english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP Od wielu lat w leczeniu nowotworów pęcherza moczowego stosuje się cytostatyki. Początkowo podawano je w postaci wlewek dopęcherzowych, a od polowy lat osiemdziesiątych wprowadzono leczenie systemowe zaawansowanych postaci raka pęcherza moczowego. Regresję guzów wywodzących się z nabłonka przejściowokomórkowego wywołują takie leki, jak: cisplatyna, metotreksat, winblastyna, doksombicyna i cyklo-fosfamid. Stosowanie ich w programach wielolekowej chemioterapii. M-VAC. OV1V, CISCA, istotnie zwiększyło skuteczność leczenia przeciwnowotworowego [1,2]. Metodą z wyboru w leczeniu naciekających guzów pęcherza moczowego jest radykalna cystoprostatektomia. Niejednokrotnie zdarza się, że ocena stopnia zaawansowania nowotworu przeprowadzona przed zabiegiem chirurgicznym jest zaniżona. Stwierdzenie w badaniu histopatologicznym obecności przerzutów nowotworowych do węzłów chłonnych lub naciekania sąsiednich narządów jest wskazaniem do rozpoczęcia chemioterapii uzupełniającej, adjuwantowej. Najczęściej stosuje się cytostatyki zgodnie ze schematem M-VAC, w skład którego wchodzą metotreksat, winblastyna. doksombicyna i cisplatyna [2, 3]. Metotreksat jest lekiem przeciwnowotworowym o dużej toksyczności, ale o znanym sposobie zapobiegania objawom toksycznym za pomocą folinianu wapniowego. Jest on wydalany z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej [4. 5, 6. 7j. Wykorzystanie do odprowadzenia moczu odcinka przewodu pokarmowego, szczególnie jelita krętego, stwarza możliwość wchłaniania zwrotnego cytostatyku i może powodować powstanie mechanizmu „błędnego koła\\\". Chemioterapia metotreksatem stwarza u takich chorych duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, toksycznych leku. Wiąże się to z dłuższym przebywaniem moczu w zastępczym pęcherzu jelitowym i stosunkowo dużą powierzchnią, z której może odbywać się proces wchłaniania. Przypuszcza się. że wprowadzenie cewnika, na czas leczenia przeciwnowotworowego, do zastępczego pęcherza jelitowego przyspieszy drenaż moczu i zmniejszy niebezpieczeństwo wystąpienia toksycznych objawów związanych ze zwrotnym wchłanianiem stosowanych cytostatyków. Celem pracy było ustalenie, czy stosowanie cewnika Foleya zapobiega wchłanianiu zwrotnemu metotreksatu i jego przedłużonemu wydalaniu z organizmu choiych z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym. MATERIAŁ I METODY Badaniami objęto łącznie 14 chorych na raka pęcherza moczowego wywodzącego się z nabłonka przejściowokomórkowego. poddanych chemioterapii systemowej w Katedrze i Klinice Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu. Grupę kontrolną stanowiło 9 chorych z zachowanym pęcherzem moczowym w wieku od 41 do 76 lat. średnio 63,1 lat. Proces nowotworowy był u nich znacznie zaawansowany a chemioterapia miała charakter leczenia paliatywnego. Stężenie kreatyniny, w tej grupie badanej, mieściło się w granicach od 0.9 do 1.8 mg% i wynosiło średnio 1,3 mg%.Drugą grupę badaną stanowiło 5 chorych na raka pęcherza moczowego w wieku od 51 do 71 lat, średnio 64,6 lat, u których wytworzono zastępczy, ortotopowy pęcherz jelitowy. Był on konstruowany z około 65 cm fragmentu jelita krętego. Moczo-wody wszczepiano sposobem niezapobiegającym odpływom, do końca bliższego, nicdetubularyzowanego, 15-centymelrowe-go odcinka jelita. U żadnego z chorych wykonane badania obrazowe nie wykazały cech zastoju w górnych odcinkach dróg moczowych. Stężenie kreatyniny wahało się w granicach od 0,9 do 1,3 mg%, wynosiło średnio 1,17 mg%. Wskazaniem do rozpoczęcia chemioterapii było stwierdzenie w czasie zabiegu chirurgicznego znacznego zaawansowania miejscowego guza, wykazanie w badaniu histopatologicznym obecności przerzutów nowotworowych w regionalnych węzłach chłonnych lub rozsianie procesu nowotworowego. Na okres leczenia cytostatykami chorym zakładano cewnik Foleya., 20 Chr. U obserwowanych chorych prowadzono chemioterapię według schematu M-VAC. W czasie pierwszych 24 h leczenia stosowano metotreksat w dawce 30 mg/m2 p.c. w 4-6-godzirmym wlewie dożylnym. Chorzy byli uprzednio odpowiednio nawadniani oraz oU\\\"zymywali 40 mEq kwaśnego dwuwęglanu sodu w celu alkalizacji moczu. W następnych 24 h, również po odpowiednim nawodnieniu, stosowano we wlewie dożylnym win-blastynę w dawce 3 mg/m2 p.c, doksorubicynę w dawce 30 mg/m2 p.c. oraz cisplatynę w dawce 70 mg/m2 p.c. Przed i po podaniu cisplalyny podawano chorym mannitol w dawce 25 mg 125 ml w celu zwiększenia ilości wydalanego moczu. Stężenia melolreksatu w surowicy krwi oznaczano w Katedrze i Zakładzie Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu bezpośrednio po zakończeniu wlewu leku