PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Przerzuty raka stercza do kości - objawy, rozpoznanie, patogeneza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/1.

autorzy

Andrzej Borówka, Jakub Dobruch, Artur A. Antoniewicz
Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej - Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, przerzuty do kości, patogeneza, rozpoznawanie

streszczenie

Rak gruczołu krokowego (PCa, prostate adenocarcinoma) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u mężczyzn. U 80-85% chorych zmarłych z jego powodu stwierdza się obecność przerzutów do kości, będących najczęstszą lokalizacją ognisk przerzutowych tego nowotworu. Prawdopodobieństwo ich obecności jest tym większe, im wyższy jest stopień złośliwości raka określony w skali Gleasona, im wyższy jest stopień jego miejscowego zaawansowania oraz im wyższe jest PSA. Powikłania, będące następstwem obecności przerzutów PCa do kości, są przyczyną znacznego pogorszenia jakości życia i stanu zdrowia chorych, wywierając niekorzystny wpływ na przeżycie. Początkowo przerzuty kostne rozwijają się nie powodując dolegliwości, dopiero w stanie większego zaawansowania są przyczyną bólów. Najczulszą metodą wykrywania przerzutów kostnych PCa pozostaje scyntygrafia kości.
Wiedza na temat patogenezy przerzutów kostnych u chorych na PCa uległa w ostatnim czasie znacznemu zwiększeniu. Do powstania przerzutów kostnych dochodzi przy udziale prawidłowych komórek kości, w sytuacji zaburzenia równowagi między procesami osteolizy i kościotworzenia. W niniejszej pracy przedstawiono obecny stan wiedzy na temat rozpoznawania i patogenezy przerzutów raka stercza do kości.

Wprowadzenie
Celem tego opracowania jest przedstawienie aspektu diagnostycznego i patogenezy przerzutów raka stercza do kości. Leczenie chorych na ten nowotwór, u których istnienie przerzutów kostnych stwierdza się w momencie rozpoznania raka, oraz chorych, u których dochodzi do rozwoju przerzutów po zastosowaniu leczenia, mającego na celu wyeliminowanie nowotworu (leczenie z intencją wyleczenia) lub w toku paliatywnego leczenia hormonalnego, będzie przedmiotem kolejnego artykułu.
Rak gruczołu krokowego (PCa) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u mężczyzn. Liczba nowych rozpoznań tego nowotworu na świecie wynosi około 500 tys. rocznie (około 10% nowych rozpoznań wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn) [1]. W Polsce w 2002 roku zarejestrowano 5236 nowych rozpoznań PCa, co sprawia, że pod względem zapadalności jest on drugim po raku płuca nowotworem złośliwym u mężczyzn (9% rozpoznawanych u nich nowotworów złośliwych) [2].
Wśród złośliwych nowotworów nabłonkowych stercza dominuje rak gruczołowy (adenocarcinoma), stanowiący ponad 95% z nich. Dynamika rozwoju gruczolakoraka stercza jest powolna ? do podwojenia masy tego nowotworu dochodzi w ciągu czterech lat [3]. Początkowo PCa jest ograniczony do stercza (organ confined disease). Później nacieka tkanki otaczające stercz (locally advanced disease), szerząc się drogą naczyń chłonnych. Rak uogólniony charakteryzuje się obecnością przerzutów odległych, powstających w następstwie krwiopochodnego rozsiewu komórek nowotworowych (ryc. 1). Przerzuty odległe dotyczą z reguły kości, rzadziej powstają w płucach lub/i wątrobie.
Powszechne wprowadzenie przed kilkunastu laty testów do oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy było jednym z czynników (najpewniej najważniejszym), które przyczyniły się do zwiększenia liczby rozpoznań PCa. Wykorzystanie tej metody doprowadziło do zwiększenia udziału raków ograniczonych do stercza (TŁ2 N0 M0) i do wyraźnego ograniczenia udziału raków uogólnionych wśród wszystkich nowo rozpoznawanych raków gruczołu krokowego. Porównanie danych z USA z lat 1990-1994 z danymi pochodzącymi z okresu 10 lat wcześniejszego wykazuje, że w ciągu dziesięciolecia zmniejszyła się liczba chorych na PCa źle zróżnicowanego. Liczba chorych z przerzutami okazała się o połowę mniejsza, zaś liczba chorych, u których można by zastosować leczenie radykalne, zwiększyła się ponaddwukrotnie [4,5]. Przeżycie pięcioletnie mężczyzn, u których raka wykryto w erze powszechnego oznaczania PSA, istotnie zwiększyło się. Dla mężczyzn, u których PCa stwierdzono w latach 1988-1991 i 1992-1994, wynosiło ono odpowiednio 86,9% i 93,7%. Zmniejszyła się również śmiertelność z powodu PCa z 37,5% do 15,4% [6].
