PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Nowy sposób leczenia hormonalnego chorych na raka stercza z użyciem antagonisty LHRH
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/1.

autorzy

Jakub Dobruch, Andrzej Borówka
Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej - Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, leczenie hormonalne, antagoniści LHRH

streszczenie

Cechą charakterystyczną raka gruczołu krokowego (prostate cancer PCa) jest androgenozależność. Ograniczenie wpływu androgenów na komórki nowotworowe to zasadniczy sposób postępowania u chorych na zaawansowanego PCa. Podstawowymi metodami leczenia hormonalnego są: usunięcie jąder (wytrzebienie chirurgiczne), wyłączenie wydzielania gonadotropin wskutek farmakologicznego oddziaływania na przysadkę mózgową (wytrzebienie farmakologiczne) oraz zablokowanie receptorów androgenowych dzięki podaniu antyandrogenu niesteroidowego lub steroidowego. Stosowaną od wielu lat formą wytrzebienia farmakologicznego są analogi LHRH, które stymulują receptory dla LHRH i wywołują początkowo wzrost stężenia testosteronu (flare-up).
W ostatnim czasie zainteresowanie budzi nowa metoda hormonoterapii, polegająca na stosowaniu leków działających antagonistycznie w stosunku do LHRH. Antagoniści LHRH wiążą się kompetycyjnie z receptorami LHRH przysadki mózgowej i tym samym prowadzą do zahamowania jej aktywności hormonalnej. Kliniczne zastosowanie do leczenia chorych na PCA znajduje abarelix. Jego biochemiczną i endokrynologiczną skuteczność oceniono na podstawie badań przeprowadzonych u chorych na PCa, wymagających leczenia hormonalnego i porównano ją ze skutecznością dostępnych na rynku agonistów LHRH. W przeciwieństwie do agonistów LHRH, u żadnego chorego otrzymującego antagonistę nie obserwowano zjawiska ?flare-up?. Podawanie antagonisty wiąże się również ze zmniejszeniem stężenia FSH w surowicy, który według wielu autorów ma związek z powstawaniem hormonooporności raka stercza. W poniższym opracowaniu przedstawiono charakterystykę antagonistów LHRH z podkreśleniem ich znaczenia w leczeniu chorych na PCa.

Wprowadzenie
Gruczoł krokowy jest typowym przykładem narządu hormonozależnego; zarówno jego embriogeneza, jak i dalszy rozwój oraz czynność zależą od androgenów. Rozwinięty stercz zbudowany jest z jednostek czynnościowych, którymi są gronka gruczołowe (glandular acini). W każdym z nich odróżnia się część (komponent) nabłonkową (epithelial compartment) i część (komponent) zrębową (stromal compartment). Przedział nabłonkowy, podlegający wpływowi przedziału zrębowego, tworzą nabłonkowe komórki wydzielnicze, nabłonkowe komórki podstawne, komórki neuroendokrynne, makrofagi związane z nabłonkiem oraz limfocyty znajdujące się we wnętrzu gronek stercza. Przedział zrębowy tworzą komórki mięśniowe gładkie, fibroblasty i inne komórki macierzy zewnątrzkomórkowej, np. mastocyty i limfocyty. Egzokrynne komórki wydzielnicze, stanowiące największą część przedziału nabłonkowego, syntetyzują i wydzielają do światła gruczołów sterczowych swoisty antygen sterczowy (PSA ? prostate-specific antigen) i fosfatazę kwaśną swoistą dla stercza (prostate-specific acid phosphatase). Komórki te wyposażone są w receptory androgenowe (ARs ? androgen receptors), umożliwiające wywieranie na nie wpływu przez androgeny, od których zależy żywotność i czynność wydzielnicza tych komórek ? w warunkach niedoboru androgenów (lub po zablokowaniu ARs) dochodzi do uaktywnienia procesu zaprogramowanej śmierci komórek (apoptosis) [1]. Obecność ARs w komórkach nabłonkowych podstawnych stwierdza się znacznie rzadziej niż w komórkach nabłonka wydzielniczego [2], dlatego komórki te są androgenoniezależne i niedobór androgenów (występujący np. w wyniku hormonalnego leczenia raka stercza) nie powoduje apoptozy tych komórek [1]. Część nabłonkowych komórek podstawnych stanowią komórki pnia (stem cells), które warunkują proces ?samoodnowy? stercza [1].
