english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Stwardnienie guzowate (SG, choroba Bourneville'a) jest uwarunkowaną genetycznie chorobą z grupy dysplazji neuroektodermalnych, zwanych inaczej fakomatozami lub chorobami skórno-nerwowymi. Podłożem zmian chorobowych jest mutacja genu TSC1 (9q34) lub TSC2 (16p13). Zarówno TSC1, jak i TSC2 są tzw. genami supresorowymi nowotworów. Zaburzenie ich funkcji skutkuje wystąpieniem niekontrolowanej proliferacji komórek i rozwojem guzów. Według teorii Knudsona, aby doszło do wzrostu zmian nowotworowych konieczne jest wystąpienie dwóch mutacji genu. Pierwsza mutacja, powstająca w komórkach płciowych, jest przekazywana kolejnym pokoleniom, druga zachodzi w komórkach somatycznych i to ona skutkuje bezpośrednio rozwojem zmian nowotworowych poprzez zaburzenie dojrzewania i migracji komórek w trakcie rozwoju zarodka i płodu [1]. W 60-70% przypadków choroba jest skutkiem nowej mutacji i nie ma charakteru rodzinnego [2].

U pacjentów z SG występują typowe zmiany skórne (angiofibroma twarzy, płaskie włókniaki czoła, włókniaki okołopaznokciowe, znamiona bezbarwne, ogniska skóry szagrynowej i plamy typu confetti), padaczka, upośledzenie umysłowe i guzy narządów wewnętrznych o typie hamartoma. Jedną z najczęstszych lokalizacji zmian narządowych w SG są nerki. Stwierdza się w nich zmiany o typie angiomyolipoma (AML) o charakterze guzów łagodnych, mnogie torbiele nerek i - bardzo rzadko, bo u 1-3% chorych - zmiany o utkaniu raka jasnokomórkowego [2].

Przedstawiamy przypadek chorej ze stwardnieniem guzowatym i rakiem jasnokomórkowym nerki.

Opis przypadku

Pacjentka S. B., lat 24, została przyjęta do Kliniki Neurologii i Epileptologii IP CZD w celu wykonania dodatkowych badań diagnostycznych w związku z występującymi od około 2,5 roku dolegliwościami bólowymi w obrębie brzucha i stanami gorączkowymi niejasnego pochodzenia. Pacjentka do osiemnastego roku życia pozostawała pod opieką Kliniki z powodu stwardnienia guzowatego. Badaniem genetycznym stwierdzono u chorej mutację genu TSC2 (E 23; 2714G>A 905R>Q+1). Od drugiego roku życia była leczona z powodu padaczki. Obecnie jest bez napadów i nie otrzymuje leków przeciwpadaczkowych. Ze zmian typowych dla SG u chorej stwierdza się niewielkiego stopnia zmiany skórne pod postacią drobnych odbarwień, tzw. confetti, na kończynach górnych i dolnych i pojedyncze plamy odbarwieniowe na twarzy i kończynach dolnych. Rozwój umysłowy pacjentki jest prawidłowy, studiuje, jest mężatką.

W szesnastym roku życia na podstawie badania USG stwierdzono u chorej typowe dla SG zmiany w nerkach o typie guzków AML. W dolnym biegunie nerki prawej zlokalizowano zmianę o średnicy 18-20 mm, a w miąższu części bocznej nerki lewej - o średnicy 20-22 mm. Od tamtej pory okresowo wykonywano kontrolne badania obrazowe nerek (USG, TK). Podczas kolejnych badań stwierdzano typową dla SG progresję zmian nerkowych. W styczniu 1997 roku opisano obecność litej zmiany w nerce prawej wielkości 18-20 mm, w nerce lewej podobnej zmiany wielkości 20-22 mm. W TK z lutego 2003 roku wykryto w nerce lewej cztery patologiczne obszary o największych wymiarach: 24,6 mm, 33,6 mm, 15 mm i 10 mm, a w nerce prawej zmianę pojedynczą o średnicy 18 mm. W listopadzie 2003 roku opisano pięć zmian litych w nerce lewej o średnicach od 11 mm do 30 mm, a w nerce prawej trzy zmiany o średnicach 24, 24 i 20 mm. Traktowano je jako AML.