Prawdopodobieństwo istnienia przerzutów kostnych jest tym większe, im większy jest stopień miejscowego zaawansowania PCa (T) oraz im większa jest jego złośliwość, określana w skali Gleasona (Gl. s. ? Gleason score) (ryc. 2a i 2b). Pośrednim wykładnikiem istnienia przerzutów kostnych jest stężenie PSA w surowicy (ryc. 2c), [7]. O możliwości istnienia przerzutów kostnych może także świadczyć zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, będące następstwem wzmożonej przebudowy tkanki kostnej, i zwiększenia osteolizy [8].
Przerzuty PCa do kości mają z reguły charakter kościotwórczy (przerzuty osteoblastyczne). Najczęściej dotyczą kości najbardziej obciążonych (kości osi ciała) ? trzonów kręgów, zwłaszcza lędźwiowych, kości miednicy i bliższych nasad kości udowych, a także innych kości o względnie dużej ilości substancji gąbczastej ? kości czaszki, żebra [9]. Prowadzą do miejscowej i uogólnionej destrukcji kości, która przyczynia się do wystąpienia powikłań, wśród których najpoważniejszymi są złamania patologiczne, zmuszające do chirurgicznego ich zaopatrzenia i przyczyniające się do trwałego ograniczenia ruchliwości chorych i ucisku rdzenia kręgowego [10,11]. Powikłania będące następstwem przerzutów do kości, określane mianem ?zdarzeń dotyczących układu kostnego? (SRE ? skeletal related events), do których zalicza się złamania patologiczne, uciśnięcie rdzenia kręgowego, konieczność stosowania radioterapii lub leczenia chirurgicznego zmian kostnych, są przyczyną znacznego pogorszenia jakości życia i stanu zdrowia chorych, wywierają niekorzystny wpływ na przeżywalność [12,13]. Do powikłań ze strony układu kostnego dochodzi rzadko, jeśli PCa pozostaje hormonowrażliwy.
Istnienie przerzutów do kości stwierdza się u 80-85% mężczyzn zmarłych z powodu PCa [14]. Przyżyciowo przerzuty kostne występują u 85-100% chorych na uogólnionego PCa i u 90-95% chorych na raka niezależnego od androgenów [15,16]. Do powstania bolesnych przerzutów kostnych dochodzi mimo leczenia u około 70% chorych na zaawansowanego PCa [17]. Czas spodziewanego przeżycia chorych od rozpoznania przerzutów kostnych ocenia się na okres od 2 do 3 lat [10,18].
Objawy i rozpoznanie przerzutów
raka stercza do kości
Początkowo przerzuty kostne rozwijają się, nie powodując dolegliwości, dopiero w stanie większego zaawansowania są przyczyną bólów. Bóle są trudne do zlokalizowania, mają tępy charakter i są przenikliwe. Ulegają nasileniu w godzinach wieczornych i zmniejszeniu podczas snu, chociaż leżenie nierzadko nie przynosi ulgi. Ból jest spowodowany takimi czynnikami, jak: osteoliza (poprzedzająca powstanie przerzutu kościotwórczego), działanie cytokin prozapalnych i prostaglandyn uwalnianych do mikrośrodowiska kostnego, rozciągnięcie (zwiększenie napięcia) okostnej przez narastającą masę przerzutu oraz uciśnięcie rdzenia kręgowego i pni nerwowych wskutek zwiększenia objętości przerzutu, a także występowaniem mikrozłamań w obrębie przerzutu lub kości dotkniętej procesem osteolizy [10]. Znaczne napięcie silnie unerwionej okostnej prowadzi do zmiany charakteru dolegliwości, które przybierają charakter bólu neurogennego, co utrudnia ich opanowanie.
