PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Dodatnie marginesy chirurgiczne po prostatektomii radykalnej wykonanej z powodu raka gruczołu krokowego. Część II
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/2.

autorzy

Andrzej Borówka 1, Jakub Dobruch 1, Tomasz Dzik 2, Przemysław Szostek 1, Artur A. Antoniewicz 1, Piotr Chłosta 3
1 Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej - Oddział Urologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie
2 Zakład Patomorfologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie
3 Dział Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, dodatnie marginesy chirurgiczne

streszczenie

Radykalna prostatektomia jest zasadniczym sposobem leczenia chorych na raka klinicznie ograniczonego do stercza. Dodatnie marginesy chirurgiczne definiuje się po stwierdzeniu obecności komórek nowotworowych w oznaczonej tuszem linii cięcia. Wykazano związek między częstością ich występowania a stężeniem PSA, liczbą punktów w skali Gleasona, wielkością guza definiowaną w rozmaity sposób, stosowaniem hormonoterapii neoadjuwantowej czy sposobem prowadzenia operacji. Stwierdzenie dodatnich marginesów chirurgicznych jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym i wiąże się z koniecznością modyfikacji postępowania pooperacyjnego.
W poniższym opracowaniu opisano kliniczne znaczenie dodatnich marginesów chirurgicznych po prostatektomii radykalnej i przedstawiono sposób postępowania w przypadku stwierdzenia ich obecności.

Poniższe opracowanie jest drugą częścią pracy poświęconej dodatnim marginesom chirurgicznym po prostatektomii radykalnej wykonanej z powodu raka gruczołu krokowego. W pierwszej opisano definicję, rodzaje i częstość występowania dodatnich marginesów chirurgicznych, a także przedstawiono czynniki, które wpływają na ich występowanie. Druga część obejmuje kliniczne znaczenie dodatnich marginesów chirurgicznych po prostatektomii radykalnej i sposób postępowania w przypadku stwierdzenia ich obecności.

Znaczenie kliniczne dodatnich marginesów chirurgicznych

Obecność PSMs istotnie zwiększa ryzyko wznowy zarówno biochemicznej, miejscowej, jak i ogólnej [1,2]. PSMs często współistnieją z innymi niezależnymi czynnikami ryzyka progresji raka: dużym sPSA przed operacją, dużą złośliwością guza, ECE i zajęciem pęcherzyków nasiennych przez nowotwór (SVI - seminal vesicle invasion). Wieloogniskowe PSMs rokują gorzej niż pojedyncze [2], natomiast rozległe gorzej niż jednoogniskowe [2,3]. Związek między umiejscowieniem PSMs i rokowaniem nie został w pełni poznany. Na podstawie kilku prac można sądzić, że najmniej niekorzystne jest położenie PSMs w obrębie przedniej powierzchni stercza: prawdopodobieństwo wznowy biochemicznej w przypadku jednoogniskowego PSM, znajdującego się na powierzchni przedniej, tylnej, tylno-bocznej i w obrębie wierzchołka stercza, oszacowano odpowiednio na 0%, 29%, 45% i 25% [2].

Szanse przeżycia pięcioletniego bez cech progresji w przypadku PSMs oceniono w bardzo szerokich granicach - od 6% do 86%, zaś w przypadku SMs ujemnych - od 47% do 94,6% [1,4,5], natomiast przeżycie dziesięcioletnie bez cech progresji w przypadku SMs ujemnych wynosi 79,4%, a w przypadku PSMs 54,9% (p<0,00001) [6]. Przeżycie dziesięcioletnie bez cech progresji po PRP w przypadku SMs ujemnych wynosi 79% i jest również istotnie większe niż w przypadku PSMs (40%) [7].