Od kwietnia 2003 roku zaczęły u pacjentki pojawiać się okresowe, trwające po kilka dni zwyżki temperatury ciała do 38-40oC, połączone z bólami brzucha zlokalizowanymi w śródbrzuszu środkowym i lewym dole biodrowym. Z powodu powyższych dolegliwości i towarzyszących im podwyższonych wartości CRP i OB (do 124 mm/h) oraz cech niedokrwistości mikrocytarnej w ostatnich dwóch latach była wielokrotnie hospitalizowana na oddziałach nefrologii, gastroenterologii, chirurgii. Obserwowane w wykonywanych w czasie kolejnych hospitalizacji badaniach obrazowych nerek (USG, TK, arteriografia) zmiany traktowano jako łagodne nowotwory AML i poszukiwano innej przyczyny objawów. Wykluczono infekcyjne podłoże dolegliwości, choroby układowe, niedobory immunologiczne. Wykonano badania w kierunku chorób układu pokarmowego (wlew doodbytniczy i kolonoskopię), uzyskując wyniki prawidłowe. Rozpoznano zespół jelita nadwrażliwego. W celu wykluczenia nowotworowego podłoża objawów wykonano - poza badaniami obrazowymi, takimi jak badanie radiologiczne klatki piersiowej, wyżej wymienionymi badaniami jamy brzusznej i przewodu pokarmowego oraz poza badaniem ginekologicznym - oznaczenie poziomu markerów nowotworowych CA i CEA oraz białka monoklonalnego, uzyskując wyniki prawidłowe.

Z powodu braku jednoznacznej diagnozy i utrzymywania się od ponad 2,5 roku dolegliwości, w czerwcu 2004 roku pacjentka została przyjęta do Kliniki Neurologii i Epileptologii IP CZD. W trakcie hospitalizacji pacjentka zgłaszała bóle w lewym nadbrzuszu, ustępujące po preparatach rozkurczowych i przeciwbólowych. Obserwowano zwyżki temperatury ciała do powyżej 38oC. Badaniami laboratoryjnymi stwierdzono: CRP 8,7 (norma do 1), OB 87 mm/h, niedokrwistość mikrocytarną - E 4,26, Hgb 9,75, HCT 30,8, MCV 72,3, MCH 22,9, MCHC 31,7. Badanie ogólne i bakteriologiczne moczu oraz parametry biochemiczne, oceniające funkcję nerek, były prawidłowe. Badaniem USG stwierdzono w obu nerkach okrągłego kształtu, izoechogeniczne zmiany ogniskowe, po stronie prawej szerokości około 15-16 mm, po stronie lewej około 33 mm. TK w obu nerkach wykryto liczne, lite zmiany guzowate określane najpewniej jako AML, największą w części centralnej nerki lewej o wymiarach 70 x 50 mm w płaszczyźnie poprzecznej. Nie można było jednoznacznie wypowiedzieć się co do jej charakteru. Dodatkowo stwierdzono przyaortalnie liczne węzły chłonne o średnicy 10-15 mm, ciągnące się od wysokości wnęki nerki lewej do rozwidlenia aorty. Pacjentkę konsultowano na konsylium z udziałem urologa, onkologa i radiologa. Stwierdzono, iż na podstawie dostępnych danych nie można jednoznacznie określić, czy opisywana, największa zmiana w nerce lewej, ulegająca progresji w kolejnych badaniach obrazowych, mająca obecnie wymiary 70 x 50 mm, z obecnością licznych powiększonych węzłów przyaortalnych, nie ma charakteru nowotworu złośliwego. Badania diagnostyczne poszerzono o badanie urograficzne. Funkcja wydzielnicza i wydalnicza pozostałego miąższu nerek została oceniona jako prawidłowa. W urografii zobrazowano modelowanie kielichów, w największym stopniu w nerce lewej.

Wobec podejrzenia złośliwego charakteru zmiany w nerce lewej, po konsultacji w Klinice Urologii CMKP w Warszawie podjęto decyzję o konieczności wykonania radykalnej nefrektomii lewostronnej i patomorfologicznej weryfikacji zarówno guza nerki, jak i powiększonych węzłów przyaortalnych. Zabieg wykonano w Klinice Urologii CMKP. Zarówno zabieg, jak i okres pooperacyjny przebiegły bez powikłań. W usuniętej nerce największy, lity guz nerki miał wymiary jak w badaniu TK - 70 x 50 mm, ponadto obecne były dwa guzki wielkości 30 mm i 18 guzków wielkości od 7 do 20 mm (ryc. 1). We wszystkich wycinkach stwierdzono utkanie raka jasnokomórkowego nerki o budowie beleczkowej, brodawkowatej lub mieszanej, z dodatnią reakcją na obecność cytokeratyny i ujemną reakcją z markerem HMB-45 (marker melanocytów pochodzący z grzebienia nerwowego, dający reakcje dodatnią z AML). Stwierdzono naciekanie drobnymi ogniskami miąższu nerki. W węzłach chłonnych szypuły nerki znaleziono mikroprzerzuty raka w jednym węźle na szesnaście zbadanych. Stopień zróżnicowania nowotworu określono na G1.

