno odłożyć się na okres conajmniej
dwóch lat po zakończeniu chemioterapii [12].
Należy podkreślić, że badanie parametrów nasienia jest jedynie po-
mocniczą metodą w ocenie zdolności do rozrodu. Bardziej obiektyw-
nym sposobem oceny możliwości rozrodu jest skuteczność zapłodnie-
nia komórki jajowej. Niestety, odsetek zapłodnień u chorych poddanych
chemioterapii z powodu nowotworu jądra wynosi 9-35% [3, 5].
Z badań przeprowadzonych przez Hansena, w okresie 5 lat po che-
mioterapii 53% mężczyzn nie miało potomstwa pomimo starań [29].
Z kolei Herr stwierdził, iż w okresie 10 lat po usunięciu jądra z powodu I
stopnia zaawansowania nowotworu (chorzy nie odbyli chemioterapii) 65%
mężczyzn miało .potomstwo [32]
Obecnie nie jesteśmy w stanie przewidzieć, który z mężczyzn podda-
nych chemioterapii z powodu nowotworu jądra odzyska prawidłową
spermatagenezę. Z tego powodu wszyscy chorzy, którzy chcą mieć po-
tomstwo, przed rozpoczęciem leczenia powinni mieć możliwość zdepo-
nowania nasienia w tzw. banku nasienia. Dla części chorych w sytuacji
czasowej lub trwałej niepłodności przechowywane nasienie w tempera-
turze ciekłego azotu może być wykorzystane do zapłodnienia. Należy pod-
kreślić, że poddawanie zamrażaniu, po czym rozmrażanie złej jakości
nasienia chorych na nowotwór jądra dodatkowo obniża liczbę prawidło-
wych plemników. Jednak wprowadzenie nowoczesnych metod pozwa-
lających na zapłodnienie komórki jajowej, używając do tego celu stosun-
kowo niewielkiej liczby plemników (Intracytoplasmic Sperm Iniection – JCSI),
stwarza młodym mężczyznom chorującym na nowotwór szansę posia-
dania potomstwa. Niestety problem tzw. banków nasienia w Polsce nie
jest do tej pory jeszcze rozwiązany. Chorzy nie są powszechnie informo-
wani o możliwości trwałej niepłodności będącej skutkiem zastosowanego
leczenia. W wielu krajach (w tym w Słowacji i Czechach) do rutyny nale-
ży deponowanie nasienia w bankach nasienia przed rozpoczęciem lecze-
nia (chemioterapii i/lub radioterapii) młodych mężczyzn chorych na no-
wotwory różnych narządów.

1. [1] Aass, N., Fossa, D. S., Theodorsen, L., Norman, N.: Prediction of long-term
2. gonadal toxicity after standard treatment for testicular cancer. Eur. J. Cancer 1991,
3. 27, 1087-1091.
4. [2] Alvarez, R., Tusell, L., Genesca, A., Miro, R., Egozcue, J.: Absence of
5. chromosomal instability in spermatozoa of men affected by testicular cancer. Hum.
6. Reprod. 1991,14, 247-251.
7. [3] Berthelsen, J. G.: Testicular cancer and fertility. Int. J. Androl. 1987,10, 371-
8. 373.
9. [4] Berthelsen, J. G., Skakkebaek, N. E.: Gonadal function in men with testis
10. cancer. Ferii. Steril. 1983, 39, 68-75.
11. [5] Boyer, M., Raghavan, D.: Toxicity of germ cell tumours. Semin. Oncol. 1992,
12. 19, 128-142.
13. [6] Brandiff, B. F., Meistrich, M. L.: Chromosomal damage in sperm of patients
14. surviving Hodgkins disease following MOPP therapy with and without radiother-
15. apy. Hum. Genet. 1994, 93, 295-299.
16. [7] Brenneman, W., Stoffel-Wagner, B., Wischers, M: Pre-treatmentfolliculo-
17. stimulating hormone: a prognostic serum marker of spermatogenesis status in pa-
18. tients treated for germ cell cancer. J. Urol. 1998,159,1942-1946.
19. [8] Byrne, J., Mulvihill, J. J.: Effects of treatment on fertility in long-term surui-
20. vors of childhood or adolescent cancer. N. Eng. J. Med. 1987, 317,1315-1321.
21. [9] Carlson, H. E.: Gynecomastia. N. Eng. J. Med. 1980,303, 795-799.
22. [10] Carroll, P. R., Whitmore, W. F., Richardson, M.: Testicular failure in patients
23. with extragonadal germ cell tumors. Cancer 1987, 60,108-113.