Hormony androgenowe
Największą część puli androgenów u mężczyzn stanowi testosteron (T) produkowany przez jądra. Tylko 5% androgenów krążących we krwi pochodzi z nadnerczy. T wydzielany jest w dużej ilości (około 7000 mg na dobę) przez komórki Leydiga jąder, a także powstaje z androstendionu wydzielanego przez nadnercza. Większa część (98%) T występuje we krwi w postaci związanej z globuliną, wiążącą hormony płciowe (SHBG) i z albuminą. Kompleks T-SHBG jest hormonalnie nieaktywny. Działanie hormonalne wykazuje tylko T wolny, który ? po wniknięciu do komórki docelowej (androgenozależnej) ? ulega w niej przemianie do dihydrotestosteronu (DHT) pod wpływem 5a-reduktazy [3] (niewielka ilość DHT powstaje z androstandionu wydzielanego przez nadnercza). Zarówno T, jak i DHT wiążą się z cytoplazmatycznym AR, przy czym powinowactwo T do tego receptora jest 3? 7-krotnie mniejsze od powinowactwa DHT [4], zaś powinowactwo doń androgenów nadnerczowych jest znikome [5]. Po związaniu się DHT (lub innego androgenu) z AR dochodzi do wyzwolenia kaskady zdarzeń, warunkującej wzrost, różnicowanie, metabolizm i czynność komórek androgenozależnych [6].
Produkcja T i androgenów nadnerczowych jest kontrolowana przez hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH) oraz hormon adrenokortykotropowy (ACTH). Produkuje je przedni płat przysadki mózgowej pod wpływem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), wydzielany w rytmie pulsacyjnym przez neurony podwzgórza.
Zależność hormonalna raka stercza
Androgenozależność jest charakterystyczną cechą co najmniej 85% wcześniej nieleczonych hormonalnie raków stercza (hormonally näive PCa). T oraz DHT nie są czynnikami wywołującymi PCa, ale przyczyniają się do jego rozwoju i progresji. Ograniczenie wpływu DHT na komórki nabłonkowe stercza pozbawia je możliwości syntetyzowania DNA i nasila apoptozę. Jest ono zasadniczą metodą hormonalnego leczenia PCa. Nie jest ono w stanie doprowadzić do wyleczenia PCa, jednak może szybko spowodować wybitne zmniejszenie masy guza pierwotnego i przerzutów oraz spowolnić dalszy rozwój nowotworu do czasu uniezależnienia się raka od androgenów (rak androgenoniezależny, androgen independent PCa), a następnie od wpływu nań innych hormonów steroidowych (rak hormonooporny, HRPCa ? hormone resistant prostatic cancer) [7].
Leczenie hormonalne raka stercza
? supresja testosteronu
Podstawy naukowe hormonalnego leczenia raka stercza stworzyły badania opublikowane przez Hugginsa, Hodgesa i Stevensa w 1941 roku [8]. Autorzy ci udowodnili, że usunięcie jąder prowadzi do wyraźnej poprawy klinicznej i biochemicznej (spadek stężenia fosfatazy kwaśnej i zasadowej w surowicy) u chorych na zaawansowanego PCa [8]. Obecnie uważa się, że leczenie hormonalne ma zastosowanie u chorych na PCa, którzy nie kwalifikują się do leczenia radykalnego, oraz że można je podjąć bezpośrednio po rozpoznaniu nowotworu lub po okresie zwłoki, z chwilą stwierdzenia progresji raka (EAU Guide Lines on PCa ? wersja polska).