Wprawdzie obecność PSMs zwiększa ryzyko wznowy biochemicznej, jednak nie wykazano ich jednoznacznie niekorzystnego wpływu na śmiertelność chorych po RP [7], aczkolwiek nie można uznać, że PSMs nie mają znaczenia pod tym względem. Przeżycie dziesięcioletnie bez cech progresji po RP chorych, u których SMs były ujemne w przypadku raka ograniczonego do stercza i w przypadku ECE, wyniosło odpowiednio 92% i 88%, zaś w przypadku PSMs - 70% [8], przy czym po średnio 13,5 roku od RP zmarło tylko 10% chorych, u których rak był ograniczony do narządu lub do preparatu i SMs były ujemne oraz aż 40% mężczyzn, u których w preparacie wykryto PSMs [8].

Postępowanie w przypadku stwierdzenia dodatnich marginesów chirurgicznych

Kluczowe znaczenie rokownicze w przypadku PSMs ma sPSA oznaczone po operacji - w razie stwierdzenia PSMs oznacza się je zwykle nieco wcześniej (zazwyczaj po około czterech tygodniach od RP) niż u chorych, u których SMs są ujemne, przy czym w jego ocenie należy uwzględnić czas półtrwania tego znacznika w surowicy wynoszący od 2,8 do 3,2 dnia [9,10]. Stężenie PSA przewyższające po operacji stężenie ,,nieoznaczalne" może świadczyć o istnieniu co najmniej jednej z następujących sytuacji:

n pozostawienia w polu operacyjnym ,,łagodnej" tkanki stercza,

n pozostawienia w polu operacyjnym fragmentu raka stercza,

n istnienia przerzutów nierozpoznanych przed operacją.

Najbardziej prawdopodobnym źródłem utrzymywania się po RP podwyższonego stężenia PSA u chorego z rzeczywistym PSM jest jednak miejscowa niedoszczętność onkologiczna operacji.

Dostępnych jest kilka metod postępowania w przypadku stwierdzenia PSMs po RP: baczna obserwacja (wa-wa - watchful waiting), leczenie adjuwantowe w postaci radioterapii z pól zewnętrznych (EBRT - external beam radiotherapy) lub hormonoterapii. Radioterapię lub hormonoterapię można rozpocząć po upływie krótkiego czasu od RP (wczesna radio- lub hormonoterapia adjuwantowa, mająca na celu zapobieżenie wystąpieniu wznowy PCa) lub poprzedzić wa-wa i zastosować w chwili stwierdzenia wznowy biochemicznej lub klinicznej raka (opóźniona radio- i hormonoterapia). Nie ustalono bezspornie, które postępowanie jest najwłaściwsze. Wybór między EBRT i hormonoterapią oraz wczesnym i opóźnionym sposobem leczenia trzeba uzależnić od wskaźników określonych przed operacją (sPSA, Gl. s., liczba dodatnich rdzeni, cT), od oceny histopatologicznej preparatu (pT, objętość guza, Gl. s., rodzaj PSM - pojedynczy jednoogniskowy, pojedynczy rozległy, wieloogniskowy) i jeśli wybrano leczenie odroczone od profilu zmian sPSA po operacji. Planując strategię postępowania należy uwzględnić, że obecność PSMs nie zawsze wiąże się z następową wznową guza.

Radioterapia

Wielu autorów uważa, że stosowanie adjuwantowej EBRT (aEBRT) u chorych, u których po RP stwierdzono, że sPSA jest ,,oznaczalne", przyczynia się do obniżenia sPSA do ,,poziomu nieoznaczalnego" oraz do zmniejszenia ryzyka miejscowego nawrotu raka i uogólnienia choroby. Wykazano, że aEBRT powoduje zmniejszenie sPSA do wartości ,,nieoznaczalnych" u 20-100% mężczyzn w ciągu 12-77 miesięcy [11,12]. Sugeruje się również, że aEBRT przyczynia się do zwiększenia odsetków przeżycia pięcioletniego i dziesięcioletniego bez wznowy PCa, jednak ocena jej znaczenia pod tym względem w kategoriach statystycznych (znamienność statystyczna różnic przeżycia w przypadku PSMs mężczyzn poddanych i niepoddanych aEBRT) jest niezwykle trudna. Odsetek chorych, u których dochodzi do wznowy PCa po wczesnej aEBRT zastosowanej z powodu PSS, oceniono na 0-20% [13-15]. Wykazano ponadto, że pięcioletnie i dziesięcioletnie przeżycie bez wznowy mężczyzn poddanych aEBRT jest znamiennie lepsze, niż mężczyzn nieleczonych tą metodą: wskaźnik przeżycia pięcioletniego bez wznowy oceniono na odpowiednio 91% i 70%, zaś dziesięcioletniego na 50% i 46% [7,16].