24. [11] Carroll, P. R., Morse, M. J., Whitmore, W. F.: Fertility status of patients
25. with clinical stage. I testis tumours on a surueillanceprotocol. J. Urol. 1987,138,70-
26. 72.
27. [12] Carter, M.: Fertility in the testicular cancer patients. World J. Urol. 1993,11,70-
28. 75.
29. [13] DeKretser, D. M., Burger, H. G., Hudson, B.: The relationship between germi-
30. nal cells and serum FSH levels in male with infertility. J. Clin. Endocr. Metab. 1974,
31. 35, 12-17.
32. [14] Demkow, T., Faundez, R., Madej, G.: Ocena wybranych parametrów nasienia i
33. poziomów hormonów FSH, LH, testosteronu u chorych na raka jądra. Doniesienie
34. wstępne. Gin. Pol. 1998, 69, 405-409.
35. [15] Demkow, T., Faundez, R.: Ocena zależności wybranych parametrów nasienia i
36. poziomów hormonów FSH, LH i testosteronu od typu histologicznego nowotworu
37. złośliwego. Nowotwory, 1999, 3, 285-288.
38. [16] Drasga, R. E., Einhorn, L. H., Williams, S. D., Patel, D. N., Stevens, E.
39. E.: Fertility after chemotherapy for testicular cancer. J. Clin. Oncol. 1983,1,179-
40. 183.
41. [17] DeSanties, M., Albrecht., W , Holtl, W., Pont, J.: Impact ofcytotoxic treat-
42. ment on long-term fertility in patients with germ cell cancer. Int. J. Cancer 1999,
43. 83, 864-865.
44. [18] Forest, M. G., Lecoq, A., Saez, J. M.: Kinetics of human chorionic gonadotro-
45. pin -induced steroidogenic response of human testis. J. Clin. Endocr. Metab. 1979,
46. 49, 284-291.
47. [19] Fossa, S. D., Aass, N.,- Molne, K.: Is routine pre-treatment cryopreseruation
48. of semen worthwhile in the management of patients with testicular cancer? Br. J.
49. Urol. 1989, 64, 524-529.
50. [20] Fossa, S., Aabyholm, T., Vespestad, S., Norman, N., Ons, S.: Semen
51. quality after treatment for testicular cancer. Eur. Urol. 1993, 23,172-176.
52. [21] Fossa, S. D., Ons, S., Abyholm, T.: Post-treatment fertility in patients with
53. testicular cancer. II. Influence of cisplatin-based Combination chemotherapy and ret-
54. roperitoneal surgery on hormone and sperm cell production. Br. J. Urol. 1985, 57,
55. 210-214.
56. [22] Fossa, S. D., Ons, S., Abyholm, T.: Post-treatment fertility in patients with
57. testicular cancer. Cancer 1985, 47, 210-214.
58. [23] Fossa, S. D., Theodorsen, L., Norman, N.: Recovery of impaired pretreat-
59. ment spermatogenesis in testicular cancer. Fertil. Steril. 1990, 54, 493-496.
60. [24] Foster, R. S., Rubin, L. R., McNulty, A.: The detection of sperm antisperm
61. antibodies in patients with primary testicular cancer. Int. Androl. 1991,14,179-
62. 185.
63. [25] Genesca, A., Miro, R., Caballin, M. R.: Sperm chromosome studies in indi-
64. imiuals treated for testicular cancer. Hum. Reprod. 1990, 5, 286-290.
65. [26] Giagulli, V. A., Vermeulen, A.: Leydig cell function in infertile men with idio-
66. pathic oligospermic infertility. J. Clin. Endocr. Metab. 1988, 66, 62-76.
67. [27] Guazzieri, S., Lembo, A., Ferro, G.: Sperm antibodies and infertility in patients
68. with testicular cancer. Urology, 1985,26,139-143.
69. [28] Hansen, S. W., Berthelsen, J. G., von der Maase, H.: Long-term fertility and
70. Leydig cell function in patients treated for germ cell cancer with cisplatin, vinblastine,
71. and bleomycin versus surveillance. J. Clin. Oncol. 1990, 8,1695-1698.
72. [29] Hansen, P. V., Glavind, K., Panduro, J., Pedersen, M.: Paternity in patients
73. with testicular germ cell cancer: pretreatment and posttreatment findings. Eur. J.
74. Cancer 1991, 27, 1385-1389.
75. [30] Hansen, P. V., Trykker, H., Helkjaer, P. E., Andersen, J.: Testicular function
76. in patients with testicular cancer treated with orchidectomy alone or orchidectomy
77. plus cisplatin-based chemotherapy. J. Nat. Cancer Inst. 1989, 81,1246-1250.
