english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Immunoterapia szczepionką Bacillus—Calmette-Guerin (BCG) jest stosowana w leczeniu adjuwantnym powierzchownych raków pęcherza moczowego od 1976 roku (1). I chociaż od tego czasu jest ona powszechnie akceptowaną formą leczenia w wielu ośrodkach na świecie, to wciąż istnieją kontrowersje dotyczące jej stosowania. Nadal pozostaje niejasny mechanizm działania, dawka optymalna i właściwy schemat podawania. Zasadniczo najczęściej używane są dwa schematy leczenia. Pierwszy zastosowany przez Moralcsa (1) obejmuje 6- tygodniowy kurs indukujący z ewentualnym 6-tygodnio-wym kursem podtrzymującym. Drugi schemat obejmuje, trwający również 6 tygodni, kurs indukujący z powtarzanymi kursami leczenia podtrzymującego początkowo co 3 miesiące, a następnie co pól roku. Ten schemat 3-letniego leczenia, obejmujący łącznie 27 wlewek był stosowany najczęściej w dużych, wieloośrodkowych prospektywnych badaniach klinicznych w USA jako tzw. „maintenance\\\" (podtrzymujący) schemat (2,3). Niewiele badań przeprowadzono w celu porównania efektywności 6-tygodniowego jedynie kursu z podtrzymującym leczeniem 3-letnim. Największe badania porównawcze przeprowadzane były przez South West Oncology Group w USA. Wykazały one zdecydowaną przewagę skuteczności terapii podtrzymującej nad pojedynczym kursem indukcyjnym (2,3,4). W Klinice Urologii we Wrocławiu od 1996 roku rozpoczęliśmy leczenie szczepionką BCG wg schematu leczenia podtrzymującego Lamma (4). Aktualnie poddanych zostało leczeniu ponad 140 chorych. Celem naszej pracy jest wstępna ocena efektywności takiej terapii w odniesieniu do powierzchownych guzów pęcherza z wysokim ryzykiem progresji. W pracy analizowano częstość nawrotów, progresji, czynniki prognostyczne i objawy uboczne terapii. MATERIAŁ I METODYKA Badaniu poddano grupę 155 pacjentów z urotelialnymi guzami pęcherza moczowego o wysokim ryzyku. Obserwowano grupę pacjentów z powierzchownymi nowotworami urotelialnymi pęcherza moczowego leczonych przezcewkową eleklroresecją (TURB) i adjuwantną immunoterapią BCG. Grupa kontrolna składała się z 53 pacjentów leczonych jedynie TURB. Kryteriami włączenia do badań były: 1) pierwotny rak śród-nabłonkowy -ca in situ 2) guzy z współtowarzyszącą dys-plazją 3) guzy pTlG2,G3 4) mnogie, nawrotowe guzy pTa/pTl G1,G2 5)guzy aneuploidalne (Tab. 1). Objawy uboczne, toksyczność BCG terapii sklasyfikowano jako miejscowe, ogólne lub alergiczne. Miejscowe objawy zdefiniowano jako: bakteryjne (nie prątkowe) zapalenie pęcherza (bakteriuria znamienna), gruźlicze (BCG) zapalenie pęcherza, krwiomocz, zapalenie gruźlicze stercza. Za objawy ogólne uznano stany gorączkowe, grypopodobne, zapalenie węzłów chłonnych. W zależności od stopnia ciężkości objawy toksyczne sklasyfikowano jako nie wymagające przerwy w terapii, wymagające przeiwy lub wymagające wstrzymania wlewek (ukończenia terapii). Do wlewek dopęcherzowych stosowano dwa szczepy prątków BCG- Moreau (z Lubelskiej Wytwórni i Szczepionek) i Tice (preparat Onco-Tice f-my OrganonTechnika). Szczepionkę BCG po rozpuszczeniu (5x10* colony forming units) w 50 ml soli fizjologicznej podawano przez cewnik jednorazowy (10 Fr) do pęcherza w minimum 14 dni po wykonanej elektrore-sekcji lub biopsji pęcherza moczowego. W kursie indukującym BCG podawano przez 6 kolejnych tygodni a następnie, w kursie podtrzymującym, przez trzy tygodnie w miesiącu 3,6, 12, 18, 24,30, 36 zgodnie ze schematem wprowadzonym przez Lamma i wsp.