Najgroźniejszymi powikłaniami przerzutów kostnych są złamania trzonów kręgów, które powodują uciśnięcie rdzenia kręgowego i tym samym wywołują ciężkie zaburzenia neurologiczne w postaci paraplegii i dysfunkcji neurogennej dolnych dróg moczowych. Badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykazuje patologię w obrębie rdzenia kręgowego u 60% chorych, u których pojawiają się dolegliwości bólowe. Obserwuje się także zmiany w zdjęciach rentgenowskich kręgosłupa [19].
Prawdopodobieństwo złamania patologicznego wzrasta wraz z czasem trwania choroby, przy czym wystąpienie złamań u mężczyzn podczas hormonoterapii wiąże się z gorszym rokowaniem [20]. Jest paradoksalne, że złamania występują częściej u chorych, u których rokowanie jest względnie dobre. Dzięki postępowaniu stosowanemu obecnie, a zwłaszcza dzięki wczesnemu rozpoznaniu przerzutów kostnych i identyfikowaniu zagrożenia złamaniami kości związanego z istnieniem przerzutów, złamania nie powinny się zdarzać.
Najczęstszym zaburzeniem metabolicznym, rozwijającym się u chorych, u których stwierdza się przerzuty kostne, jest hiperkalcemia, jednak nie należy ona do najczęstszych powikłań przerzutów u chorych na PCa. Nieleczona może stać się przyczyną dolegliwości związanych z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (brak apetytu, nudności, zaparcia), nerek (kamica nerkowa, wapnica nerek, wielomocz, polidypsja), układu krążenia (zaburzenia rytmu serca) i układu nerwowo-mięśniowego (osłabienie siły mięśniowej, zmęczenie).
U około 50% chorych na nowotwory złośliwe obserwuje się niedokrwistość, która jest wynikiem najczęściej ograniczeniem produkcji erytropoetyny, zmniejszeniem odpowiedzi komórek szpiku na jej działanie, skróceniem czasu przeżycia krwinek czerwonych i zaburzeniem metabolizmu żelaza, a także masywnym rozsiewem procesu nowotworowego do kości i zmniejszeniem masy szpiku kostnego wskutek zajęcia przestrzeni, w których się on znajduje przez utkanie nowotworowe. Niedokrwistość zdarza się znacznie częściej w przebiegu raka piersi, płuca lub nerki niż PCa. Jej wyrazem są: osłabienie, duszność, zmniejszenie tolerancji wysiłku, zawroty głowy, depresja, zaburzenia koncentracji i zapamiętywania, zaburzenia snu, anoreksja [21]. O możliwości istnienia przerzutów do kości świadczy zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy. Stwierdza się je u 70% chorych z przerzutami kostnymi [22]. Poznano wiele innych markerów obrotu kostnego, które obecnie są przedmiotem wielu badań, jednak ich znaczenie praktyczne nie zostało jeszcze w pełni poznane.
Najczulszą metodą wykrywania przerzutów kostnych PCa pozostaje scyntygrafia kości (ryc. 3) [23], wykonywana z użyciem dwufosfonianów technetu, najlepszych dotychczas znaczników, zapewniających bardzo dużą różnicę między intensywnością obrazu kości i tkanek miękkich [24]. Przerzuty do kości wykrywa się tą metodą u co najmniej 25% chorych, u których inne badania (zdjęcia rentgenowskie, ocena aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy) nie sugerują ich obecności [25]. Na podstawie scyntygrafii można nie tylko rozpoznać przerzuty do kości, ale także ocenić ich rozległość (tab. I), co ma znaczenie rokownicze, bowiem stwierdzono zależność między rozległością przerzutów i przeżywalnością chorych [26].
Fałszywie ujemny wynik scyntygrafii kości uzyskuje się tylko u 8% chorych z przerzutami kostnymi [27]. Fałszywie dodatnie obrazy, sugerujące możliwość istnienia przerzutów, występują między innymi u chorych ze zmianami zwyrodnieniowymi lub zapalnymi kości, po złamaniu kości oraz w przypadku zmian w przebiegu choroby Palgeta. Można je zweryfikować na podstawie zdjęć rentgenowskich.