Podstawowymi metodami leczenia hormonalnego chorych na PCa są: usunięcie jąder (wytrzebienie chirurgiczne), wyłączenie wydzielania gonadotropin wskutek farmakologicznego oddziaływania na przysadkę mózgową (wytrzebienie farmakologiczne) oraz zablokowanie receptorów androgenowych, dzięki podaniu antyandrogenu niesteroidowego (?czystego?) lub steroidowego (ryc. 1). Leczenie skojarzone, polegające na stosowaniu tzw. maksymalnej blokady androgenowej (MAB ? maximum androgen blockade, CAB ? complete androgen blockade), w którym stosuje się wytrzebienie chirurgiczne lub farmakologiczne oraz antyandrogen, jest stosowane u chorych na uogólnionego PCa z przerzutami.
Wytrzebienie chirurgiczne powoduje gwałtowny spadek stężenia T w surowicy (sT ? serum testosterone) do tzw. poziomu kastracyjnego (<50 ng/ml) (ryc. 2) oraz wzrost stężenia LH i FSH w surowicy, będący następstwem zwiększenia sekrecji tych hormonów przez przysadkę w wyniku zaprzestania hamowania podwzgórza wobec braku T.
Alternatywnym sposobem ablacji androgenowej (zahamowanie produkcji testosteronu) jest wytrzebienie farmakologiczne. Ma ono zastosowanie u chorych na PCa, kwalifikujących się do leczenia hormonalnego, którzy nie chcą być poddani obustronnej orchiektomii i u których istnieją przeciwwskazania do leczenia chirurgicznego. Klasyczną formą wytrzebienia farmakologicznego jest stosowanie analogu (agonisty) LHRH (LHRHa ? LHRH agonist/analogue). Analogami LHRH, stosowanymi powszechnie, są: buserelina, goserelina, leuproleina, triptorelina. Podanie analogu LHRH powoduje stałą hiperstymulację przysadki mózgowej, co początkowo prowadzi do dziesięciokrotnego wzrostu stężenia LH, pięciokrotnego wzrostu stężenia FSH i czterokrotnego wzrostu stężenia estradiolu w surowicy [11]. Zwiększenie wydzielania LH wywołuje przemijający wzrost stężenia T w surowicy (flare-up phenomenon). Po upływie 10-20 dni, wskutek wyczerpania wrażliwości receptorów przysadki, dochodzi do zmniejszenia jej aktywności hormonalnej i następowego spadku stężenia T w surowicy do ?poziomu kastracyjnego? (ryc. 2).
Okres flare-up jest wybitnie niekorzystny dla chorych na znacznie zaawansowanego PCa, zwłaszcza z przerzutami do kręgosłupa, bowiem może w nim nastąpić niebezpieczna progresja raka [12,13]. Najpoważniejsze powikłania, do których może dojść w tym okresie, są związane ze złamaniami patologicznymi i z uszkodzeniem rdzenia kręgowego. [13,14]. W celu zapobieżenia zjawisku flare-up stosuje się antyandrogen niesteroidowy (zwykle jest nim flutamid) przez dwa tygodnie przed podaniem analogu LHRH i utrzymuje się je przez 2-4 tygodnie po jego podaniu [13,14]. Antyandrogen, wiążąc się kompetycyjnie z receptorami androgenowymi komórek docelowych, blokuje je i czyni niedostępnymi dla DHT. Dzięki temu androgenozależne komórki PCa są chronione przed stymulacją hormonalną, co zapobiega progresji raka, mimo zwiększenia sT [13]. U większości chorych poddanych hormonalnemu leczeniu PCa z użyciem analogu LHRH zaprzestaje się stosowania antyandrogenu po zmniejszeniu sT w surowicy [15,16]. Ciągłe stosowanie MAB od początku leczenia jest uzasadnione jedynie u chorych z licznymi przerzutami odległymi, zwłaszcza do kości, jeśli przerzuty są powodem bólów lub stwarzają ryzyko złamania patologicznego [17].