Skuteczność aEBRT jest większa u mężczyzn, u których sPSA po RP jest ,,nieoznaczalne", niż u mężczyzn, u których sPSA przewyższa 0,1 ng/ml lub 0,2 ng/ml. Wynika to prawdopodobnie z obecności niewykrytych przed operacją przerzutów raka odpowiedzialnych za wydzielanie PSA po RP. Wczesne wystąpienie wznowy biochemicznej i krótki okres podwojenia sPSA sugerują uogólnienie raka [17,18], natomiast późne wystąpienie wznowy biochemicznej (ponad dwanaście miesięcy) i długi okres podwojenia sPSA (ponad sześć miesięcy) wskazują raczej na obecność miejscowego nawrotu raka [17-19].

Wczesna bądź odroczona aEBRT jest użyteczna u niektórych mężczyzn z PSMs. Porównanie skuteczności wczesnej i odroczonej aEBRT, stosowanej z powodu PSMs lub ECE, wykazało, że ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej jest znamiennie mniejsze u mężczyzn, których poddano wczesnej aEBRT [11,12], jednak ostateczne rozstrzygnięcie, czy różnica ta odnosi się także do przeżycia swoistego dla PCa nie jest jeszcze możliwe. Skuteczność aEBRT jest większa po RP wykonanej z powodu PCa dobrze lub średnio zróżnicowanego, nienaciekającego pęcherzyków nasiennych i niezajmującego węzłów chłonnych [20]. Niemniej, nie ma dowodów świadczących, że aEBRT przyczynia się do poprawy przeżycia ogólnego. Ponadto, aEBRT jest zwykle dobrze tolerowana, zwłaszcza jeśli wykonuje się ją stosując nowoczesną technikę, jednak metoda ta nie jest wolna od powikłań (zapalenie odbytnicy, niedrożność jelit, zwężenie cewki moczowej, nietrzymanie moczu, zaburzenia wzwodu prącia, obrzęk limfatyczny, przetoka cewkowo-odbytnicza). Ryzyko ich wystąpienia nie przekracza 18% [21].

Hormonoterapia

Hormonoterapię można rozpocząć po operacji lub odroczyć do momentu wystąpienia wznowy raka. Dotychczas nie określono, który sposób postępowania jest optymalny. Nie ma ponadto racjonalnych podstaw przemawiających za stosowaniem blokady androgenowej po RP w przypadku PSMs. Nie wiadomo także, którą formę hormonoterapii należy wybrać: całkowitą blokadę androgenową, stosowanie wyłącznie analogu LHRH lub wyłącznie antyandrogenu czy tylko inhibitora 5-alfa reduktazy. Ograniczenie oddziaływania androgenów może opóźnić wystąpienie progresji, ale nie przyczynia się do poprawy przeżycia ogólnego. Niestety nie można przedstawić wiążących konkluzji na temat hormonoterapii adjuwantowej w przypadku PSMs.

Skuteczność adjuwantowej hormonoterapii w postaci orchiektomii oraz skuteczność aEBRT w zakresie zmniejszenia ryzyka wznowy miejscowej i ogólnej w przypadku PSMs są podobne [22], jednak wyniki stosowania tych metod nie różnią się od wyników wa-wa w zakresie przeżycia swoistego dla PCa. Wydaje się także, że skojarzenie ablacji androgenowej z aEBRT nie jest skuteczniejsze od samej aEBRT [14].