(2). Cystoskopie kontrolną wykonywano u pacjentów co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata kuracji a następnie co 6 miesięcy, pobierając przy okazji material na cytofluorymetrycz-ne badanie ploidii DNA. U części pacjentów wykonywano badanie cytologiczne moczu. Średni czas obserwacji wynosił 23 miesiące (6-42). W wypadku nawrotu guza lub przetrwania raka śródnabłonkowego w 3 lub 6 miesiącu terapii zlecano ponownie 6. tygodniowy kurs (po TUR lub biopsji), w każdym innym przypadku nawrotu pacjent był wykluczany z dalszego leczenia szczepionką BCG. W guzach bro-dawczakowatych oceniano częstość nawrotów, czas do pojawienia się nawrotu, pojawienie się progresji (zarówno w stopniu T jak i G), czas do pojawienia się progresji. Odpowiedź na zastosowane leczenie w wypadku raków śródnablonkowych oceniano jako całkowitą, jeżeli uzyskano prawidłowy wynik badania cytologicznego, cysto-skopowego i biopsji pęcherza. W celu stwierdzenia istotnej statystycznej różnicy pomiędzy parametrami wykonano test niezależności Chi-kwadrat oraz wielowariantową analizę czynników ryzyka nawrotów i progresji. Obliczeń statystycznych dokonano za pomocą programu komputerowego Statistica. mocz ustąpił samoistnie a żaden z pacjentów nie wymaga) dodatkowego leczenia z tego powodu. U 2 pacjentów stwierdziliśmy potwierdzone histopatologiczne zapalenie gruźlicze stercza- po zastosowanym leczeniu tuberkiiloslatykami ponownie zastosowano wlewki BCG. Jako objawy ogólne, systemowe najczęściej obserwowaliśmy gorączkę i objawy grypopodobne (uczucie rozbicia i osłabienia). Gorączka do 38,5°C trwająca do 12 godzin po podaniu BCG pojawiła się u 58(56%) pacjentów, temperaturę powyżej 38,5°C zanotowano u 13 (12,7%) pacjentów. U 5 pacjentów temperatura powyżej 38,5°C utrzymywała się ponad 24 godziny. Przerwano u nich terapię BCG i włączono leki przeciwprątkowe. WYNIKI Po średnim czasie obserwacji 23 miesięcy (6-42 miesięcy) 82(80,3%) pacjentów ze 102 leczonych adjuwantnie BCG nie miało objawów choroby w porównaniu z 24 z 53(45,2%) pacjentów grupy kontrolnej leczonej tylko TU RB. W średnim czasie do nawrotu 11,3 miesięcy 49 pacjentów (31%) miało nawrót choroby. W grupie kontrolnej u 29 pacjentów (54,7%) stwierdzono nawroty a średni czas do nawrotu wynosił 8 miesięcy. W grupie leczonej immunoterapią BCG nawrót choroby wystąpił u 20 (19,6%) pacjentów a średni czas do nawrotu wynosił 13 miesięcy (Tab.2, Ryci). Różnica między grupami była istotna statystycznie. Progresja w całej grupie obserwowana była u 19 pacjentów (12,3%). W grupie leczonej tylko TU RB obserwowano ją u 12 (22,6%) chorych a średni czas do pojawienia się progresji wynosił 9,9 miesiąca. W grupie leczonych adjuwantnie wlewkami BCG progresję zanotowano u 7 (6,8%) pacjentów i średni czas do wystąpienia progresji wynosił 19,3 miesiąca. Różnica między grupami była istotna statystycznie. Objawy uboczne, które obserwowano miały charakter zarówno lokalnych jak i ogólnych, ale żadne z nich nie przekroczyły 3 stopnia toksyczności wg skali toksyczności działania leków rekomendowanej przez WHO. Objawy miejscowe o charakterze objawów dysurycznych, czę-slomoczu, zapalenia pęcherza były najczęściej spotykane i wystąpiły u 84% pacjentów a ich częstość wzrastała wraz z ilością wlewek. U 10 pacjentów dolegliwości te ustąpiły po zastosowaniu dwutygodniowej przerwy w leczeniu. U 18% pacjentów stwierdzono bakteriurię znamieną (nie BCG). Przerwania leczenia i włączenia leczenia tuberkulostatykami (Rifamazid 600 mg przez 12 tygodni) z powodu gruźliczego zapalenia pęcherza wymagało 5 pacjentów. U 3 z nich objętość pęcherza po terapii uległa zmniejszeniu do 200 ml. Krwiomocz o niewielkim nasileniu wystąpił u 43% pacjentów. U 3 pacjentów z powodu nasilonego krwiomoczu zastosowaliśmy przerwę w leczeniu (dwutygodniową), krwio- Objawy grypopodobne występowały często (u 21% pacjentów) i ustępowały po jednym dniu. U pacjentów z podniesioną temperaturą i dolegliwościami grypopopodobnymi podawano jedynie paracetamol lub diklofenak, które w znacznym stopniu łagodziły objawy. Objawy alergiczne wystąpiły u 6 osób. U dwóch osób miały one charakter wysypki, u jednej zapalenia spojówek, nasilone bóle stawów zaobserwowano u 3 osób. U tych osób terapię przerwano. Łącznie 38 pacjentów przerwało terapię. 