Supresja testosteronu dzięki stosowaniu
antagonisty LHRH
W ostatnim czasie zainteresowanie budzi nowa metoda hormonoterapii, polegająca na stosowaniu leków działających antagonistycznie w stosunku do LHRH. Antagoniści LHRH wiążą się kompetycyjnie z receptorami LHRH przysadki mózgowej i tym samym prowadzą do zahamowania jej aktywności hormonalnej. Podczas badań nad antagonistami LHRH I i II generacji ([D-Phe2, D-Trp3, D-Phe6]-LHRH, [Ac-D-Nal (2)1, D-Phe (4Cl)2, D-Pal (3)3, Arg5, D-Glu6 (AA), D-Ala10]LHRH) zaobserwowano niepokojąco duży odsetek reakcji alergicznych, objawiających się wystąpieniem pokrzywki, świądu, hipotonii i zaburzeń świadomości podczas ich podawania, związanych z nadmiernym uwalnianiem histaminy w mechanizmie degranulacji komórek tucznych [18]. W celu ograniczenia tego zjawiska dokonano modyfikacji struktury aminokwasowej pierwszych antagonistów LHRH, uzyskując antagonistów III generacji (abarelix, cetrorelix) [19], co pozwoliło na szersze zastosowanie tych leków w warunkach klinicznych i podjęcie dalszych badań nad ich skutecznością. Kliniczne zastosowanie do leczenia chorych na PCA znajduje abarelix.
W ciągu 8-24 godzin od podania antagonisty LHRH dochodzi do zmniejszenia stężenia LH w surowicy o 51-84% i do zmniejszenia stężenia FSH w surowicy o 17-42% (ryc. 2) [20]. Ciągłe podawanie abareliksu w dawce 50 mg/kg/d podskórnie za pomocą pomp infuzyjnych, doprowadziło u 36 chorych na PCa w stadium zaawansowania cT1-cT3 N0 M0 do spadku sT o 94,2% po upływie 15 dni od rozpoczęcia infuzji [21]. Zmniejszeniu uległo również stężenie DHT, FSH i LH o odpowiednio 88,7%, 79,7% i 82,8%. U żadnego chorego nie obserwowano zjawiska flare-up [21].
Biochemiczną i endokrynologiczną skuteczność abareliksu oceniono na podstawie badań przeprowadzonych u chorych na PCa wymagających leczenia hormonalnego i porównano ją ze skutecznością dostępnych na rynku agonistów LHRH. Abarelix podawano domięśniowo w dawce 100 mg co 28 dni przez 84 dni u 209 chorych, u 33 chorych stosowano leuprorelinę (w różnych dawkach w zależności od podanej formy (co 1, 3 lub 4 miesiące) lub goserelinę (co miesiąc lub co 3 miesiące). U żadnego chorego leczonego abareliksem nie stwierdzono wzrostu sT, natomiast zjawisko flare-up obserwowano u 82% chorych leczonych agonistą LHRH [22]. ?Kastracyjne? sT po upływie tygodnia od rozpoczęcia leczenia abareliksem stwierdzono u 75% chorych, zaś sT oznaczone w tym samym czasie u wszystkich leczonych analogiem LHRH było większe od ?kastracyjnego?. Ponadto, spadek stężenia PSA w grupie leczonych abareliksem następował szybciej niż w grupie leczonych analogiem LHRH. Podobne wyniki uzyskano w badaniu, w którym porównano biochemiczną i endokrynologiczną skuteczność abareliksu oraz leuproreliny w połączeniu z bikalutamidem [10]. U chorych otrzymujących abarelix nie obserwowano narastania stężenia testosteronu i kastracyjne stężenie osiągnięto po krótszym czasie, chociaż obie formy leczenia były równie skuteczne w odniesieniu do utrzymywania niskich wartości testosteronu i PSA w dłuższym okresie. Niedawno przedstawiono wyniki badania, w którym autorzy porównali skuteczność abareliksu oraz gosereliny podawanej wraz z bikalutamidem u chorych, u których stwierdzono przerzuty raka stercza lub wznowę po leczeniu radykalnym, wymagającą leczenia hormonalnego [23]. ?Kastracyjne? sT u chorych otrzymujących antagonistę lub analog LHRH uzyskano odpowiednio po upływie 7 i 21 dni. Odsetek mężczyzn otrzymujących abarelix lub goserelinę, u których stwierdzono stężenie testosteronu poniżej 50 ng/ml po upływie 4 i 22 dni, wyniósł odpowiednio 36% i 0% oraz 92% i 59%. Podobnie jak i w innych pracach, u żadnego chorego leczonego antagonistą LHRH nie obserwowano zjawiska flare-up.
