PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia zaawansowanego raka stercza gosereliną o przedłużonym działaniu i bikalutamidem
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2001/54/4.

autorzy

Tomasz Szopiński, Artur Antoniewicz, Mieczysław Koziarski, Andrzej Borówka
Zespól Dydaktyki Urologicznej CMKP, Oddziału Urologii Centralnego Szpitala Kolejowego w Warszawie Kierownik zespołu i ordynator oddziału: prof, dr hab. med. Andrzej Borówka

słowa kluczowe

stercze | rak stercza | maksymalna blokada androgenowa > Zoladex LA, Casodex

streszczenie

Celem badania, stanowiącego część wieloośrodkowej próby klinicznej, przeprowadzonej według protokołu 7054PO/0001, było określenie skuteczności i tolerancji leczenia metodą farmakologicznej maksymalnej blokady androgenowej (MAB) z udziałem goscreliny o przedłużonym działaniu (Zoladex LA®, 10.8 mg) i bikalutamidu (Casodex*, 50 mg) u chorych na zaawansowanego raka stercza (T:,_A Nx M„.|). Badaniem objęto 15 chorych w wieku od 63 do 77 lat. Zoladex LA* stosowano we wstrzyknięciach do tkanki podskórnej brzucha co trzy miesiące; Casodex* podawano doustnie raz dziennie. Leczenie i obserwację chorych zaplanowano na 48 tygodni. Jeden chory zmarł w następstwie zawału mięśnia serca w trzecim tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Podstawę ostatecznego opracowania wyników próby stanowi zatem 14 chorych. Leczenie przerwano przed upływem roku u trzech chorych, u których doszło do progresji choroby. Pozostałych 11 chorych leczono przez rok, stwierdzając u nich poprawę kliniczną oraz obniżenie stężenia PSA w surowicy. U każdego z nich wystąpiło działanie niepożądane MAB w postaci umiarkowanie nasilonych uderzeń gorąca (hol flushes).
Wyniki próby wskazują, że leczenie chorych na zaawansowanego raka stercza gosereliną o przedłużonym działaniu (Zoladex LA®) i bikalutamidem (Casodex*) jest wysoce skuteczne i nic wywołuje działania niepożądanego, które zmusiłoby do zaprzestania stosowania tej formy MAB.
WSTĘP Rak gruczołu krokowego (PCA) jest nowotworem zależnym od androgenów u 85% chorych. Wobec tego zastosowanie u nich maksymalnej blokady androgenowej (MAB) i unieczynnienie tym samym endogennego źródła testoste- ronu, jakim są komórki Leydiga jąder oraz zablokowanie receptorów swoistych dla dihydrotestosteronu, prowadzi z reguły do zahamowania rozwoju nowotworu, a nawet do częściowej jego inwolucji [1]. MAB stosowana jest u chorych na PCA, u których pozasterczowa inwazja nowotworu lub/i obecność przerzutów wyłączają możliwość leczenia radykalnego (prostatektomia radykalna lub radioterapia radykalna) oraz u chorych na raka ograniczonego do stercza, u których czas spodziewanego przeżycia naturalnego nic sięga 10 lat [2]. Wyłączenie endogennego źródła testosteronu można uzyskać przez wycięcie jąder. Alternatywą tego postępowania jest stosowanie analogów LH-RH (hormon uwalniającj\\\' hormon luteinizujący) lub GnRH (hormon uwalniającj\\\' gonadotropipnę). Analogi LH-RH stymulują podwzgórze do nadmiernego wydzielania LH-RH. Wskutek tego, po przemijającym wzroście wydzielania testosteronu przez jądra, dochodzi do zaniku wrażliwości przedniego płata przysadki na działanie tego hormonu i w rezultacie -do znacznego zmniejszenia wydzielania przezeń hormonu luteinizującego (LH), który pobudza komórki Leydiga do