Czułość zdjęć rentgenowskich, wykonywanych w celu rozpoznania przerzutów do kości, jest niezadowalająca. Wykrycie przerzutu na podstawie radiografii jest możliwe dopiero wówczas, gdy ponad 50% struktury kostnej zajętej przez przerzut ulegnie przebudowie nowotworowej [28]. Dlatego zdjęcia rentgenowskie wykazują istnienie przerzutu od roku do czterech lat później niż scyntygrafia [29,30]. Stwierdzono, że najnowsza metoda obrazowania, którą stanowi pozytronowa tomografia emisyjna (PET ? positron emission tomography), jest w stanie ujawnić przerzuty do kości, jednak jej czułość znacznie ustępuje czułości scyntygrafii [31]. Niezwykle obiecującą metodą stosowaną do wykrywania przerzutów PCa, w tym zmian w obrębie układu kostnego, jest scyntygrafia z wykorzystaniem przeciwciał znakowanych Indem (ProstaScint). Przeciwciała skierowane są przeciw obecnemu na powierzchni komórek raka stercza antygenowi, zwanym antygenem błony komórkowej komórek stercza (PSMA ? prostate specific membrane antigen). Ekspresja PSMA jest znacznie większa w obrębie ognisk PCa niż w prawidłowej tkance stercza [32]. Przeciwciała skierowane przeciw PSMA, które oznakowano Indem (In 111), po przyłączeniu do powierzchni komórek raka stercza pozwalają wykryć już niewielkie ich skupiska [33]. W 1997 roku FDA zaaprobowała ProstaScint jako metodę diagnostyczną pomocną w szacowaniu stopnia zaawansowania PCa. Metoda ta ma szczególne zastosowanie do wykrywania przerzutów w węzłach chłonnych, jednak jej znaczenie dla rozpoznawania przerzutów kostnych było przedmiotem nielicznych prac i pozostaje nadal nie w pełni poznane [34].
Ważną rolę w ustaleniu wskazań do wykonania scyntygrafii kości u chorych na nowo rozpoznanego PCa ma ?pierwotne? stężenie PSA w surowicy (stężenie oznaczone tuż przed rozpoznaniem PCa). Prawdopodobieństwo istnienia przerzutów wynosi 100%, jeśli stężenie PSA przewyższa 100 ng/ml [35], natomiast jest znikome u ?bezobjawowych? chorych na PCa o nie więcej niż umiarkowanej złośliwości (Gl. s. <7), u których stężenie PSA w surowicy wynosi <20 ng/ml [36]. Większość badaczy jest zdania, że nie ma potrzeby rutynowego wykonywania scyntygrafii kości u chorych, u których stężenie PSA nie przewyższa 10 ng/ml, jednak nie wszyscy podzielają tę opinię, wskazując, że przerzuty do kości mogą występować u prawie 15% chorych, u których stężenie PSA wynosi <20 ng/ml [36-38]. Powszechnie uznaje się jednak, że rutynowe wykonywanie scyntygrafii kości u chorych bez bólów kostnych, u których aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy nie jest wzmożona i stężenie PSA w surowicy jest podwyższone umiarkowanie (<20 ng/ml), nie ma uzasadnienia [35]. Scyntygrafia kości pozwala jednak pośrednio ocenić czynność wydzielniczą nerek, zaś jej ujemny wynik pod względem przerzutów kostnych przed podjęciem leczenia może mieć istotne znaczenie w razie konieczności wykonania scyntygrafii z powodu wzrostu stężenia PSA po leczeniu radykalnym lub w czasie leczenia hormonalnego. Niekiedy zdarza się, że scyntygrafia kości wykonana u chorego kwalifikowanego pierwotnie do leczenia radykalnego, u którego stężenie PSA wynosi <20 ng/ml, wykazuje zaskakujące ognisko, na przykład w kręgosłupie, które może odpowiadać izolowanemu przerzutowi. Podjęcie właściwej decyzji terapeutycznej uzależnia się wówczas od wyniku zdjęcia rentgenowskiego kości. Jeśli wykazuje ono obecność zmian zwyrodnieniowych lub pourazowych, można przyjąć, że wynik scyntygrafii kości jest fałszywie dodatni. Jednak znacznie trudniej jest zdecydować, gdy zdjęcie rentgenowskie nie ujawnia zmian. W takiej sytuacji, aby nie pozbawić chorego możliwości zastosowania leczenia radykalnego, można podjąć kilkumiesięczne leczenie hormonalne. Jeśli obraz ogniska widocznego na ponownej scyntygrafii ulegnie zmniejszeniu, można przyjąć, że jest on wyrazem przerzutu, zaś jeśli nie zmieni się, można domniemywać, że jest on obrazem fałszywie dodatnim i zastosować leczenie radykalne.