2 powodu wystąpienia objawów ubocznych 11 pacjentów, z powodu nawrotów i progresji 17 pacjentów, z powodu wystąpienia innych schorzeń, nie związanych z chorobą podstawową 2 pacjentów. Do dalszego leczenia nic zgłosiło się 8 pacjentów. Statystyczna analiza przeprowadzona celem oceny czynników ryzyka związanych z progresją i nawrotami obejmująca stopień zaawansowania klinicznego, zróżnicowanie histopatologiczne, sposób leczenia (TURB lub TURB i BCG) i ploidię DNA wykazała, że jedynym niezależnym czynnikiem ryzyka progresji był stopień zaawansowania klinicznego i ploidia DNA. Czynnikiem zwiększającym ryzyko nawrotów była aneuploidia DNA i brak adjuwantnego leczenia instylacjami BCG. Podjęto także próbę oceny różnych czynników prognostycznych pod kątem odpowiedzi na zastosowane leczenie BCG. Oceniano wpływ pojawienia się gorączki (powyżej 37.2\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"C) i ilości zastosowanych wlewek (mniej niż 10 i 10, mniej niż 20 i powyżej 20) jako czynników mających znaczenie prognostyczne w odpowiedzi na leczenie BCG. Po przeprowadzonej analizie statystycznej okazało się, iż pojawienie się podniesionej temperatury nie ma związku z odpowiedzią na leczenie i jedyny korzystny wpływ ma podanie ponad 20 inslylacji BCG. DYSKUSJA W prezentowanym badaniu poddano wstępnej ocenie skuteczność leczenia dopęcherzową szczepionką BCG raków powierzchownych pęcherza moczowego o wysokim ryzyku. Oceniano także toksyczność terapii i podjęło próbę oceny różnych czynników prognostycznych pod kątem odpowiedzi na zastosowane leczenie. Uzyskane wyniki potwierdziły skuteczność BCG terapii w wielomiesięcznym schemacie terapii podtrzymującej - w grupie leczonej adjuwanlną terapią BCG odsetek nawrotów i progresji byl niższy niż w grupie kontrolnej leczonej tylko przezcew-kowąelektroresckcją. Nasze wyniki, pomimo krótkiego czasu obserwacji zgodne są z prospektywnymi, wieloośrodko-wymi randomizowanymi badaniami przeprowadzonymi przez SWOG w lalach 1992-2000 (4,5) oraz z badaniami grupy uro-genitalnej EORTC (3). Jedynie Hudson i współpracownicy (6) zgłaszali brak różnicy w skuteczności schematu podtrzymującego w porównaniu do pojedynczego indukującego a Pawiński i wsp. (7) nie znaleźli różnicy w skuteczności leczenia dopęcherzowego Mitomycyną C i BCG terapią. Należy jednak podkreślić, że badania Hudsona obejmowały tylko małą grapę 42 pacjentów a badania EORTC dotyczyły nowotworów głównie o niskim stopniu ryzyka. Ilość objawów toksycznych obserwowanych podczas naszej terapii BCG była relatywnie wysoka, ale stopień toksyczności wynosił najwyżej 3. co jest zgodne z wynikami uzyskanymi w innych ośrodkach stosujących wielomiesięczną terapię BCG (8,9). Warto nadmienić, że nadal nie ma zgodnych opinii wśród autorów, co należy uznać za objaw uboczny terapii a co jest jedynie związanym z terapią objawem odpowiedzi immunologicznej a więc skuteczności terapii. W naszej pracy staraliśmy się ocenić czy odpowiedź organizmu pacjenta manifestująca się podwyższeniem temperatury ciała jest miernikiem odpowiedzi na leczenie szczepionką BCG. Niestety, odwrotnie do