produkcji testosteronu [3,4]. Ostatecznym efektem stosowania analogów LH-RH jest zatem zmniejszenie czynności hormonalnej jąder, wyrażające się obniżeniem stężenia testosteronu do tzw. poziomu kastracyjnego (< 50 ng/mL). W celu uzupełnienia tego efektu stosuje się jeden z antyan-drogenów niesterydowych: flutamid (Fugerel), nilutamid (Anandron) lub bikalutamid (Casodex). Mechanizm działania tych leków polega na kompetycyjnym zablokowaniu receptorów komórkowych dla androgenów produkowanych przez jądra i nadnercza. Obniżenie stężenia androgenów i zablokowanie ich stymulującego wpływu na poziomie komórki stercza przyczynia się do zahamowania metabolizmu i wzrostu komórek zależnych od androgenów, w tym także komórek raka stercza. Najpowszechniej stosowaną formą farmakologicznej MAB jest połączenie analogu LH-RH - gosereliny (Zo-ladex), podawanej do tkanki tłuszczowej przedniej ściany brzucha co cztery tygodnie w dawce 3,6 mg z flutamidem (Fugerel), podawanym doustnie w dawce 250 mg trzy razy na dobę. W celu ułatwienia leczenia wprowadzono analogi LH-RH o przedłużonym działaniu. Jednym z nich jest forma depot gosereliny (Zoladex Long Acting - Zoladex LA), podawanej w dawce 10,8 mg co trzy miesiące. Z kolei wynikiem prac badawczych zmierzających do zsyntetyzowania nowych antyandrogenów jest opracowanie bikalutamidu (Casodex). Lek ten podaje się doustnie w dawce 50-150 mg dziennie. CEL PRACY Celem badań jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego gosereliną o przedłużonym działaniu (Zoladex LA, 10.8 mg) wstrzykiwaną do tkanki tłuszczowej powłoki brzucha co trzy miesiące i bikalutamidem (Casodex) podawanym doustnie w dawce 50 mg raz na dobę. MATERIAŁ I METODA Badanie przeprowadzono w ramach próby wielo-ośrodkowej pod nazwą: \\\'An Open, Non-comparative Trial to Assess the Tolerability of Casodex 50 mg in Combination with Castration and to Assess the Prognostic Significance of Prostate-Specific Antigen (PSA) Rate of Change in Patients with Advanced Prostate Cancer\\\' (protokół nr 7054PO/0001) na zlecenie firmy AstraZe-neca, producenta obydwu leków. Do próby, przeprowadzonej zgodnie z zasadami (GCP-Good Clinical Practice), zakwalifikowano 15 osób w wieku od 63 do 77 lat chorych na potwierdzonego pa-tomorfologicznie (biopsja tru-cut) raka stercza. Stopień zaawansowania klinicznego nowotworu określono na podstawie badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE) oraz badań obrazowych (ultrasonografia przez-powłokowa jamy brzusznej - TAUS, ultrasonografia przezodbytnicza stercza - TRUŚ, tomografia komputerowa - TK i nuklearny rezonans magnetyczny - NMR miednicy i jamy brzusznej, scyntygrafia kości, zdjęcie RTG klatki piersiowej). Zaawansowanie kliniczne PCA było następujące T3 Nx M, (8 chorych), X, Nx M() (5 chorych), T4 Nx M| (2 chorych). Przerzuty do kości występowały zatem u 10 chorych (66,6%). Bóle spowodowane przerzutami odczuwało siedmiu z nich. Dwóch chorych przed zakwalifikowaniem do próby leczono gosereliną krótko działającą (Zoladex, 3,6 mg) i flutamidem (Fuge-rel). U pozostałych MAB zastosowana w ramach próby była pierwszą formą hormonoterapii. Jednym z zasadniczych warunków, wyłączających możliwość zakwalifikowania chorych do próby, było istnienie cech biochemicznych upośledzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AST oraz