Patogeneza przerzutów raka stercza do kości
Osadzaniu komórek nowotworowych w kościach sprzyja spowolnienie przepływu krwi w obrębie naczyń krwionośnych substancji gąbczastej kości. Tam działanie komórek raka stercza ?nakłada? się na nieprzerwany, naturalny proces przebudowy kości, obejmujący głównie powierzchnię wewnętrzną kości, sąsiadującą bezpośrednio ze szpikiem kostnym.
Przebudowa kości w warunkach prawidłowych
Istotą prawidłowej, stale zachodzącej przebudowy kości jest zastępowanie istniejących struktur kości przez struktury nowe przy udziale osteoklastów i osteoblastów. Proces odbywa się jednoczasowo w różnych miejscach, zwanych jednostkami przebudowy (remodelling units) i u dorosłych osób zdrowych dotyczy w tym samym czasie około 20% substancji gąbczastej kości [39]. W początkowej fazie tego procesu osteoklasty wiążą się z powierzchnią kości, gdzie powodują powstanie jam resorpcyjnych, zwanych zatokami Howshipa (Howship?s lacuna) [40]. Zatoka tworzy się w następstwie działania kilku osteoklastów, które przywierają do powierzchni beleczki kostnej, powodując resorpcję kości. Osteoklasty, po wytworzeniu jamy, wysyłają sygnały biologiczne, powodujące napływ osteoblastów do miejsca resorpcji, które przyczyniają się do powstania nowej kości w obrębie wcześniejszej resorpcji [39,40].
Przebudowa kości pozostaje w warunkach prawidłowych pod kontrolą hormonów (parathormonu, kalcytoniony, hormonów płciowych ? estrogenów i androgenów, hormonu wzrostu, glukortykoidów) i witaminy D i jest regulowana przez szereg czynników miejscowych, będących mediatorami wpływu hormonów na kości [41]. Czynniki te wydzielane są w mechanizmie parakrynnym lub autokrynnym przez komórki kości, macierz i komórki mikrośrodowiska kostnego (tab. II). Wpływają one na przebudowę kości, oddziałując na różnicowanie i proliferację komórek kościogubnych i kościotwórczych [41].
Powstawanie osteoklastów zależy od cytokin produkowanych przez komórki znajdujące się w obrębie połączenia zrębowo-osteoblastycznego, takich jak interleukiny (IL-1, IL-3, IL-6 oraz IL-11), czynnik martwicy guza (TNF ? tumor necrosis factor) i czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów (MCSF ? macrophage colony-stimulating factor) [42]. Hormony i czynniki miejscowe oddziałują na proces przebudowy kości poprzez dwa efektory końcowe: ligand aktywatora receptora czynnika jądrowego kB (RANK ? receptor activator of nuclear factor kB; RANKL ? RANK ligand) oraz osteoprotegerynę. Obydwa należą do rodziny TNF i są produkowane przez komórki pochodzenia osteoblastycznego [43]. RANKL, zwany także czynnikiem różnicowania osteoklastów (osteoclastic differentiation factor), łącząc się z jego receptorem (RANK) powoduje gwałtowne różnicowanie się komórek, będących prekursorami osteoblastów w dojrzałe komórki kościogubne [43]. Zapoczątkowanie tego różnicowania wymaga udziału MCSF. Aktywność biologiczna RANKL zanika z chwilą połączenia się tego czynnika z osteoprotegeryną (OPG ? osteoprotegerin) [44].
Proces naprawy kości w obrębie zatok Howshipa zależy od szeregu kolejno wydzielanych czynników wzrostowych, należących do superrodziny TGFb, takich jak czynnik wzrostowy pochodzący z płytek krwi (PDGF ? platelet-derived growth factor), czynnik wzrostowy transformujący beta (TGFb ? transforming growth factor b) oraz białka morfogenetycznego kości (BMP ? bone morfogenetic protein) [45].
Mechanizmy warunkujące powstanie
przerzutów raka stercza do kości
Do powstania przerzutów kostnych dochodzi przy udziale prawidłowych komórek kości, jednak w sytuacji zaburzenia równowagi między procesami osteolizy i kościotworzenia [46]. W przypadku przerzutów PCa do kości najpierw następuje osteoliza, zaś proces powstania ogniska osteoblastycznego jest wtórny. Odbywa się on pod wpływem komórek nowotworowych z udziałem takich czynników działających miejscowo, jak: TGF-b, FGF, BMP, PSA, endotelina-1. Schemat powstawania przerzutów osteoblastycznych raka stercza przedstawiono na rycinie 4.