Po nefrektomii lewostronnej stan pacjentki uległ znacznej poprawie. Ustąpiły stany gorączkowe i dolegliwości bólowe, normalizacji uległo CRP i OB. Po uzyskaniu informacji o złośliwym charakterze zmian w usuniętej nerce wykonano badanie TK klatki piersiowej, MR mózgu i scyntygrafię kości nie znajdując ognisk przerzutowych. Z uwagi na fakt, że rak jasnokomórkowy nerki, obustronny, w średnio młodszym wieku niż w populacji ogólnej występuje w grupie pacjentów z inną jednostką chorobową z grupy fakomatoz (chorobą Von Hippel-Lindau) badaniem genetycznym wykluczono u pacjentki współistnienie mutacji genu VHL (dzięki uprzejmości Pana prof. Jana Lubińskiego z Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie) [3].

Chora pozostaje pod kontrolą lekarską z powodu licznych, o mniejszych wymiarach zmian stwierdzanych w nerce prawej. Nie jesteśmy jeszcze w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy są to guzy AML, czy guzy o utkaniu raka. Rozważana biopsja zmian nerki prawej nie została wykonana z uwagi na istnienie ryzyka wystąpienia krwawienia i utraty nerki w przypadku guza AML. Z drugiej jednak strony nawet brak w bioptacie potwierdzenia carcinoma clarocellulare nie wykluczyłby jego obecności. Rozważano również nefrektomię prawostronną, biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia ewentualnych przerzutów nowotworowych. Jednak na zabieg i następowe wieloletnie dializy, pacjentka, będąca obecnie w bardzo dobrym stanie klinicznym, bez dolegliwości i odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych, nie wyraziła zgody.

W związku z tym, w oparciu o najnowsze doniesienia naukowe [4], po uzyskaniu zgody pacjentki, zgody Komisji Bioetycznej przy IP CZD i zgody Dyrekcji IP CZD, rozpoczęto u chorej terapię rapamycyną, która - poprzez blokowanie szlaku przemian biochemicznych prowadzących do niekontrolowanej proliferacji komórek w stwardnieniu guzowatym - powinna zahamować rozrost guzów.

Pacjentka zgłasza się na regularne wizyty kontrolne, wykonywane są badania moczu ogólne i bakteriologiczne, parametrów biochemicznych czynności nerek, OB, CRP i badania obrazowe: USG i TK nerek. W przypadku nawrotu dolegliwości, pojawienia się odchyleń w badaniach laboratoryjnych lub stwierdzenia progresji nawet jednego z guzów nerki prawej, ponownie zostanie rozważone leczenie zabiegowe.

Dyskusja

Wśród dużych kryteriów diagnostycznych SG wymieniane są zmiany narządowe w nerkach o typie guzków angiomyolipoma (AML), a wśród kryteriów małych - mnogie torbiele nerek [1,2]. Oba typy zmian charakteryzują się progresją w zakresie liczby i wielkości wraz z wiekiem pacjenta. Angiomyolipoma występują głównie u starszych dzieci i osób dorosłych, ich częstość wzrasta z wiekiem pacjenta. Szacuje się, że guzy AML, zbudowane z naczyń krwionośnych, komórek mięśni gładkich i tkanki tłuszczowej, występują u 75-90% dorosłych pacjentów z SG. Typowy jest ich obustronny i wieloogniskowy charakter, mają one tendencje do wzrostu miejscowego [2]. Taki obraz zmian nerkowych, traktowanych jako guzy AML, obserwowany był u naszej pacjentki od szesnastego roku życia. Kiedy stwierdzono progresję rozmiarów jednego z guzów powyżej bezpiecznej (jak się uważa) granicy 50 mm, wraz z obecnością powiększonych węzłów przyaortalnych i podwyższonymi biochemicznymi wykładnikami stanu zapalnego, podjęto decyzję o nefrektomii [2]. Obecnie wiadomo, że oprócz przedstawionych powyżej, typowych dla SG zmian narządowych nerek, w literaturze znajdują się nieliczne doniesienia dotyczące występowania u pacjentów z SG raka lub mięsaka jasnokomórkowego nerki [5]. W populacji ogólnej rak jasnokomórkowy nerki występuje głównie u osób dorosłych powyżej czterdziestego roku życia, ze szczytem zachorowań w wieku 55-60 lat, dwukrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet, głównie jednostronnie, równie często w każdej z nerek. Najczęściej obecność raka w drugiej nerce jest objawem przerzutu [6].