ALT w surowicy przewyższające górne granice wartości prawidłowych pomnożone przez współczynnik 1,26). Przed leczeniem oraz po upływie 4, 8, 12, 24, 36 i 48 tygodni od rozpoczęcia leczenia uzyskiwano od chorych informacje na temat ich samopoczucia i dolegliwości, badano chorych fizykalnie oraz wykonywano badania laboratoryjne krwi (m.in. morfologię krwi, stężenie PSA i bilirubiny oraz aktywność ASP i ALT w surowicy). Ponadto, po 12, 24, 36 i 48 tygodniach leczenia, wykonywano TAUS i TRUŚ. W czasie obserwacji określano odpowiedź na leczenie według kryteriów obiektywnych i subiektywnych (tabela II), a także oceniano działanie niepożądane zastosowanej MAB. WYNIKI Jeden chory zmarł z powodu zawału mięśnia serca przed upływem czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ostatecznej oceny skuteczności i tolerancji leczenia dokonano więc na podstawie obserwacji 14 chorych. Korzystną odpowiedź na leczenie po 48 tygodniach od zastosowania MAB stwierdzono uli spośród 14 chorych (78,6%); odpowiedź całkowitą (CR - complete response) uzyskano u pięciu z nich, częściową (PR -partial response) - u sześciu. Odpowiedź całkowita u czterech chorych poprzedzona była cechami spełniającymi kryteria odpowiedzi częściowej, u jednego - cechami świadczącymi o stabilizacji choroby. U trzech chorych cechy odpowiedzi całkowitej stwierdzono po 24 tygodniach leczenia, u dwóch - po 48 tygodniach. Do progresji choroby doszło u trzech chorych (21,4%); wykryto ją odpowiednio po: 12, 24 i 36 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Szczegółowe wyniki leczenia zawarte są w tabeli I. Rycina 1. przedstawia zestawienie globalne odpowiedzi na leczenie. Stężenie PSA w surowicy przed leczeniem przekraczało co najmniej dwukrotnie przyjętą powszechnie wartość odcięcia (4 ng/mL) u 13 chorych (od 8,8 do 104,6 ng/mL), u jednego było małe - 0,5 ng/mL. Średnie stężenie PSA przed leczeniem dla grupy 14 chorych wynosiło 29,7 ng/mL; SD = ± 19,86. Do obniżenia stężenia PSA w wyniku leczenia doszło u wszystkich chorych, przy czym u dwunastu pacjentów już po czterech tygodniach, a u pozostałych dwóch - po ośmiu tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Najniższe stężenie PSA (nadir) w czasie leczenia wynosiło od 0,001 do 30,1 ng/mL (średnia wartość nadir PSA = 3,95 ng/mL; SD = ± 2,4). Nadir PSA u trzech chorych stwierdzono po 48 tygodniach leczenia, u dwóch po 36 tygodniach, u trzech po 24 tygodniach, u czterech po 12 tygodniach i u dwóch - po 8 tygodniach. Stopniowy wzrost stężenia PSA po obniżeniu do wartości minimalnej obserwowano u dwóch chorych, u ośmiu, obniżone stężenie PSA pozostawało stabilne. Odpowiedź częściową na leczenie, ocenioną na podstawie kryteriów odnoszących się do PSA (tabela II), stwierdzono u dziewięciu chorych (64,3%): u dwóch z nich wystąpiła ona po czterech tygodniach leczenia, u czterech następnych po ośmiu tygodniach i u trzech - po 12 tygodniach. Średnie wartości stężenia PSA przed leczeniem i w czasie leczenia ilustruje rycina 2. Zmniejszenie liczby lub wielkości przerzutów do kości w czasie leczenia stwierdzono u pięciu, spośród 10 chorych, u których przerzuty wykryto przed leczeniem (50%). Bóle kostne zmniejszyły się lub ustąpiły całkowicie u sześciu chorych. Na podstawie globalnej oceny mierników skuteczności leczenia stwierdzono, że odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź częściową lub całkowitą na leczenie, wynosi 78,6%. CR uzyskano u czterech spośród pięciu chorych bez przerzutów do kości i tylko u jednego chorego z przerzutami. PR wystąpiła u pięciu chorych z przerzutami oraz u jednego chorego bez przerzutów. Progresję stwierdzono u trzech chorych; u każdego z nich występowały przerzuty. Jedynym objawem niepożądanym, występującym w czasie leczenia, były uderzenia gorąca (hot flushes). Odczuwało je 12 chorych (85,7%). U ośmiu z nich nasilenie tego objawu było nieznaczne, a u czterech - umiarkowane. Uderzenia gorąca występowały zwykle po upływie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia, nie zmuszając do zaprzestania leczenia żadnego chorego. U żadnego chorego w czasie stosowania MAB nie stwierdzono wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy, ani wzrostu aktywności enzymów odzwierciedlających czynność wątroby (ASP, ALT) powyżej wartości, które w warunkach próby można było zaakceptować. OMÓWIENIE Przedstawiona próba, z uwagi na ograniczoną liczebność choiych nią objętych, nie może być podstawą wysnuwania wniosków ostatecznych na temat skuteczności i bezpieczeństwa MAB z udziałem gosereliny w formie depot i bikalutamidu w leczeniu zaawansowanego raka stercza. Niemniej, dzięki szczegółowej obserwacji wyniki próby mogą być przyczynkiem do poznania wartości terapeutycznej badanej formy MAB. Interpretacja wyników próby wymaga jednak krytycyzmu, ponieważ w jej ramach oceniono jedynie wyniki leczenia skojarzonego agonistą LH-RH i antyandrogenem bez ich porównywania z wynikami monoterapii, polegającej na stosowaniu wyłącznie agonisty LH-RH lub wyłącznie antyandrogenu. Z próby wynika, że Zoladex LA 10,8 mg, wstrzykiwany co 12 tygodni w połączeniu z Casodcxcm podawanym w dawce 50 mg dziennie, jest wysoce skutecznym sposobem leczenia chorych na zaawansowanego raka stercza. Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź częściową (PR) lub całkowitą (CR) na leczenie, wynosi bowiem 78,6%. Należy przy tym podkreślić, że istotnym czynnikiem warunkującym skuteczność zastosowanej MAB, mierzoną charakterem odpowiedzi na leczenie (PR/CR), są przerzuty kostne - ich istnienie ogranicza bowiem wybitnie możliwość uzyskania CR, jednak nie wyłącza szansy uzyskania PR. Spostrzeżenie to potwierdza, że uogólnienie choroby, przejawiające się obecnością przerzutów kostnych, jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym u chorych poddanych paliacji hormonalnej [5,2]. W świetle uzyskanych wyników nie można ocenić znaczenia ro-kowniczego stopnia złośliwości PCA. CR stwierdzono bowiem u dwóch, a PR u sześciu spośród dziewięciu chorych, u których złośliwość oceniono na Gl 5. Z kolei CR nastąpiła u jednego i PR u jednego spośród trzech chorych na PCA o złośliwości Gl 8. Na podstawie tak małych liczb nie można budować żadnych uogólnień. Odpowiedzi całkowitej, ocenianej według kryteriów klinicznych, zawsze towarzyszył wybitny spadek stężenia PSA w surowicy (poniżej 0,1 ng/mL). Z kolei u chorych, u których kliniczny efekt leczenia spełniał kryteria odpowiedzi częściowej, spadek stężenia PSA był również wyraźny, jednak nie tak wybitny jak u chorych, u których odpowiedź kliniczna była całkowita (tylko u jednego chorego z PR stężenie PSA spadło do wartości mniejszej niż 0,1 