Dotychczas opublikowano niewiele danych dotyczących leczenia hormonalnego u chorych poddanych radykalnej prostatektomii, u których stwierdzono niekorzystne czynniki rokownicze. Nie przedstawiono w pełni przekonujących dowodów na to, że maksymalna blokada androgenowa poprawia przeżycie chorych poddanych RP, u których stwierdzono cechy progresji raka. Ze względu na występowanie działań niepożądanych, związanych z całkowitą blokadą androgenową, atrakcyjne wydaje się stosowanie tylko antyandrogenu. Obecnie prowadzona jest, największa w dziejach leczenia raka gruczołu krokowego, kontrolowana placebo, podwójnie ślepa i randomizowana próba (Casodex Early Prostate Cancer programme). Badaniem objęto 8113 mężczyzn otrzymujących bikalutamid (n=4052) albo placebo (n=4061) jako uzupełnienie tzw. terapii standardowej (radykalna prostatektomia, radioterapia lub baczna obserwacja). Wykazano, że w czasie obserwacji, której mediana wynosiła 5,4 roku, ryzyko progresji w zakresie PSA było mniejsze o 51% w grupie chorych leczonych bikalutamidem, przy czym odsetek ten okazał się najkorzystniejszy u chorych z grupy dużego ryzyka (rak stercza zaawansowany miejscowo). Stwierdzono również, że ryzyko wystąpienia progresji potwierdzonej obiektywnie jest istotnie mniejsze w grupie mężczyzn otrzymujących bikalutamid - cechy progresji stwierdzono u 19,7% chorych leczonych bikalutamidem i u 23,6% chorych otrzymujących placebo - oraz że przeżycie całkowite chorych otrzymujących bikalutamid było lepsze niż chorych otrzymujących placebo, chociaż różnica między grupami nie osiągnęła poziomu istotności. [23,24].

Trzeba także podkreślić, że wykazano, że zastosowanie finasterydu od momentu wystąpienia wznowy biochemicznej przyczynia się do wydłużenia czasu do kolejnego przyrostu sPSA o osiemnaście miesięcy [25].

Podsumowując należy stwierdzić, że nadal budzące szereg wątpliwości stosowanie hormonoterapii adjuwantowej w przypadku PSMs przyczynia się na ogół do opóźnienia wznowy biochemicznej, jednak nie pozwala na przedłużenie przeżycia swoistego dla PCa, a także, iż nie jest ono wolne, zwłaszcza całkowita blokada androgenowa, od działań niepożądanych.

Baczna obserwacja

Baczna obserwacja jako metoda postępowania w przypadku PSMs jest z pewnego punktu widzenia korzystna. Do niepowodzenia po RP, po której wykryto PSMs i nie zastosowano leczenia adjuwantowego, dochodzi ,,tylko" u 30-40% chorych. Wobec tego, jakakolwiek terapia adjuwantowa byłaby u nich niepotrzebna. Można zatem uznać, że wa-wa jest postępowaniem uzasadnionym po RP w przypadku PSMs u chorych, operowanych z powodu PCa o nie więcej niż umiarkowanej złośliwości (Gl. s. <7), bez ECE ani SVI oraz u których sPSA po operacji nie przewyższa 0,2 ng/ml. Krytyczne znaczenie dla zastosowania leczenia adjuwantowego po okresie wa-wa ma sPSA.

Podsumowanie

Prostatektomia radykalna jest szeroko rekomendowanym sposobem leczenia chorych na raka ograniczonego do stercza, których przeżycie naturalne ocenia się na nie mniej niż dziesięć lat. Jej wynik, mierzony czasem do wystąpienia wznowy biochemicznej i ryzykiem wystąpienia wznowy miejscowej lub uogólnionej, a także czasem przeżycia swoistym dla PCa, można do pewnego stopnia przewidzieć na podstawie analizy szeregu czynników określonych przed operacją (sPSA, cT, złośliwość raka określona w skali Gleasona na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z biopsji stercza, liczba rdzeni ,,dodatnich", odsetek powierzchni rdzeni wykazującej utkanie raka) oraz po operacji (pT, rzeczywista złośliwość raka, stan regionalnych węzłów chłonnych - pN, stan marginesów chirurgicznych - SMs usuniętego stercza oraz sPSA - oznaczone z reguły po trzech miesiącach od RP) [26].