W populacji pacjentów z SG rak jasnokomórkowy występuje w młodszym wieku (średni wiek to 36 lat) i częściej u kobiet, u 43% pacjentów ma on charakter obustronny [7]. W przypadku pacjentów z SG z mutacją genu TSC2 stwierdzono na modelu zwierzęcym utratę heterozygotyczności w komórkach raka jasnokomórkowego. Wynika z tego, że u pacjentów z mutacją TSC2 może dojść zarówno do rozwoju AML, jak i raka jasnokomórkowego w nerkach [8]. W literaturze istnieją również doniesienia przedstawiające przypadki pacjentów z SG i współistnieniem w nerkach zmian o typie AML i raka jasnokomórkowego [9]. Obserwacje dowodzą, że w części przypadków u chorych z SG występuje tzw. złośliwy AML, charakteryzujący się szybką progresją zmian i wysoką śmiertelnością [7].

Z uwagi na częste występowanie nerkowych zmian narządowych pacjenci ze stwardnieniem guzowatym wymagają okresowej regularnej kontroli nerek za pomocą badania USG (co 1-3 lata - w zależności od nasilenia stwierdzanych zmian), regularnej kontroli ciśnienia krwi, badania moczu i biochemicznych parametrów wydolności nerek (zalecenia Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference). Obecnie uważa się, że przekroczenie przez AML średnicy 5 cm powoduje znaczny wzrost ryzyka wystąpienia objawów klinicznych. Do objawów tych należą krwiomocz, bóle brzucha, ucisk na drogi moczowe, mogący powodować zastój moczu, nawracające zakażenia dróg moczowych, objawy niewydolności nerek i - najgroźniejszy z objawów - krwawienie do guza nerki lub przestrzeni okołonerkowej [2,10]. Często pacjenci operowani są wtedy w trybie nagłym ze wskazań życiowych. Aby tego uniknąć, zaleca się usuwanie guzów przekraczających granicę 5 cm (Steiner cyt. wg [10]).

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących proces rozrostowy trzeba pamiętać, że u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym może, wcześniej niż w populacji ogólnej i wieloogniskowo, rozwinąć się rak jasnokomórkowy nerki, jak to miało miejsce u naszej pacjentki.

Należy podkreślić, że powikłania nerkowe są najczęstszą przyczyną zgonów wśród pacjentów z SG powyżej trzydziestego roku życia [2].

1. Jóźwiak S: Zmiany narządowe w stwardnieniu guzowatym u dzieci. Klin Ped 2003, 11, 2, 235-240.
2. Domańska-Pakieła D: Ocena obrazu klinicznego stwardnienia guzowatego w zależności od lokalizacji mutacji w obrębie genu TSC 1 lub TSC2, Praca na stopień doktora nauk medycznych, IP CZD, Warszawa 2002, 8-33
3. Baker N, Armstrong A: Von Hippel-Lindau disease: in Roach ES, Miller VS: Neurocutaneous disorders, Cambridge, Cambridge University Press, 2004, 66-70.
4. Wienecke R: Effective treatment of Tuberous Sclerosis Complex with Rapamycin, TSC/LAM International Research Symposium, Cincinnati, 2005.
5. Gastoł P, Jóźwiak S, Dura W: Clear cell sarcoma of the kidney in a girl with tuberous sclerosis, Surg Childh Intern 1996, IV, 2, 126-127.
6. Orłowski Z: Nowotwory nerek: w Orłowski T: Choroby nerek, Warszawa, PZWL, 1992, 495-497.
7. Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP: Tuberous Sclerosis - associated renal cell carcinoma. Am J Pathol 1996, 149, 4, 1201-1207.
8. Sampson JR: The kidney in tuberous sclerosis: manifestation and molecular genetic mechanisma. Nephrol Dial Transplant 1996, 11 (supl 6), 34-37.
9. Taylor RS, Joseph DB, Kohaut EC et al: Renal angiomyolipoma associated with lymph node involvement and renal cell carcinoma in patients with tuberous sclerosis. J Urol 1989, 141, 930-932.
10. Pastewka K, Borówka A, Pypno W, Jóźwiak S: Rozległy angiomyolipoma nerki u chorej na stwardnienie guzowate. Urol Pol 2000, 3-4, 407-414.

Julita Borkowska
Klinika Neurologii i Epileptologii, Instytut CZD
Al. Dzieci Polskich 20
04-736 Warszawa
tel. (022) 815 74 04
julitamed@poczta.onet.pl