ng/mL). Progresja kliniczna, stwierdzona u trzech chorych (21,4%), była poprzedzona wzrostem stężenia PSA, występującym po obniżeniu stężenia PSA do wartości nadir (dwóch chorych) lub wiązała się ze stosunkowo nieznacznym obniżeniem stężenia PSA (jeden chory, stężenie PSA przed leczeniem = 29,4 ng/mL, w okresie progresji = 15,4 ng/mL). Oceniana przez nas próba dostarcza zatem danych świadczących o związku obniżenia stężenia PSA w surowicy z odpowiedzią na MAB, określaną na podstawie kryteriów klinicznych. Trzeba jednak podkreślić, że obniżenie stężenia PSA w następstwie leczenia nie jest jednoznacznym dowodem niewystępowania progresji choroby - do progresji dochodzi bowiem u około 10% chorych, u których nastąpiło obniżenie stężenia PSA [6]. Najczęstszym niepożądanym objawem, występującym po wytrzebieniu chirurgicznym lub farmakologicznym, są uderzenia gorąca. Zdarzają się one u 43-77% chorych, przy czym objaw ten występuje równie często po wycięciu jąder, jak i w przebiegu leczenia farmakologicznego mającego na celu wyłączenie funkcji hormonalnej jąder (analogi LH-RH lub analogi Gn-RH) [7,8,9,10]. Podkre- śla się, że przyczyną uderzeń gorąca jest obniżenie stężenia testosteronu w surowicy do tzw. poziomu kastracyj-nego (< 50 ng/mL) [9], jednakże szczegóły patogenez}\\\' tego objawu nie są ostatecznie znane. Nie jest wykluczone, że uderzenia gorąca wywołuje okresowy wzrost stężenia Gn-RH w surowicy, występujący w obliczu deficytu testosteronu we krwi [9]. Można także przypuszczać, że do wystąpienia tego objawu przyczynia się wzrost stężenia CGRP (calcitonin gene-related peptide) w surowicy [9]. Istnieją także przesłanki, na podstawie których wysunięto sugestię, że uderzenia gorąca są następstwem zmiany wrażliwości neuronów na neurotransmitery, stabilizujące funkcję ośrodka termoregulacji (b-endorfinę lub norepinefrynę), będącej wynikiem zaburzenia stężeń hormonów płciowych [9]. Uderzenia gorąca o różnym nasileniu występowały u wszystkich leczonych przez nas chorych, niemniej u żadnego z nich nie zmusiły do zaprzestania leczenia, ani do podejmowania prób ich ograniczenia przez dodatkowe leczenie farmakologiczne takie, jak np. stosowanie dietylstilbestrolu w dawce 1 mg, stosowanie medroksyprogesteronu, octanu cyproteronu, klonidyny lub fenobarbitalu z ergotaminą [9]. Przeprowadzona przez nas próba dostarczyła danych świadczących, że długotrwałe stosowanie gosereliny depot 10,8 mg i bikalutamidu 150 mg dziennie nie wpływa niekorzystnie na czynność wątroby, ani nie powoduje innego, oprócz uderzeń gorąca, klinicznie istotnego działania ubocznego. Najpopularniejszymi formami MAB są: wytrzebienie chirurgiczne połączone z podaniem flutamidu oraz skojarzone leczenie analogiem gosereliną i flutami-dem. Skuteczność obydwu form MAB jest taka sama [2]. Podawanie analogu LHRH wiąże się z ryzykiem początkowego, gwałtownego pobudzenia rozwoju PCA z uwagi na przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy, spowodowany nadmiernym początkowo wydzielaniem LH przez przedni płat przysadki [3,4]. Dlatego najbezpieczniej jest poprzedzić podanie gosereliny stosowaniem wyłącznie antyandrogenu. Dzięki temu zablokowane zostają receptory dla dwuhydrotestosteronu (DHT) i tym samym ryzyko pobudzenia komórek nowotworowych w fazie hipertesto-steronemii jest znikome. Nową formą MAB