Pierwszym epizodem procesu powstania przerzutu PCa w kości jest dotarcie do niej komórki nowotworowej. Komórki nowotworu produkują czynniki parakrynne (TGF-b, BMP), powodujące nasilenie procesu kościotworzenia. Zwiększenie nasilenia procesu osteolizy odbywa się pod wpływem peptydu spokrewnionego z parathormonem (PTHrP ? parathormone-related peptide) i interlekiną 6 (IL-6). Do osteolizy dochodzi ostatecznie pod wpływem systemu OPG / RANK-L. Proces kościotworzenia nowotworowego odbywa się w innym miejscu niż proces osteolizy i nie przyczynia się do wzmocnienia wytrzymałości kości [41].
Wzmożenie procesu osteolizy u chorych na PCa z przerzutami do kości dotyczy nie tylko miejsc, w których występują przerzuty, ale może mieć charakter uogólniony. Zjawisko to jest wynikiem działania dwóch mechanizmów: wtórnej nadczynności przytarczyc w wyniku tzw. zespołu głodu kostnego oraz mechanizmu jatrogennego. Zespół głodu kostnego charakteryzuje się następującymi cechami: zwiększeniem stężenia parathormonu we krwi, prawidłowym lub zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy, zmniejszeniem stosunku stężenia wapnia do stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej we krwi [47]. Do jatrogennego nasilenia osteolizy i zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD ? bone mineral density) u chorych na PCa dochodzi wskutek stosowania leczenia, polegającego na zmniejszeniu stężenia testosteronu we krwi wskutek usunięcia jąder lub wskutek stosowania analogów LH-RH [48, 49]. Należy podkreślić, że zmniejszona BMD stabilizuje się lub nawet narasta po zaprzestaniu stosowania analogu LH-RH [50].
Podsumowanie
Wystąpienie przerzutów PCa do kości jest wyrazem uogólnienia choroby. Ryzyko istnienia przerzutów, mających z reguły charakter kościotwórczy, zależy od stopnia zaawansowania PCa i od jego złośliwości w chwili rozpoznania. O obecności przerzutów może świadczyć zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i podwyższenie stężenia PSA w surowicy. Objawem klinicznym są bóle kostne. Bóle są następstwem osteolizy poprzedzającej powstanie przerzutu kościotwórczego, miejscowego działania cytokin prozapalnych i prostaglandyn, rozciągnięcia okostnej przez narastającą masę przerzutu oraz uciśnięcia rdzenia kręgowego i pni nerwowych wskutek zwiększenia objętości przerzutu, a także mikrozłamań w obrębie przerzutu lub kości dotkniętej procesem osteolizy. Zasadniczą metodą rozpoznania przerzutów kostnych jest scyntygrafia, wykonywana z użyciem dwufosfonianu technetu, której czułość przewyższa istotnie czułość radiografii. Scyntygrafia nie pozwala niestety na rozpoznanie mikroprzerzutów, które mają szczególne znaczenie u chorych kwalifikowanych do leczenia radykalnego. Brak możliwości zidentyfikowania przerzutów tego rodzaju, jeśli istnieją u chorego poddanego prostatektomii radykalnej lub radykalnej radioterapii, determinuje niepowodzenie leczenia.
Wiedza na temat patogenezy przerzutów kostnych u chorych na PCa uległa w ostatnim czasie znacznemu zwiększeniu. Wykazano, że osteoblasty uwalniają niezidentyfikowane dotąd czynniki (wykluczono wśród nich FGF, EGF, PDF, TGFá, TGFâ), które nasilają podziały komórek raka stercza i przyczyniają się do progresji zmian kostnych. Osteoblasty uznaje się obecnie za komórki, które poprzez swój wpływ na aktywność komórek nowotworowych i osteoklastów stanowią swego rodzaju ?wyzwalacz? tworzenia przerzutów i związanej z tym przebudowy kości.