wyników Thalamanna i Studera (10), nasze badania nie potwierdziły, że pojawienie się temperatury powyżej 37°C jest pozytywnym czynnikiem odpowiedzi na leczenie. Grupa pacjentów, która nie ukończyła zaplanowanej terapii BCG jest wysoka, około 35% pacjentów zmuszona była przerwać terapię z powodu nasilonych objawów ubocznych lub nawrotów i progresji. Jest to zgodne z obserwacjami innych ośrodków stosujących BCG terapię, które bardzo szybko zaprzestają leczenia BCG lub radykalnie zmniejszają dawkę w wypadku pojawienia się nasilonych objawów ubocznych. Należy podkreślić, że w badaniach SWOG pełną dawkę 27 wlewek otrzymało jedynie 16% pacjentów (5). Wydaje się, że jak najszybciej należałoby przeprowadzić badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność BCG terapii przy stosowaniu dawek stopniowo zmniejszających się w przypadku pojawienia się nadmiernej reakcji ubocznej. WNIOSKI Dopęchcrzowa immunoterapia BCG. w schemacie podtrzymującym (..maintenance schedule\\\") wydaje się być efektywna w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego o wysokim ryzyku dzięki redukcji nawrotów i progresji. Dłuższy czas obserwacji i dalsze prospektywne badania powinny być przeprowadzone celem potwierdzenia tych wyników. Toksyczność immunoterapii BCG jest relatywnie wysoka, około 10 % pacjentów wymagało przerwania leczenia i włączenia leczenia tuberkulostatykami. Prawdopodobieńtwo komplikacji musi być brane pod uwagę, jeżeli rozważamy dopęcherzową BCG terapię. Wpółczynnik ryzyka powikłań i oczekiwanych korzyści powinien być oceniany, indywidualnie dla każdego pacjenta.

1. [1]Morales A.. Eindingcr D. and Brace A.W.: Intracavitary Bacillus Calmette- Guerin in the treatment of superficial bladder cancer tumours. J.Urol.,19976, 116:180-183
2. [2]Lamm D.L.. Blumenstein B.A.,Crawford E.D..Montie J.E. Scardino P.:A randomised trail of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacilli\\\' Calmetle-Guerin for transitional cell carcinoma of the bladder. N.EnglJ.Med.1991, 325;1205-I209.
3. [3] Martinez Pineiro J.A.. Jimenez LO. J..CI all: intravesical therapy contouring BCG Adriamycin and Thiotepa in 200 patients with superficial bladder cancer: a randomised prospective study .In: Debruyne FMJ. Denis Land Meifilen APM van der (eds).F.ORTC Genito-Urinary Group Monograph o.\\\'BCG in superficial Bladder Cancer.New York 1989, Liss:237-252.
4. [4] Lamm D.L. .Maintenance versus no-maintenance BCG-immuno-tlierapy oj superficial bladder cancer: J.Urol. 1992.147:4, 274a
5. [5] Lamm D.L..Brent A. Blumenstain J.D. el al.:Maintenance Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta. Tl and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised Southwest Oncology Group Study. J.Urol.2000. 163.1124-1129.
6. [6] Hudson M.A.Ratliff T.L. Gillcn D.P.et AL.:Single course versus maintenance bacillus Calmetle-Guerin therapy for superficial bladder tumors:A prospective randomised trial. J. Urol. l989,138;295-298.
7. [7] Pawinski A.,Sylwester R., Kurth K.H.et al.i A combined analysis ofEORTC and MRC randomised trials for the prophylactic treatment of stage Tail bladder cancer. J.Urol 1996., 156:1934.
8. [8]Rischman P., Desgrandchamps B.,Malavaud B.,Chopin D.K.: BCG Intravesical Instillations: Recommendations for Side-Effects Management.Eur Urol. 2000;37(suppl):33-36
9. [9] LammD.L.: Complications of bacillus Calmetle-Guerin Inimutiolherapy.UrolOin North Am 1992;19:565-572
10. [10] Thalamann O.N., Sluder U.E.:Fever as a positive factor of BCG therapy. Proceedings of the First Lubeck Symposium on Superficial Bladder Cancer. The Medicine Publishing Foundation 1997. 119.