78. [31] Hendry, W. F., Stedronska, J., Jones, C. R.: Semen analysis in testicular cancer
79. and Hodgkins disease: pre-and post treatment findings and implications for cryo-
80. preservation. Br. J. Urol. 1983, 55, 769-773.
81. [32] Herr, H. W., Bar-Chama, N., Osullivan, M., Sogani, P.: Paternity in men
82. with stage I testis tumors on surveillance. J. Clin. Oncol. 1998,16, 733-734.
83. [33] Kreuser, E. D., Harsch, U., Hetzel, W. D., Chreml, W.: Chronic gonadal
84. toxicity in patients with testicular cancer after chemotherapy. Eur. J. Cancer 1986,
85. 22, 289-294.
86. [34] Krischner, M. A., Cohen, F. B., Jespersen, D.: Estrogen production and its
87. origin in man with gonadotropin producing neoplasms. J. Clin. Endocr. Metab.
88. 1974, 39, 112-118.
89. [35] Lange, P. H., Chang, W. Y., Fraley, E. E.: Fertility issues in the therapy of
90. nonseminomatous testicular tumors. Urol. Clin. N. Am. 1987,14, 731-746.
91. [36] Le Blanc, G, A., Kantoff, W. P., Ng, S., Frei, E., Waxman, D. J.: Hormonal
92. perturbation in patients with testicular cancer treated with cisplatin. Cancer, 1992,
93. 69, 2306-2310.
94. [37] Le Blanc, G. A., Waxman, D. J.: Feminzation of rat hepatic P-450 expression by
95. cisplatin. J. Biol. Chem. 1988, 263, 15732-15739.
96. [38] Lipshulz, L. J.: Cryptorchidism in the subfertile male. Peril. Steril. 1976,27,609-
97. 613.
98. [39] Maines, M. D., Sluss, P. M., Mumatz, I.: Cis-platinuin-mediated decrease in
99. serum testosteron is associated with depression of luteinizing hormone receptors and
100. cytochrome P-450 in rat testis. Endocrinologi, 1990,126, 2398-2406.
101. [40] Martin, K, H., Ernst, S., Rademaker, A.: Analysis of human sperm karyotypes
102. in testicular cancer patients before and after chemotherapy. Cytogen. Cell. Genet.
103. 1997, 78, 120-123.
104. [41] Martin, R. H.: Detection of genetic damage in human sperm. Repr. Toxicol. 1993,
105. 7, 47-52.
106. [42] Martin, R. M., Ernst, S., Rademaker, A., Barclay, L., Ko, E., Summers,
107. N.: Chromosomal abnormalities in sperm from testicular cancer patients before and
108. after chemotherapy. Hum. Genet,. 1997, 99.214-218.
109. [43] Nijman, J. M., Schaffordt Koops, H., Kremer, J.: Gonadal function after sur-
110. gery and chemotherapy in men with stage II and III nonseminomatous testicular
111. tumors. J. Clin. Oncol. 1987, 5, 651-656.
112. [44] Palmieri, G., Lotrecchiano, G., Ricci, G., Spiezia, R.: Gonadal function after
113. multimodality treatment in men with testicular germ cell cancer. Eur. J. Endocr.
114. 1996, 134, 431-436.
115. [45] Presti, J., Harry, W., Herr, W., Carroll, P, R.: Fertility and testis cancer.
116. Urol. Clin. N. Am. 1993, 20,173-179.
117. [46] Sentirua, Y. D., Peckham, C. S., Peckham, M. J.: Children fathered by men
118. treated for testicular cancer. Lancet, II, 766-769.
119. [47] Stepans, A. V., Samaan, N. A., Schultz, P. N., Holoye, P, Y.: Endocrine
120. studies in testicular tumor patients with and without gynecomastia. Cancer 1978,
121. 41, 369-376.
122. [48] Stephenson, T. W., Poirier, S. M., Rubin, L., Einhorn, L. H.: Evaluation
123. of reproductive capacity in germ cell tumors patients following treatment with cis-
124. platin, etoposide, and bleomycin. J. Clin. Oncol. 1995,13, 2278-2280.
125. [49] Stuart, N. S. A., Woodroffe, R., Cullen, M. H.: Long-term toxicity of che-
126. motherapy for testicular cancer - the cost of cure. Br. J. Cancer 1990, 61, 479-484.
127. [50] Zorgniotti, A. W., MacLeod, J.: Studies in temperature, human semen quality
128. and varicocele. Fertil. Steril. 1973, 24, 854-858.