W dziesięciu badaniach, w których oceniano skuteczność abareliksu, wzięło udział 1397 chorych. U otrzymujących abarelix nie obserwowano zjawiska flare-up. Podawanie abareliksu w dawce 100 mg co 28 dni wiązało się z szybkim i utrzymującym się przez co najmniej 48 tygodni spadkiem stężenia testosteronu [24]. Znaczenie kliniczne przytoczonych obserwacji pozostaje jednak nadal nie w pełni wyjaśnione i wymaga dalszych badań.
Na podstawie wielu badań wykazano udział FSH w powstaniu androgenooporności PCa. Badania immunocytochemiczne ujawniły, że prawidłowe komórki gruczołowe stercza i komórki PCa produkują FSH [25,26]. Wykazano również, że ekspresja receptora dla FSH na powierzchni komórek PCa jest większa niż na powierzchni prawidłowych komórek nabłonka gruczołowego. Podany z zewnątrz FSH stymuluje proliferację i ogranicza apoptozę androgenoopornych komórek PCa in vitro [27].
Wpływ abareliksu na stężenie FSH oceniono na podstawie badania z udziałem chorych na androgenoopornego PCa leczonych dotychczas analogiem LHRH [28]. Średnie stężenie FSH zmniejszyło się już po pierwszym podaniu abareliksu o prawie 50% i utrzymywało się na podobnym poziomie do końca próby, czyli przez 24 tygodnie. Stosowanie analogu LHRH wiąże się z tylko częściowym, niewielkim spadkiem stężenia FSH [29]. Porównanie wpływu abareliksu oraz leuproreliny na stężenie FSH i PSA u chorych na PCa wykazało, że średnie stężenie FSH było podczas całego badania mniejsze w grupie leczonych abareliksem; stężenie PSA w ciągu pierwszych 29 dni od podania abareliksu spadło do mniejszych wartości niż po podaniu leuproleiny, jednak później było w obydwu grupach chorych porównywalne [30]. Podobne wyniki przedstawili również autorzy badania ABACAS [23].
Wzrost stężenia FSH po orchiektomii jest większy niż u chorych leczonych analogiem LHRH [31,32]. Jest możliwe, że stosowanie antagonisty LHRH u chorych poddanych orchidektomii będzie miało istotne znaczenie, ponieważ powoduje spadek stężenia FSH. Ocena wpływu abareliksu na stężenie FSH i przebieg choroby u mężczyzn poddanych orchidektomii z powodu PCa wykazała, że po upływie czterech tygodni od podania tego leku średnie stężenie FSH zmalało o 90%, oraz że w grupie mężczyzn, u których po wytrzebieniu chirurgicznym zastosowano abarelix, dłuższy był średni czas wolny od progresji biochemicznej i mniejszy był odsetek chorych, u których w toku obserwacji trwającej 24 tygodnie doszło do wzrostu stężenia PSA [33].