Stan SMs jest ważnym czynnikiem warunkującym postępowanie po RP. SMs uznaje się za dodatnie (PSMs), jeśli badanie histopatologiczne usuniętego stercza wykazuje obecność komórek raka w obrębie pokrytej tuszem powierzchni preparatu. Istotne znaczenie rokownicze mają PSMs prawdziwe (cięcie chirurgiczne przebiega przez utkanie raka, co znaczy, że w polu operacyjnym pozostawiono komórki nowotworowe). Wydaje się, że stwierdzenie PSMs rzekomych (w czasie operacji przypadkowo nacięto ognisko raka, jednak najpewniej nie pozostawiono komórek nowotworowych w polu operacyjnym) nie ma większego znaczenia.

W ciągu ostatnich lat częstość występowania PSMs uległa zmniejszeniu, głównie dzięki doskonaleniu techniki chirurgicznej i korzystnym zmianom charakterystyki onkologicznej PCa u mężczyzn poddawanych RP, które przypisuje się upowszechnieniu oznaczania sPSA w celu wczesnego wykrycia PCa. Częstość występowania PSMs po RP wykonywanej z dostępu załonowego lub kroczowego, a także laparoskopowo, jest podobna. Zachowanie pęczków naczyniowo-nerwowych i szyi pęcherza moczowego podczas RP u starannie dobranych chorych nie przyczynia się do zwiększenia ryzyka PSMs. Hormonoterapia neoadjuwantowa przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania PSMs, jednak jej wpływ na ogólne przeżycie mężczyzn po RP nie został w pełni wyjaśniony. Obecność PSMs zwiększa prawdopodobieństwo biochemicznej i klinicznej wznowy raka.

Dostępnych jest kilka metod postępowania w przypadku PSMs. Są nimi: baczna obserwacja (wa-wa) i metody leczenia adjuwantowego - EBRT oraz hormonoterapia w postaci głównie wytrzebienia farmakologicznego lub stosowania antyandrogenu. W razie stwierdzenia PSMs należy oznaczyć sPSA wcześniej niż zwykle, po upływie około 4-6 tygodni od RP. Dotychczas nie rozstrzygnięto bezspornie, którą metodę leczenia adjuwantowego i w którym momencie należy zastosować. Na podstawie wielu badań udowodniono korzystny wpływ zarówno EBRT, jak i hormonoterapii na ryzyko wznowy. Nadal jednak nie ma pewnych dowodów świadczących, że stosowanie leczenia adjuwantowego we wczesnym okresie po RP jest korzystniejsze od stosowania tego leczenia dopiero w chwili stwierdzenia wznowy biochemicznej. Większość danych przemawia jednak na rzecz stosowania aEBRT bez zwłoki po RP, jeśli rozległe PSMs stwierdzono w przypadku dużej złośliwości (Gl. s. >7) i dużego zaawansowania (pTł2b). Jeśli sPSA oznaczone po RP przewyższa 0,2 ng/ml, należy wykonać scyntygrafię kości, aby określić, czy jest ono podwyższone w wyniku istnienia przerzutów.

Ostateczne określenie optymalnego postępowania w przypadku PSMs będzie możliwe po uzyskaniu wyników dużych, wieloośrodkowych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją. Obecnie można zaproponować algorytm postępowania, przedstawiony na rycinie 1.