Znajomość patogenezy przerzutów kostnych u chorych na PCa ma istotne znaczenie dla urologów. Badania nad patogenezą mogą doprowadzić do odkrycia zjawisk i czynników, które przyczyniłyby się do udoskonalenia rozpoznawania przerzutów u chorych na PCa i do poprawy metod leczenia.

piśmiennictwo

  1. 1. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001, 37 (Suppl 8), 4-66.
  2. 2. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2002 roku. Centrum Onkologii ? Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa 2005, 72-76.
  3. 3. Stamey TA: Cancer of the prostate: an analysis of some important contributions and dilemmas. Monographs in Urology 1982, 3, 67-74.
  4. 4. Stamey TA, Donaldson AN, Yemoto CE et al: Histological and clinical findings in 896 consecutive prostates treated only with radical retropubic prostatectomy: epidemiologic significance of annual changes. J Urol 1998, 160, 2412-2417.
  5. 5. Perrotti M, Rabbani F, Farkas A et al: Trends in poorly differentiated prostate cancer 1973-1994, observations from the Surveillance, Epidemiology and End Results Database. J Urol 1998, 160, 811-815.
  6. 6. Paquette EL, Sun L, Paquette LR et al: Improved prostate cancer-specific survival and other disease parameters: impact of prostate-specific antigen testing. Urology 2002, 60, 756-759.
  7. 7. Lee N, Fawaaz R, Olsson CA et al: Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide bone scan? An analysis based on 631 patients. Int J Oncology Biol Phys 2000, 48, 1443-1446.
  8. 8. Akimoto S, Furuya Y, Akakura K et al: Relationship between prostate-specific antigen, clinical stage, and degree of bone metastasis in patients with prostate cancer: comparison with prostatic acid phosphatase and alkaline phosphatase. Int J Urol 1997, 4, 572-575.
  9. 9. Bubendorf L, Schopfer A, Wagner U et al: Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1589 patients. Hum Patrol 2000, 31, 578-583.
  10. 10. Poor G, Atkinson EJ, Lewallen DG et al: Age-related hip fractures in men: clinical spectrum and short-term outcomes. Osteoporiosis Int 1995, 5, 419-426.
  11. 11. Coleman RE: Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997, 80 (Suppl) 1588-1594.
  12. 12. Oefelein MG, Ricchuti V, Conrad W, Resnick MI: Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002, 16, 1005-1007.
  13. 13. Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R et al: Incidence of skeletal complicastions in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol 2000, 164, 1248-1253.
  14. 14. Jakobs S-C: Spread of prostatic cancer to bone. Urology 1983, 21, 337-344.
  15. 15. Karlin BI, Andriole GL: The natural history, skeletal complications and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000, 88 (Supl), 2989-2994.
  16. 16. Isaacs JT: The biology of hormone refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999, 26, 263-273.
  17. 17. Carlin BI, Andriole GL: The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000, 88 (suppl), 2989-2994.
  18. 18. Lepor H, Ross A, Walsh PC: The influence of hormonal therapy on survival of men with advanced prostatic cancer. J Urol 1982, 128: 335-340.
  19. 19. Eisenberger MA, Crawford ED, Wolf M et al: Prognostic factors in stage D2 prostate cancer: important implications for future trials: results of a Co-operative Intergroup Study (INT 0036). Hemin Oncol 1004, 21, 613-619.
  20. 20. Oefelein MG, Ricchiuti V, Konrad W, Resnick MI: Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002, 168, 1005-1007.
  21. 21. Rolski J: Anemia u chorych z rozsiewem procesu nowotworowego do kości, w: Przerzuty nowotworowe do kości ? nowe kierunki leczenia, red. Pawlicki M, á-Medica Press, Bielsko-Biała 2004, rozdz. 13, str. 172-178.
  22. 22. Wolff JM, Ittel TH, Borchers H et al: Metastatic workup of patients with prostate cancer emploing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase. Anticancer Res 1999, 19, 2653-2655.
  23. 23. Gerber G, Chodak GW: Assessment of value of routine bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1991, 37, 418-422.
  24. 24. Buell U, Kleinhans E, Zorn-Bopp E et al: A comparison of bone imaging with Tc-99m DPD and Tc-99m MDP: concise communication. J Nucl Med 1982, 23, 214-217.
  25. 25. Paulson DF: The impact of current staging procedures in assessing disease extent of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1979, 121, 300-302.
  26. 26. Soloway MS, Hardiman SW, Hickey D: Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan. Cancer 1988, 61, 195-202.