Jedną z możliwości opóźnienia rozwoju androgenooporności PCa jest przerywana blokada androgenowa (IAB ? intermittent androgen blockade). Ma ona na celu uwolnienie chorego od działań niepożądanych hormonoterapii, dzięki jej zaprzestaniu w okresach biochemicznej remisji PCa. Ponowne zastosowanie analogu LHRH następuje w okresie, w którym dochodzi do wzrostu stężenia PSA do wartości odpowiadającej wartości sprzed leczenia. Skutek takiego postępowania nie jest w pełni poznany. Badania przeprowadzone dotychczas sugerują, że zastosowanie antagonisty LHRH może przyczynić się do poprawienia wyników tej formy hormonalnego leczenia PCa dzięki temu, że czas, po którym dochodzi do spadku sT do ?poziomu kastracyjnego? po podaniu antagonisty LHRH, jest krótki [10].
Bezpieczeństwo stosowania abareliksu było przedmiotem kilku badań [10,28,34]. Każde z nich wykazało, że abarelix jest dobrze tolerowany przez chorych. W badaniach II fazy żaden leczony nie zrezygnował z dalszego udziału w próbie z powodu działań niepożądanych lub toksyczności III stopnia [28]. Spośród 81 chorych na androgenoopornego PCa, otrzymujących abarelix przez 168 dni, z uczestniczenia w próbie zrezygnowało 12 (15%) ? dwóch z powodu reakcji alergicznych. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 88% chorych. U 19% odnotowano zmniejszenie nasilenia bólów, ograniczenie poszerzenia układów kielichowo-miedniczkowych nerek i poprawę jakości mikcji [34]. W badaniach III fazy z uczestniczenia w próbie z powodu działań niepożądanych zrezygnowało od 1% do 15% badanych, przy czym podobne odsetki chorych, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu z powodu niepożądanego działania leczenia, stwierdzono w grupach kontrolnych ? grupie leczonych leuproliną i w grupie leczonych leuproliną i bikalutamidem [10,21,30].
Wcześniej wspomniano, że wadą antagonistów LHRH I i II generacji jest nadmierna stymulacja wydzielania histaminy z jej niekorzystnymi następstwami klinicznymi. Uwalnianie histaminy po podaniu abareliksu jest natomiast względnie małe. Świadczą o tym wyniki badania, przeprowadzonego z udziałem 81 mężczyzn otrzymujących abarelix ? objawy alergiczne wystąpiły jedynie u trzech z nich tuż po podaniu leku, ale tylko u dwóch były przyczyną zrezygnowania z dalszego udziału w próbie [34]. Na podstawie analizy zbiorczej, obejmującej 1397 mężczyzn otrzymujących abarelix, stwierdzono, że ogólne ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych związanych ze stosowaniem tego leku wynosi 1,1%, przy czym ich nasilenie ulega zwiększeniu, jeśli nie zaprzestaje się podawania leku. Ponadto analiza ta wykazała, że skumulowane ryzyko wystąpienia łagodnych i poważnych reakcji alergicznych wyniosło 0,51% i 0,22% po upływie 56 dni, 0,8% i 0,32% po upływie 141 dni, 1,24% i 0,61% po upływie 365 dni oraz 2,91 i 1,67 po upływie 617 dni. [35]
W listopadzie 2003 roku FDA zaaprobowała abarelix do stosowania u chorych na zaawansowanego PCa, którzy nie wyrażają zgody na orchidektomię oraz chorych, u których z różnych powodów nie można zastosować innego farmakologicznego leczenia hormonalnego.