piśmiennictwo

  1. van den Ouden D, Bentvelsen FM, Boeve ER et al: Positive margins after radical prostatectomy: correlation with local recurrence and distant progression. Brit J Urol 1993, 72, 489-494.
  2. Watson RB, Civantos F, Soloway MS: Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis. Urology 1996, 48, 80-90.
  3. Weldon VE, Tavel FR, Neuwirth H et al: Patterns of positive specimen margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy. J Urol 1995, 153, 1565-1569.
  4. Paulson DF: Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol 1994, 152, 1826-1830.
  5. Smith RC, Partin AW, Epstein JI, Brendler CB: Extended follow up of the influence of wide excision of the neurovascular bundle (s) on prognosis in men with clinically localized prostate cancer and extensive capsular perforation. J Urol 1996, 156, 454-458.
  6. Epstein JI, Partin AW, Sauvageot J, Walsh PC: Prediction of progression following radical prostatectomy. A multivariate analysis of 721 men with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 1996, 20, 286-292.
  7. Paulson DF, Moul JW, Walther PJ: Radical prostatectomy for clinical stage T1-2N0M0 prostatic adenocarcinoma: long-term results. J Urol 1990, 144, 1180-1184.
  8. Paulson DF: Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol 1994, 152, 1826-1830.
  9. Stamey TA, Yang N, Hay AR et al: Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987, 317, 909-916.
  10. Oesterling JE, Chan DW, Epstein JI et al: Prostate specific antigen in the preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated with radical prostatectomy. J Urol 1988, 139, 766-772.
  11. McCarthy JF, Catalona WJ, Hudson MA: Effect of radiation therapy on detectable serum, prostate specific antigen levels following radical prostatectomy: early versus delayed treatment. J Urol 1994, 151, 1575-1578.
  12. Lange PH, Lightner DJ, Medini E et al: The effect of radiation therapy after radical prostatectomy in patients with elevated prostate specific antigen levels. J Urol 1990, 144, 927-933.
  13. Gibbons RP, Cole BS, Richardson RG et al: Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy: results and complications. J Urol 1986, 135, 65-68.
  14. Eisbruch A, Perez CA, Roessler EH, Lockett MA: Adjuvant irradiation after prostatectomy for carcinoma of the prostate with positive surgical margins. Cancer 1994, 73, 384-388.
  15. Carter GE, Lieskovsky G, Skinner DG, Petrovich Z: Results of local and/or systemic adjuvant therapy in the management of pathological stage C or D1 prostate cancer following radical prostatectomy. J Urol 1989, 142, 1266-1270.
  16. Meier R, Mark R, St. Royal L et al: Postoperative radiation therapy after radical prostatectomy for prostate carcinoma. Cancer 1992, 70, 1960-1966.
  17. Partin AW, Oesterling JE: The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol, 1994, 15, 1358-1368.
  18. Patel A, Dorey F, Franklin J, de Kernion JB: Recurrence patterns after radical retropubic prostatectomy: clinical usefulness of PSA doubling times and log slope PSA. J Urol 1997, 158, 1441-1445.
  19. Pound CR, Partin AW, Epstein JI et al: Prostate-specific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin N Am 1997, 24, 395-406.
  20. Petrovich Z, Lieskovsky G, Langholz B et al: Postoperative radiotherapy in 423 patients with pT3N0 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002, 53, 600-609.
  21. Takayama TK, Lange PH: Radiation therapy for local recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. Urol Clin N Amer 1994, 21, 687-700.
  22. Cheng WS, Frydenberg M, Bergstralh EJ et al: Radical prostatectomy for pathologic stage C prostate cancer: influence of pathologic variables and adjuvant treatment on disease outcome. Urology 1993, 42, 283-291.
  23. Tyrrell CJ, Payne H, See WA et al: Bicalutamide ('Casodex') 150 mg as adjuvant to radiotherapy in patients with localised or locally advanced prostate cancer: results from the randomised Early Prostate Cancer Programme. Radiother Oncol 2005, 76, 4-10.
  24. Wirth M, Tyrrell C, Delaere K et al: Bicalutamide ('Casodex') 150 mg in addition to standard care in patients with nonmetastatic prostate cancer: updated results from a randomised double-blind phase III study (median follow-up 5.1 y) in the early prostate cancer programme. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005, 8, 194-200.
  25. Andriole G, Lieber M, Smith J et al: Treatment with finasteride following radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 1995, 45, 491-497.
  26. Remzi M, Waldert M, Djavan B: Preoperative nomograms and artificial neural networks (ANNs) for identification of surgical candidates. EAU Update Series 2005, 3, 63-71.
  27. Wieder JA, Soloway MS: Incidence, etiology, location, prevention and treatment of positive surgical margins after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1998, 160, 299-315.

adres autorów

Jakub Dobruch
Międzyleski Szpital Specjalistyczny
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503 072 230
kubadobr@wp.pl