farmakologicznej jest skojarzone stosowanie formy depot gosereliny wraz z bikalutamidem. Bikalutamid należy do grupy tzw. czystych antyandrogenów i podobnie jak flutamid blokuje wybiórczo receptory dla DHT [11,12,13,14,15]. Z porównania MAB, prowadzonej z udziałem gosereliny z flutami-dem, z MAB prowadzonej z udziałem gosereliny i bikalutamidu wynika, że skuteczność tych form hormonoterapii jest taka sama, jednak stosowanie bikalutamidu zamiast flutamidu zmniejsza ryzyko wystąpienia działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego, a zwłaszcza biegunki [13]; u żadnego z leczonych przez nas chorych objaw ten nie wystąpił. Ponadto podkreśla się, że zastąpienie flutamidu bikalutamidem przynosi korzystny efekt terapeutyczny u chorych, u których w czasie MAB dochodzi do progresjii PCA [13]. Skuteczność leczenia zaawansowanego raka stercza gosereliną 3,6 mg podawaną co cztery tygodnie jest równa skuteczności orchidektomii [16]. Skuteczność i tolerancja nowej formy gosereliny depot (Zoladex 10,8 mg) podawanej co 12 tygodni są takie same, jak skuteczność i tolerancja wcześniejszej postaci gosereliny (Zo-ladcx 3,6 mg) stosowanej co 4 tygodnie [17,18]. Stosowanie gosereliny 10,8 mg, w porównaniu ze stosowaniem gosereliny 3,6 mg, przynosi oczywistą korzyść, polegającą na zmniejszeniu częstości wstrzykiwania leku oraz na obniżeniu kosztów leczenia [17]. Na zakończenie należ}\\\' podkreślić, że w ostatnim czasie uzyskano dane świadczące, że MAB jest uzasadniona u chorych na PCA w okresie uogólnienia choroby, wyrażającego się obecnością przerzutów kostnych, ponieważ skuteczność MAB u chorych bez przerzutów nie przewyższa skuteczności monoterapii hormonalnej (np. tylko wytrzebienie lub tylko antyandrogen) [2,19]. Warto przy tym dodać, że ryzyko działania niepożądanego MAB, a zwłaszcza ryzyko wystąpienia osteoporozy u chorych poddanych MAB, jest większe, niż u chorych leczonych wyłącznie antyandrogenem [2]. WNIOSKI 1. Stosowanie maksymalnej blokady androgenowej (MAB), polegającej na podawaniu gosereliny depot (Zoladex 10,8 mg co 12 tygodni) wraz z bikalutami-dem (Casodex 50 mg dziennie), jest skutecznym spo- sobem leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego i uogólnionego raka stercza - odpowiedź całkowitą dzięki stosowaniu tej formy MAB uzyskano bowiem u ponad 35% chorych, a odpowiedź częściową u prawie 42% chorych 2. Pośrednim wskaźnikiem skuteczności leczenia chorych na raka stercza gosereliną depot i bikalutami-dem jest znaczne i występujące względnie szybko obniżenie stężenia PSA w surowicy - obniżenie stężenia PSA w następstwie leczenia badaną formą MAB stwierdzono u wszystkich chorych, przy czym aż u ponad 57% z nich stężenie PSA uległo obniżeniu do wartości nie przewyższającej 0,1 ng/mL, zaś wzrost stężenia PSA następujący po jego obniżeniu, świadczący o progresji biochemicznej raka stercza, obserwowano tylko u nieco ponad 21% chorych; średnia wartość najniższa stężenia PSA, wynosząca 3,95 w czasie leczenia, okazała się o 78% mniejsza od średniej wartości PSA przed leczeniem. 3. Najczęstszymi objawami niepożądanymi, występującymi w czasie leczenia skojarzonego gosereliną depot i bikalutamidem, są uderzenia gorąca; ich nasilenie jednak nic zmusza do zaprzestania leczenia. Ryzyko wystąpienia innych objawów niepożądanych wydaje się niewielkie.