oraz 12, 24, 48 i 72 h później. Stosowano metodę immunofluorescencji polaryzacyjnej przy użyciu analizatora TDx firmy Abbott. Stężenie metotreksatu oznaczano kilkakrotnie podczas kolejnych cykli leczenia. W grupie kontrolnej wykonano 12 serii oznaczeń a w grupie badanej 14 serii oznaczeń. WYNIKI W tab. I i na ryc. I przedstawiono średnie wartości stężeń melolreksatu w surowicy krwi u chorych na raka pęcherza moczowego z zachowanym pęcherzem moczowym oraz u chorych z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym. Porównanie, za pomocą testu l- Studenta dla par niepowiązanych, średnich wartości stężeń MTX u chorych z zachowanym pęcherzem moczowym oraz u chorych z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym nie wykazało statystycznie istotnych różnic między badanymi parametrami. OMÓWIENIE Metotreksat jest najpowszechniej stosowanym lekiem należącym do grupy antagonistów kwasu foliowego. Jego działanie cytostatyczne polega na silnym kompetycyjnym hamowaniu aktywności reduktazy dihydrolbliowej oraz aktywności synte-tazy tymidylanowej. Lek zaburza syntezę DNA, RNA oraz innych ważnych przemian biochemicznych, co prowadzi do zakłócenia procesów wzrostu i śmierci komórki [4, 6, 7]. Jest to jedyny cytostatyk, wobec którego zaleca się rutynowe oznaczanie jego stężenia w surowicy krwi lub w płynie mózgowo-rdzeniowym. Metotreksat może być podawany różnymi drogami i w bardzo szerokim zakresie dawek od 3 do 88000 mg/m2 p.c. [7]. Stosowana w badaniu dawka 30 mg/m2 p.c. jest zaliczana do małych dawek Icku. Cytostatyk jest wydalany z organizmu w 45-96%, w postaci niezmienionej, głównie przez nerki. Po 48 h wydala się 55-96% dożylnie podanej dawki leku [6, 7. 8]. Eliminację MTX z organizmu mogą zmieniać różne stany chorobowe. Odwodnienie i kwasica zmieniają klirens leku. Metotreksat i jego główny metabolit - 7-hydroksymetotreksat (7-OH MTX) w kwaśnym środowisku moczu mogą być ponownie wchłaniane przez kanaliki nerkowe. Alkalizacja moczu zwiększa jonizację leku macierzystego i metabolitu, zapobiegając ponownemu wchłanianiu kanalikowemu. Groźnym powikłaniem leczenia MTX jest niewydolność nerek. Działanie nefrotoksyczne jest wywołane wytrącaniem się w kanalikach nerkowych leku i metabolitu. Jest to spowodowane gorszą rozpuszczalnością metotreksatu w kwaśnym środowisku [7]. Zjawisku temu zapobiegano, w badaniu własnym, przez nawadnianie organizmu chorych i alkalizację moczu. U chorych z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym MTX wydalony drogą nerkową może ulec wchłanianiu zwrotnemu, co zmniejszy eliminację leku z organizmu. Zakłada się, że wprowadzenie do wytworzonego pęcherza zastępczego na czas leczenia cytostatykami cewnika Foleya skróci czas kontaktu moczu, zawierającego wydalony lek, ze sluzowkąjelita i zapobiegnie jego wchłanianiu zwrotnemu. W badaniach własnych nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic średnich wartości stężeń MTX między grupą chorych z zachowanym pęcherzem moczowym a grupą z wytworzonym pęcherzem zastępczym. WNIOSKI 1. Stosowanie cewnika Foleya u choiych z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym zapobiega wchłanianiu zwrotnemu metotreksatu. 2. Drenowanie zastępczego pęcherza jelitowego za pomocą cewnika Foleya zapobiega przedłużonemu wydalaniu metotreksatu z. organizmu chorego. 3. Chorzy z wytworzonym zastępczym pęcherzem jelitowym powinni mieć w czasie podawania silnie działających leków wydalanych drogą nerkową stosowany drenaż pęcherza cewnikiem.

1. [1] Madej G.: Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. PZWL. Warszawa 1999.
2. [2] Steinberg GD.. Trump D.L.. Cumings K.B.: Metastatic bladder cancer. Urologie Clinics of North America. 1992. 19, 735-746.
3. [3] Fossa S.D., Heilo A., Bormer O.: Unexpectedly high serum methotrexate levels in cystectomized bladder cancer patients with an ileal conduit treated with intermediate doses of the drug. J. Urol. 1990, 143.498-501.
4. [4] Newell D.R.: Clinical pharmacokinetics of antitumor antifola-tes. Sem. Oncol. 1999. 26, 74-81.
5. [5] Orzechowska-Juzwenko K.: Clinical pharmacology of antineoplastic drugs.[W] Recent advances in the knowledge of cancer. Era-smus \\\'99. International Intensive Course in Oncology. Wroclaw 1999.
6. [6] Skibińska Ł.: Farmakokinetyka metotreksatu. Pol. Tyg. Lek. 1992.47. 1163-1166.
7. [7] Wiela-Hojeńska A., Orzechowska-Juzwenko K.rSiaro \\\'eofr-licza metotreksatu. Farmacja Polska. 1998. 54. 58-69.
8. [8] Shargel L„ Yu A.B.C.: Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. Appleton and Lange, Stamford CI\\\', United States of America, 1999.

Tadeusz Niezgoda
Katedra i Klinika Urologii A.M. we Wrocławiu
PI. I-Maja 8. 50-043 Wroclaw