  27. 27. Ball JD, Maynard CD: Nuclear imaging in urology. Urol Clin North Am 1979, 6, 321-342.
  28. 28. Lentle BC, McGowan DG, Dierich H: Technetium-99m polyphosphate bone scanning in carcinoma of the prostate. Br J Urol 1974, 46, 543-548.
  29. 29. Buck AC, Chisholm GD, Merrick MV, Lavender JP: Serial Fluorine-18 bone scans in the follow-up of carcinoma of the prostate. Br J Urol 1975, 47, 287-294.
  30. 30. Fochem K, Ogris E: Early recognition of bone metastases (comparative study between bone scintigraphy and x-ray examination). Acta Medica Austriaca 1976, 3, 170-176.
  31. 31. Hain SF, Maisey MN: Positron emission tomography for urological tumours. BJU International 2003, 92 (2), EBU Eur Urol Update Series 2003 (4), 159-164.
  32. 32. Israeli RS, Powell CT, Corr JG: Expression of the prostate-specific membrane antigen. Cancer Res 1994, 54, 1807-1811.
  33. 33. Chang SS, Gaudin PB, Reuter VE: Prostate-specific membrane antigen: present and future applications. Urol 2000, 55, 622-629.
  34. 34. Bermejo CE, Coursey J, Basler J: Histologic confirmation of lesions identified by Prostascint scan following definitive treatment. Urol Oncol 2003, 21, 349-352.
  35. 35. Rana A, Karamanis K, Lucas MG, Chisholm GD: Identification of metastatic disease by T category, Gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1992, 69, 277-281.
  36. 36. Wolff JM, Bares R, Jung PK et al: Prostate-specific antigen as a marker of bone metastasis in patients with prostate cancer. Urol Int 1996, 56, 169-173.
  37. 37. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, Lowe FC: The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 1993, 269, 57-60.
  38. 38. Miller PD, Eardley I, Kirby RS: Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol 1992, 70, 295-298.
  39. 39. Frost HM: The origin and nature of transients in human bone remodelling dynamics. W: Clinical aspect of metabolic bone disease. (red: Frame B, Parfitt AM, Duncan H) Excerpta Medica, Amsterdam, 1973, str. 124.
  40. 40. Parfitt AM: The physiology and clinical significance of bone histomorphometric data. W: Bone histomorphometry techniques and interpretations. (red: Recker R). Boca Raton CRC Press, 1983, str. 143.
  41. 41. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M et al: Metabolic bone disease. (red: Frame B, Parfitt AM, Duncan H) Excerpta Medica, Amsterdam, 1973, str. 124.
  42. 40. Parfitt AM: The physiology and clinical significance of bone histomorphometric data. W: Bone histomorphometry techniques and interpretations. (red: Recker R). Boca Raton CRC Press, 1983, str. 143.
  43. 41. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M et al: Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphophonates. J Urol 2001, 166, 2023-2031.
  44. 42. Manolagas SC: Role of cytokines in bone resorption. Bone 1995, 17 (suppl), 63-67.
  45. 43. Teitelbaum SL: Bone resorption by osteoclasts. Science 2000, 289, 1504-1508.
  46. 44. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR et: al: The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J Bone Miner Res 2000, 15, 2-12.
  47. 45. Mundy GR, Boyce B, Hughes D et al: The effects of cytokines and growth factors on osteoblastic cells. Bone (suppl) 1995, 17, 71S-75S.
  48. 46. Guise TA, Mundy GR: Cancer and bone. Endocrin Rev 1998, 19, 18-54.
  49. 47. Berruti A, Dogliotti L, Gorzegno G et al: Differential patterns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999, 45, 1240-1247.
  50. 48. McGrath SA, Diamond T: Osteoporosis as a complication of orchiectomy in 2 elderly men with prostate cancer. J Urol 1995, 154, 535-536.
  51. 49. Berruti A, Dogliotti L, Terrone C et al: Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002, 167, 2361-2367.
  52. 50. Higano CS, Stephens C, Nelson P et al: Prospective serial measurements of bone mineral density (BMD) in prostate cancer patients without bone metastases treated with intermittent androgen suppression (IAS). Proceedings ASCO 1999, 1207, 314a.

adres autorów

Jakub Dobruch
Międzyleski Szpital Specjalistyczny
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503072230
kubadobr@wp.pl