Podsumowanie
Po podaniu antagonisty LHRH szybko dochodzi do spadku wydzielania gonadotropin przez przysadkę i do spadku sT do ?poziomu kastracyjnego? niepoprzedzonego zjawiskiem flare-up. Dzięki temu u chorych na zaawansowanego PCa nie ma potrzeby stosowania antyandrogenu przed podaniem antagonisty LHRH. Sposób podawania abareliksu jest prosty ? wstrzyknięcia domięśniowe w dawce 100 mg co 28 dni. Skuteczność endokrynologiczną (spadek sT do ?poziomu kastracyjnego?) i biochemiczną (spadek stężenia PSA w surowicy) abareliksu potwierdzono w kilku badaniach, przeprowadzonych z udziałem chorych na PCa zaawansowanego miejscowo lub z przerzutami leczonych w trybie ciągłym lub przerywanym oraz u chorych na raka ograniczonego do stercza, u których abarelix stosowano przed leczeniem radykalnym (hormonoterapia neoadjuwantowa). Wyniki tych badań dają asumpt do stwierdzenia, że abarelix jest dobrą alternatywą hormonalnego leczenia chorych na zaawansowanego PCa, u których występuje duże ryzyko pogorszenia stanu zdrowia po podaniu agonisty LHRH, związane z możliwością progresji nowotworu w następstwie zjawiska flare-up. Abarelix może mieć zastosowanie zwłaszcza u chorych, którzy nie akceptują lub nie kwalifikują się do orchiektomii. Leczenie chorych na PCa abareliksem wydaje się bezpieczne, aczkolwiek u około 1% chorych należy się spodziewać wystąpienia reakcji alergicznych, ustępujących po zaprzestaniu stosowania tego leku. Abarelix, wśród antagonistów LHRH zbadanych dotychczas, okazał się lekiem o najkorzystniejszym profilu farmakodynamicznym i profilu bezpieczeństwa. Udostępnienie abareliksu do leczenia chorych na PCa, u których występują wskazania do hormonoterapii, stwarza nowe, obiecujące możliwości.

piśmiennictwo

  1. 1. Denmeade SR, Lin XS, Issacs JT: Role of programmed (apoptotic) cell death during the progression and therapy for prostate cancer. Prostate 1996, 28, 251-265.
  2. 2. Nakada SY, di Sant?Agnese PA, Moynes RA et al: The androgen receptor status of neuroendocrine cells in human benign and malignant prostatic tissue. Cancer Res 1993, 53, 1967-1970.
  3. 3. Bruchovsky N, Rennie PS, Batzold FH et al: Kinetic parameters of 5a-reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic, and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67, 806-816.
  4. 4. Rennie PS, Bruchovsky N: In vitro and in vivo studies on the functional significance of androgen receptors in rat prostate. J Biol Chem 1972, 247, 1546-1543.
  5. 5. Wilson EM, French FS: Binding properties of androgen receptors. Evidence for identical receptors in the rat testes, epididymis, and prostate. J Biol Chem 1978, 251, 5620-5629.
  6. 6. Coffey DS, Walsh PC: Clinical and experimental studies in benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1990, 17, 461-476.
  7. 7. Denis L: Prostate cancer. Primary hormonal treatment. Cancer 1993, 71, 1050-1058.
  8. 8. Huggins C, Stevens RE, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: the effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941, 43, 203-210.
  9. 9. Arcadi JA: Rapid drop in serum testosterone after bilateral subcapsular orchiectomy. J Surg Oncology 1992, 49, 35-38.
  10. 10. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C et al: A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002, 167, 1670-1674.
  11. 11. The Leuprolide Study Group: Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Eng J Med. 1984, 311, 1281-1286.
  12. 12. Thompson IM, Zeidman EJ, Rodriguez FR: Sudden death due to disease flare with luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for carcinoma of the prostate. J Urol 1990, 144, 1479-1480.
  13. 13. Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H et al: Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Eng J Med 1989, 321, 413-418.
  14. 14. Bubley GJ: Is the flare phenomenon clinically significant? Urol 2001, 58 (2 Suppl. 1), 5-9.
  15. 15. Fernandez del Moral P, Dijkman GA, Debruyne FM et al: Three-month depot of goserelin acetate: clinical efficacy and endocrine profile. Dutch South East Cooperative Urological Group. Urol 1996, 48, 894-900.
  16. 16. Borówka A, Siedlecki P: Nowotwory układu moczowo-płciowego, w: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych u dorosłych. Red: Krzakowski M. Polska Unia Onkologii. Warszawa 2003, 225-277.
  17. 17. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. Br J Urol 1997, 79, 235-246.
  18. 18. Nestor JJ Jr, Tahilramani R, Ho TL et al: Potent gonadotropin releasing hormone antagonists with low histamine-releasing activity. J Medicinal Chem 1992, 35, 3942-8394.
  19. 19. Huirne JA, Lambalk CB: Gonadotropin-releasing-hormone-receptor antagonist. Lancet 2001, 358, 1793-1803.
  20. 20. Fluker MR: Gonadotropin-releasing hormone antagonists. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2000, 7, 350-356.
  21. 21. Wong SL, Lau DT, Baughman SA, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of abarelix, a gonadotropin-releasing hormone antagonist, after subcutaneous continous infusion in patients with prostate cancer. Clin Pharmacol Ther 2003, 73, 304-311.
  22. 22. Tomera K, Gleason D, Gittleman M et al: The gonadotropin-releasing hormone antagonist abarelix depot versus luteinizing hormone releasing hormone agonists leuprolide or goserelin: initial results of endocrinological and biochemical efficacies in patients with prostate cancer. J Urol 2001, 165, 1585-1589.
  23. 23. Praecis Pharmaceuticals Symposium: ABACAS Study. XIX European Association of Urology annual meeting, Wiedeń, Austria, Marzec 2004 ? M. Garnick.
  24. 24. Mongiat-Artus P, Teillac P: Abarelix: The first gonadotrophin-releasing hormone antagonist for the treatment of prostate cancer. Expert Opinion Pharmacotherapy 2004, 5, 2171-2179.
  25. 25. Hurkadli KS, Sheth AR, Garde SV et al: Immunocytochemical localisation of follicle stimulating hormone (FSH) in normal, benign and malignant human prostates. Br J Cancer 1990, 61, 225-229.
  26. 26. Garde SV, Sheth AR, Shah MG, Kulkarni SA: Prostate ? an extrapituitary source of follicle-stimulating hormone (FSH): occurrence, localization, and de novo biosynthesis and its hormonal modulation in primates and rodents. Prostate 1991, 18, 271-287.
  27. 27. Ben-Josef E, Yang SY, Ji TH et al: Hormone-refractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR). J Urol 1999, 161, 970-976.
  28. 28. Beer TM, Garzotto M, Eilers KM, Lemmon D: Phase II study of abarelix depot for androgen independent prostate cancer progression during gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. J Urol 2003,169, 1738-1741.
  29. 29. Mahler C, Verhelst J, Chaban M, Denis L: Prolactin and pituitary gonadotropin values and responses to acute luteinizing hormonereleasing hormone (LHRH) challenge in patients having long term treatment with a depot LHRH analogue. Cancer 1991, 67: 557-559.
  30. 30. McLeod D, Zinner N, Tomera K: A Phase III, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urol 2001, 58, 756-761.
  31. 31. Bracci U, Di Silverio F, Sciarra F et al: Hormonal pattern in prostatic carcinoma following orchidectomy: 5-year follow-up. Br J Urol 1977, 49, 161-166.
  32. 32. Huhtaniemi IT, Dahl KD, Rannikko S, Hsueh AJW: Serum bioactive and immunoreactive follicle-stimulating hormone in prostatic cancer patients during gonadotropin-releasing hormone agonist treatment and after orchidectomy. J Clin Endocrinol Metab 1988, 66, 308-313.
  33. 33. Beer TM, Garzotto M, Eilers KM: Targeting FSH in androgen-independent prostate cancer: abarelix for prostate cancer progressing after orchiectomy. Urology 2004, 63, 342-347.
  34. 34. Koch M, Steidle C, Brosman S et al: An open-label study of abarelix in men with symptomatic prostate cancer at risk of treatment with LHRH agonists. Urology 2003, 62, 877-882.
  35. 35. Mongiat-Artus P, Teillac P: Abarelix: the first gonadotropin-releasing hormone antagonist for the treatment of prostate cancer. Expert Opinion Pharmacotherapy 2004, 5, 2171-2179.

adres autorów

Jakub Dobruch
Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503 072 230
kubadobr@amwaw.edu.pl