piśmiennictwo

  1. 1. Labric F, Dupont A, Bclangcr A: New approach in the treatment of prostate cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate, 1983, 4, 579-584.
  2. 2. Schroeder F. H: New strategies of endocrine treatment of advanced prostate cancer. Urol Pol 1999, 52, (2a), 108.
  3. 3. Brogden RN, Faluds D: Goserelin. A review of its phannacolo-dynamic and phannacolokinetic properties and therapeutic efficacy in prostate cancer. Drugs and Ageing 1995, 6, 324-343.
  4. 4. Kuhn J, M, Billebauid X Navaratil H: Prevention of the transient adverse effects ofgonadotropin-relesing hormone analogue (buse-relin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Eng J Med, 1989, 321, 413-418.
  5. 5. Denis L: Prostate cancer. Primary hormonal treatment. Cancer 1993, 71 (suppl.), 1050-1058.
  6. 6. Cher ML, Bianco FJ, Lam JS: Limited role of radionuclide bone scintigraphy in-patients with prostate-specific antigen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998, 160,1387-1391.
  7. 7. Karling P. Hammar X, Navartil H: Prevention and duration of the hot flushes after surgical or medical castration in men with prostate carcinoma. J Urol 1994, 152, 1170-1173.
  8. 8. Smith JA: A prospective comparison of treatments of symptomatic hot flushes following endocrine therapy for carcinoma of the prostate. J Urol 1994, 152,132-134.
  9. 9. Varenhhorsl F., Hammar M: Hot flushes under endocrine treatment and their management. Recent advances in prostate cancer and BPH. The Partenon Publishing Group, New York-London, 1996.
  10. 10. Wechsel HW, Zerbib M, Pagano F: Randomised open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability ofleupro-lin acetate 1m and 3m. depot in patients with advanced prostatic carcinoma. Eur Urol 1996, 30, 7-14.
  11. 11. Iversen P, Xyrrell CI, Kaisaiy AV, Anderson JB, Bacrt L, Chamberlain M, Carroll K, Ootting-Smith K, Blackledgc OR: Casodex (bicalutamide) !50mg monotherapy compered with castration in patients with previously untreated non-metastatic prostatecancer: results from 2 multicenter randomised trials at median follow up of 4 years. Urology 1998, 51,389-396.
  12. 12. Schellhammer PF: Bicalutamide as an alternative for advanced Pea. Contemporary. Urology 1996,12,3-5.
  13. 13. Schellhammer PF: Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade of patients with advanced prostatic carcinoma: final report of double blind randomised multicenter trial. Urology 1997,50, 330-336.
  14. 14. Xyrrell CJ, Denis LJ, Newling D, Soloway M., Channer K, Cockshott ID: Casodex 10-200 rng daily used as monotherapy for the treatment of patients with advanced prostate cancer. Eur Urol 1998,33, 39-53.
  15. 15. Xyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P: Randomised comparison of casodex (bicalutamide) 150-mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998, 33, 447-456.
  16. 16. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomised trial. Urology 1995, 46, 220-226.
  17. 17. Debruyne FM, Dijkman GA, Lee DCH, Wijtes WPJ: A new long acting formulation of the luteinizing hormone-releasing hormone analogue, goserelin: results of studies in prostate cancer. J Urol 1996, 155, 1352-1354.
  18. 18. Dijkman GA, Debruyne FM, Fernandez del Moral P:A randomised trial comparing the safety and efficacy of thaw Zoladex 10.8mg depot, administered every 12 weeks, to that of the Zoladex 3.6 mg depot, administered every 4 weeks, in patients with advanced prostate cancer. Eur Uro 1995, 27, 43-46.
  19. 19. Eisenberger MA, Blumenslein BA, Crawford ED. Bilateral orchiectomy with or without flulamid for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998, 339,1036-1042.

adres autorów

Tomasz Szopiński
Centralny Szpital Kolejowy, Oddział Urologii
al. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa