english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP Nasieniak (seminoma) stanowi około 40% wszystkich nowotworów jądra pochodzenia zarodkowego. Cechuje go zarówno wysoka promieniowrażliwość, jak i promie-niouleczalność, znana jest również skuteczność chemioterapii w nasieniaku. W leczeniu chorych we wczesnym stopniu zaawansowania (1°, Ila, lib wg RMH) uzupełniająca radioterapia regionalnego układu chłonnego po operacyjnym usunięciu jądra nadal znajduje powszechne zastosowanie, a uzyskany odsetek pięcioletnich przeżyć jest wysoki: dla I\\\" -95% do 100%, dla stopnia Ha + lib powyżej 87% (1-7). Obecnie rola radioterapii w I stopniu zaawansowania nasieniaka jądra jest kwestionowana, a w wielu ośrodkach obszar napromieniania jest ograniczany (8, 7). Zdaniem niektórych autorów zmniejszenie zakresu napromienianego obszaru, w przypadkach klinicznego zaawansowania Ha i lib, nie wpływa na pogorszenie wyników, a może poprawić tolerancję leczenia (9, 10). Celem niniejszej pracy jest ocena wyników i tolerancji napromieniania chorych na nasieniaka jądra w stopniu zaawansowania klinicznego Ila i lib. MATERIAŁ I METODA Materiał kliniczny stanowi grupa 201 chorych na nasieniaka jądra w stopniu I i II, leczonych promieniami w Centrum Onkologii w Gliwicach w latach 1974-1990, po uprzednio wykonanym operacyjnym usunięciu jądra. We wszystkich przypadkach rozpoznanie nasieniaka zostało potwierdzone badaniem histopatologicznym materiału pooperacyjnego. U 61 chorych (32%) rozpoznano nasieniaka w stopniu zaawansowania Ila lub lib (wg Royal Marsden Hospital, tab. I) i te przypadki są przedmiotem niniejszego opracowania. Tabela I. Klasyfikacja zaawansowania nasieniaka wg RMH. Stopień 1 guz ograniczony do jądra, brak przerzutów w węzłach chłonnych Stopień II pozaotrzewnowe węzły chłonne zajęte przerzutowo Ila średnica przerzutów mniejsza niż 2 cm lib średnica przerzutów pomiędzy 2 i 5 cm lic średnica przerzutów większa niż 5 cm Stopień III przerzuty do węzłów chłonnych nadprzeponowych Stopień IV 1 obecność przerzutów odległych Średni wiek chorych wynosił 36 lat i mieścił się w przedziale od 21 do 57 lat. U 32 chorych (52%) guz umiejscowiony był w prawym jądrze, a w lewym u 29 chorych (48%). W wywiadzie stwierdzono: wnętrostwo u 2 chorych (3%), przepuklinę pachwinową po stronie guza u 2 (3%) i uraz jądra u 2 chorych (3%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 130 miesięcy i mieściła się w przedziale od 8 do 303 miesięcy. Ocenę stopnia zaawansowania przeprowadzano na podstawie: wywiadu, badania fizykalnego, badań radiologicznych - klatki piersiowej, urografii, limfografii kończynowej dolnej lub USG i TK (od 1985 r.) oraz badań laboratoryjnych: krwi z oceną funkcji nerek i wątroby oraz badania moczu. W oparciu o przeprowadzone badania stopień zaawansowania Ila stwierdzono u 25 chorych (41%), a lib u 36 chorych (59%). U 47 (77%) spośród 61 chorych rozpoznanie zaawansowania nowotworu było oparte o lim-fografię, a u pozostałych 14 rozpoznanie ustalono w oparciu o USG i TK. Chorych napromieniano fotonami gamma 60 Co lub fotonami X, z użyciem techniki dwóch pól naprzeciwległych, a obszar napromieniany obejmował węzły chłonne okołoaortalne oraz biodrowe obustronnie (układ chłonny podprzeponowy). Dodatkowo u 45 chorych (74%) w drugim etapie, po 3-tygodniowej przerwie, napromieniano profilaktycznie śródpiersie i okolice nadoboj-czykowej lewej. Na obszar węzłów chłonnych przyaortal-nych i biodrowych podawano dawkę całkowitą 40 Gy. Na obszar śródpiersia i okolicy nadobojczykowej podawano dawkę całkowitą od 35 Gy do 40 Gy w 28 lub 32 frakcjach, średnio w ciągu 42 dni. Badania kontrolne przeprowadzano: w pierwszym roku po leczeniu - co miesiąc, w drugim i trzecim roku - co 3 miesiące, a następnie - co 4-6 miesięcy. Przeżycia całkowite oraz bezobjawowe oceniano przy użyciu metody Kaplana-Meyera i porównywano, stosując test log-rank. Dla porównania zmiennych jakościowych stosowano test chi2. WYNIKI Ogółem całkowite przeżycie 5- i 10-letnie wyniosło odpowiednio 92% i 80%. Zaobserwowano istotną statystycznie różnicę między odsetkiem całkowitych przeżyć w grupach chorych o zaawansowaniu Ila i lib. Całkowite przeżycie 5- i 10-letnie wyniosło 100% i 96% dla grupy chorych o zaawansowaniu Ila i, odpowiednio, 86%- i 70% dla grupy chorych o zaawansowaniu lib (test log-rang, p = 0,013). Całkowite przeżycie 5- i 10-letnie w grupie chorych, u których napromieniano wyłącznie układ chłonny podprzeponowy, wyniosło odpowiednio 100% i 92%, a w grupie chorych, u których napromieniano również śródpiersie i okolice nadobojczykową lewą - 87% i 75%. Różnice te nie są istotne statystycznie (test log-rang, p = 0,15). U 3 chorych (5%) wystąpify przerzuty do płuc (chorzy z zaawansowaniem klinicznym lib). Czas ujawnienia się przerzutów wynosił 15, 27 i 33 miesiące, i we wszystkich przypadkach obszar napromieniany obejmował podprze-ponowy układ chłonny oraz śródpiersie z nadobojczem lewym. W całej grupie chorych 5- i 10-letnie przeżycie bez-objawowe wyniosło 95%; w stopniu Ha, odpowiednio po 100%, a w stopniu lib po 91%. Różnice te nie są statystycznie istotne (test log-rang, p=0,13). Również porów- nanie przeżyć bez objawów nowotworu między grupą napromienianych wyłącznie na układ chłonny podprzepo-nowy a chorymi, u których napromieniano również profilaktycznie śródpiersie i okolice nadobojczykową nie wykazało statystycznie istotnych różnic. W pierwszej grupie 5-letnie i 10-letnic przeżycie bez objawów nowotworu wyniosło 94%, a w grupie drugiej 95% (test log-rank, p=0,87). Przeżycie całkowite i przeżycie bezobjawowe w badanej grupie chorych i porównanie odsetków przeżyć pomiędzy grupami o zaawansowaniu Ha i lib przedstawiają ryciny 1 i 2. U 23 chorych obserwowano umiarkowany (I\\\" i II\\\" wg WHO) odczyn popromienny ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki), a u 2 chorych znaczne nasilenie tego odczynu (III\\\" wg WHO). Umiarkowaną leukopenic (I\\\" i II0 wg WHO) obserwowano u 38 chorych (62%), znaczną leukopenic (IIP wg WHO) u 17 chorych (28%), a u jednego chorego obserwowano IV\\\" odczynu ze strony układu białokrwinkowego. Porównywano częstość i nasilenie wczesnego odczynu popromiennego w zależności od obszaru napromienianego: układ chłonny podprzeponowy bez lub z napromienianiem śródpiersia i okolicy nadobojczykowej lewej, (brak znamiennie statystycznych różnic, zarówno w przypadku odczynu ze strony przewodu pokarmowego - chi2, p = 0,07, jak i ze strony układu białokrwinkowego - chi2, p = 0,68). W okresie obserwacji zmarło 15 chorych (25%), przyczyny zgonów przedstawiono w tabeli II. Późne powikłania wystąpiły u 7 chorych (12%), w tym u 5 chorych były związane z napromienianiem śródpier- sia i okolicy nadobojczykowej lewej (tab. III). Dodatkowo u 2 chorych (3%) obserwowano przejściowe biegunki, które trwały około 4-6 miesięcy. Wtórne nowotwór)\\\' ujawniły się u 5 chorych (8%) średnio po 12 latach od radioterapii i wystąpiły tylko u chorych, u których napromieniano profilaktycznie śródpiersie i okolicę nadobojczykową. Obserwowano wystąpienie raka migdałka, nerki, odbytnicy, podstawnokomórkowego skóry i jeden przypadek nasieniaka drugiego jądra. DYSKUSJA U chorych na nasieniaka jądra w stopniu Ha i lib napromienianie regionalnego układu chłonnego po operacyjnym usunięciu jądra jest powszechnie uznanym sposobem leczenia i według różnych autorów postępowanie to pozwala na uzyskanie całkowitych przeżyć 5-letnich od 87% do 100% i 10-letnich powyżej 80% (2, 4, 5, 6, 11). W analizowanej grupie chorych ten odsetek wyniósł odpowiednio 92% i 80% i wynik ten jest porównywalny z wynikami innych autorów. Różnica całkowitych przeżyć między chorymi o zaawansowaniu Ha i lib jest w badanej grupie statystycznie istotna. Jakkolwiek całkowite przeżycie u chorych o zaawansowaniu Ha było bardzo dobre (5-letnie 100%, 10-letnie 96%), to u chorych o zaawansowaniu lib przeżycie to było znamiennie gorsze (5-letnie - 86%, 10-letnie - 70%). Odsetek całkowitych przeżyć w zaawansowaniu Ha i lib według wielu autorów jest zbliżony (4, 9) i w opracowaniach często traktuje się tych chorych jako jedną grupę -o dobrym rokowaniu (2, 5, 6). Przerzuty odległe wystąpiły u 3 chorych (5%) (wszyscy w stopniu lib), wynik ten zbliżony jest do spostrzeżeń innych autorów (2, 6, 9,12, 10). Analiza badanego materiału wykazała istnienie różnic w przeżyciach bezobjawo-wych u chorych w stopniu Ha i lib, jednak nie były one statystycznie istotne. Chociaż obserwowano stosunkowo wysoki odsetek przeżyć bez objawów nowotworu u chorych w stopniu lib, to jednak przeżycie całkowite w tej grupie było zdecydowanie gorsze. Różnica ta może wynikać z różnych przyczyn zgonów takich jak: niepowodzenie leczenia, możliwe powikłania po radioterapii i choroby współistniejące. W badanej grupie chorych nie obserwowano wznów w śródpiersiu i okolicy nadobojczykowej, a całkowity odsetek niepowodzeń był niski, co mogłoby przemawiać za skutecznością profilaktycznego napromieniania śród-piersia, nie stwierdzono jednak statystycznie istotnych różnic w przeżyciach całkowitych i bezobjawowych u chorych, u których przeprowadzono lub nie profilaktyczne napromienianie śródpiersia. Speer i wsp. (12) analizując częstość przerzutów w śródpiersiu lub okolicy nadobojczykowej u chorych nienapromienianych na ten obszar, wykazali, że była ona uzależniona od wielkości zajętych węzłów chłonnych zaotrzewnowych; dla węzłów <2 cm - 9%, dla węzłów od 2 do 5 cm - 16 %, dla węzłów >5 cm - 23% i dla węzłów o wielkości >10 cm -26%. Autorzy ci zwracają również uwagę na fakt, że odsetek przerzutów może być mniejszy u chorych, u których napromieniano profilaktycznie śródpiersie, co w konsekwencji prowadzi do rezygnacji z chemioterapii. Jednakże większość autorów nie widzi korzyści ze stosowania profilaktycznego napromieniania śródpiersia (1-6). Radioterapia była w badanej grupie chorych stosunkowo dobrze tolerowana. Ostry odczyn popromienny najczęściej manifestował się umiarkowaną leukopenia (1° i 11° wg WHO) obserwowaną u 62% chorych i umiarkowanymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego (1° i II\\\" wg WHO), które wystąpiły u 38% chorych. \\\'tylko u 2 chorych wystąpił III0 odczynu ze strony przewodu pokarmowego. Podobną, a nawet większą, częstość i nasilenie ostrego odczynu ze strony przewodu pokarmowego obserwowali również inni autorzy (14, 8, 9, 7, 10, 15).Według danych z piśmiennictwa, wśród późnych następstw radioterapii obserwuje się najczęściej powikła- nia ze strony układu pokarmowego (1, 14, 16, 5, 17, 10), a po elektywnym napromienianiu śródpiersia nawet uszkodzenie mięśnia sercowego (18). Późne powikłania po radioterapii obserwuje się, wg różnych autorów, u ok. 2% do 11% chorych (14, 16, 5, 6, 17, 12, 10). Analiza późnych następstw radioterapii w badanej grupie wykazała, że u 2 chorych (3%) wystąpiły okresowe biegunki, ale nie obserwowano poważniejszych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, co być może związane jest ze stosowaniem niskich dawek frakcyjnych. Odsetek obserwowanych zgonów spowodowanych chorobą niedokrwienną serca w grupie, w której napromieniano dodatkowo śródpiersie i okolice nadobojczykowe, jest zbliżony do odsetka zgonów z przyczyn chorób serca (10%), obserwowanego przez Ledermana i wsp. (18) w grupie chorych, u których również napromieniano elektywnie śródpiersie. W opinii tych autorów częstość chorób serca jest znamiennie wyższa u chorych napromienianych dodatkowo na obszar śródpiersia niż u chorych, u których napromieniano wyłącznie układ chłonny podprzeponowy. Kolejnym problemem dotyczącym chorych napromienianych jest możliwość wystąpienia wtórnych nowotworów. W badanej grupie chorych przy stosunkowo długim okresie obserwacji (mediana 130 miesięcy) wtórne nowotwory niczarodkowe wystąpiły u 7% chorych, natomiast u jednego chorego stwierdzono nasieniaka w drugim jądrze. Według danych z piśmiennictwa, wtórne nowotwory mogą się ujawniać u 1% do 9% napromienianych (20, 14,19, 3, 6,11,10). Niektórzy autorzy uważają, że ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów jest większe niż pojawienie się ich u osób zdrowych (20), z kolei inni nic podzielają tej opinii (19). Giacchctti i wsp. (3) obserwowali wystąpienie wtórnych nowotworów u 9% chorych, jakkolwiek okres obserwacji po radioterapii w ich badaniu był bardzo długi. Autorzy ci uważają również, że związek przyczynowy między wystąpieniem nowotworów a napromienianiem chorych na nasieniaka nie jest do końca wyjaśniony. Opinie innych badaczy są podobne i ich zdaniem wiarygodną ocenę tego zagadnienia będzie można uzyskać po przeprowadzeniu u chorych w stopniu I porównawczych obserwacji dla grupy choiych napromienianych i grupy chorych poddanych ścisłej obserwacji w badaniu randomizowanym (14, 6). WNIOSKI 1. Radioterapia podprzeponowego układu chłonnego u chorych na nasieniaka jądra w stopniu Ha i lib pozwala uzyskać wysoki (95%) odsetek przeżyć 5-letnich przy stosunkowo niskim odsetku późnych powikłań. 2. Stosowanie profilaktycznego napromieniania śródpiersia i nadobojcza nie poprawia przeżyć całkowitych i bezobjawowych, wpływa natomiast na wzrost częstości późnych powikłań (11%).

1. 1. Badzio A, Scrkies K, Szulowicz-Zielińska E, Jassem J: Odlegle wyniki napromieniania chorych na nasieniaka jądra w 1 i II stopniu zaawansowania. Onkol Pol 1999; 2,1; 13-18.
2. 2. Evensen JF, Fossa SD, Kjellevold K, Lien HH: Testicular seminoma: Analysis of treatment and failure for stage II disease. Ra-diother Oncol 1985; 4; 55-61.
3. 3. Giacchetti S, Raoul Y, Wibault P, Droz JP, Court B, Eschwegc F: Treatment of stage I seminoma by radiotherapy: long-term results - a 30-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27.1; 3-9.
4. 4. Gregory C, Peckhani MJ: Results of radiotherapy for stage II seminoma. Radiothcr Oncol 1986; 6; 285-292.
5. 5. Kellokumpu-Lchtinen P, Halme A: Results of treatment in irradiated testicular seminoma patients. Radiothcr Oncol 1990; 18:1-8
6. 6. Lai PR Bernstein MJ, Kim H, Perez CA, Wasserman TH, Ku-cik NA: Radiation therapy for stage I and IIA testicular seminoma. Int J Radial Oncol Biol Phys 1994; 28, 2; 373-379.
7. 7. Sułtanem K, Souhami L, Benk V, Bahary JP, Roman T, Sheno-uda G, Freeman C: Para-aortic hradiation only appears to be adequate treatment for patients with stage I seminoma of the testis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40, 2; 455-459.
8. 8. Fossa SD, Horwich A, Russel JM, Roberts JT, Cullcn MH, Hodson NJ, Jones WG, Yoscf II, Duchesne GM, Owen, JR, Grosch EJ, Chetiyawardana AD, Reed NS, Widmer B, Stcn-ningSP: Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a medical research council randomized trial. J Clin Oncol 1999; 17, 4; 1146-1154.
9. 9. Schmidbcrger H, Bamberg M, Meisner C, Classen J, Winkler C, Hartmann M, Templin R, Wiegcl T, Darnoff W, Ross D, Thiel UJ, Martini C, Haase W: Radiotherapy in stage IIA and IIP, testicular seminoma with reduced portals: a prospective mul-ticenterstudy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39, 2; 321-326.
10. 10. Vallis KA, Howard GCW, Duncan W, Cornblcct MA, Kerr GR: Radiotheraphy for stage I and II testicular seminoma: results and morbity in 238patients. Br J Radiol 1995; 68; 400-405.
11. 11. Lederman GS, Herman TS, Jochelson M, Silver BJ, CliaffeyJT, Gamick MB, Richie J, Sheldon TA, Coleman CN: Radiation therapy of seminoma: 17-year experience at the Joint Center for Radiation Therapy. Radiother Oncol 1989; 14; 203-208.
12. 12. Spcer TW, Sombeck MD, Parsons JT, Milion RR: Testicular seminoma: a failure analysis and literature review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33, 1; 89-97.
13. 13. Wilkinson DJ, Macdonald JS,: A rewicv of the role of lymphography in managment of testicular tumors. Clin Radiol 1975; 26; 89-98.
14. 14. Bauman GS, Venkatcsan VM, Tctteh Ago C, Radwan JS, Ra-shid Dar A, Winquist EW: Postoperative radiotherapy for stage Till seminoma: results for 212 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42, 2; 313-317.
15. 15. Wojcieszek Z, Majewski S: Telegammaterapia nowotworów złośliwych jądra. Pol Tyg Lek 1978; 33, 49; 1881-1883.
16. 16. Coia LR, Hanks GE: Complications from large field intennedia-le dose infradiaphragmatic radiation: an analysis of the patterns of care outcome studies for Hodgkin\\\'s disease and seminoma. Int J Radiat Oncol 1988; 15,1; 29-35.
17. 17. Reinfuss M, Rzepecki W, Kowalska T, Skolyszewski J: Ocena skuteczności uzupełniającej radioterapii chorych na nasieniaka jądra w I zaawansowania. Nowotwory 1993; 43; 298-302.
18. 18. Lederman GS, Sheldon TA, Chaffey JT, Herman TS, Gelman RS, Coleman CN: Cardiac disease after mediastinal irradiaton for seminoma. Cancer 1987; 60; lll-llft.
19. 19. Chao CKS, Lai PP, Michalski JM, Perez CA: Secondary malignancy among patients treated with adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33, 4; 831-835.
20. 20. Bachaud JM, Bci thier F, Soulie M, Malavaud B, Planie P, Ri-schmann P, Chevereau C, Daly-Schveitzer N, Grosclaudc P: Second non-germ cell malignancies in patients treated for stage I-II testicular seminoma. Radiother Oncol 1999; 50; 191-197.

Wojciech Majewski
41-SOO Zabrze
ul. Wolności 289/6
tel.(032) 271-40-03