english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wirusy brodawczaka człowieka - HPV (human papilloma virus) należą do rodziny Papillomuviridae rodzaju Papillomavirus. Taksonomia wirusów 2000 roku nie zawiera już rodziny Papovaviridae. HPV zakażają komórki nabłonkowe skóry i błon śluzowych, a ich cykl rozwojowy związany jest z różnicowaniem się zakażonych komórek [1]. Charakterystykę rodzaju Papilloma virus przedstawiono w tabeli I. Nie zidentyfikowano receptora komórkowego dla HPV, ale istnieje przypuszczenie, że może to być integry-na a-6 [2]. Podział na typy i podtypy HPV ustala się na podstawie porównania uszeregowania nukleotydów [3,4]. Genom HPV zbudowany jest z kolistego, dwunicio-wego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). Otwarte ramki odczytu (ORF), kodujące informacje niezbędne do replikacji wirusa, zlokalizowane są na jednym łańcuchu kwasu nukleinowego i u wszystkich typów HPV zajmują podobne względem siebie pozycje. ORF HPV podzielono na wczesne E i późne L zależnie od czasu, w jakim się ujawniają w cyklu replikacji wirusa. Fragmenty wczesne kodują białka odpowiedzialne za transkrypcję kwasu nukleinowego, replikację DNA oraz transformację nowotworową zakażonych komórek. ORF LI i L2 kodują białka strukturalne wirionu. W genomie HPV wyróżniono także region zawierający sekwencje sygnałowe (LCR lub URL), kontrolujące replikację wirusa i ekspresję genów. Podział HPV na typy i podtypy ustala się na podstawie porównania uszeregowania nukleotydów w ORF LI. Zgodność przekraczająca 90% w którymkolwiek z porównywanych ORF pozwala na zakwalifikowanie badanego wirusa do danego podtypu, natomiast różnice do 2% pozwalają na określenie wariantów danego typu. Znamy ponad 100 typów HPV, oznaczonych numerami w zależności od kolejności identyfikacji. Na podstawie badań nad wpływem białek kodowanych przez wirusa stwierdzono, że zakażenie HPV może powodować zaburzenia ekspresji genów komórek gospodarza regulujących cykl komórkowy. Wykazano także, że interakcje produktów fragmentów E6 i E7 genomu wirusa z genami człowieka p53 i Rb mogą w konsekwencji doprowadzić do neoplazji [5,6]. Ilość wirusowego DNA, pochodzącego ze zmian, maleje wraz ze wzrostem dysplazji i neoplazji. W zmianach nowotworowych, badanych metodą sond genetycznych, stwierdza się już tylko włączenie genomu wirusa do materiału genetycznego komórki. Najczęściej izolowanymi ze zmian nowotworowych typami HPV są typy 16 i 18, stanowiąc ponad 85% przypadków [7]. Występowanie zakażeń typami HPV w różnych regionach świata przedstawia rycina 1. Czynnikami zapoczątkowującymi zakażenie mogą być urazy skóry lub mikrourazy naskórka, ułatwiające przenikanie wirusa do komórek rozrodczych warstwy podstawnej. HPV powielają swój materiał genetyczny w jądrze komórkowym. Zakażenie może powodować różnicowanie się komórek w kierunku form dysplastycz-nych. Antygeny kodowane przez wczesne (E) ORF ulegają ekspresji w warstwach podstawnych. W warstwach położonych bliżej powierzchni można odnaleźć antygeny kodowane przez regiony (L) ORF. W powierzchniowych warstwach naskórka można potwierdzić obecność kompletnych wirionów. Zmiany te mogą stanowić punkt wyjścia dla rozwoju nowotworów [7,8]. Istnieją określone grupy podwyższonego ryzyka związane z zakażeniami wirusami papilloma i możliwością rozwoju procesu nowotworowego. Ze znanych obecnie ponad 100 typów HPV wyodrębniono grupy typów bro-dawczaka, którymi zakażenie znacznie zwiększa ryzyko raka. Stwierdzenie zakażenia określonymi typami wirusa umożliwia zakwalifikowanie pacjenta do grupy wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka zagrożenia rozwojem choroby nowotworowej. Wynika to ze statystycznej oceny badań epidemiologicznych, dotyczących występowania nowotworów i związanych z nimi zakażeń określonymi typami HPV Nie wszystkie wirusy, należące do tego rodzaju, są potencjalnie onkogenne. Podział na wirusy onkogenne i nieonkogenne nie jest ścisły. Rozpatruje się także podobieństwo genomów poszczególnych typów HPV w aspekcie grup ryzyka i zagrożenia rozwojem choroby nowotworowej [1,7,8]. Typy HPV z grup ryzyka przedstawiono w tabeli II. W 1903 r. Borrel wysunął hipotezę o roli czynników zakaźnych w rozwoju guzów nowotworowych, w tym również wirusów [9]. Wirus Epsteina-Barra, wykryty w komórkach chłoniaka Burkitta (1964 r.), był pierwszym odkrytym wirusem nowotworu ludzkiego. Przyjmuje się obecnie, że około 15% raków u ludzi jest powiązanych z zakażeniami wirusowymi. Jednak nie wszystkie nowotwory o potwierdzonej etiologii wirusowej są zaraźliwe. Do powstania nowotworu w wyniku zakażenia wirusem dochodzi stosunkowo rzadko (po upływie wielu lat od zakażenia). Sam wirus, jako czynnik pojedynczy, nie jest jedynym warunkiem wystarczającym do powstania procesu nowotworowego. Stwierdzono, że do wystąpienia nowotworu złośliwego u ludzi jest konieczne działanie około sześciu niezależnych czynników [10]. Liczne obserwacje, wynikające z badań klinicznych, molekularnych i epidemiologicznych, upoważniają do twierdzenia, iż wybrane typy HPV, przenoszonego drogą płciową, stanowią przyczynę raka szyjki macicy [11]. Zakażenie HPV ma też ścisły związek z rakiem prącia, odbytu i sromu, ale zależność między zakażeniem HPV a powstaniem nowotworu nie jest ostatecznie wyjaśniona. Rak prącia (RP) nie jest częstą chorobą, ale Nguyen Xuan Chu i Phan Bień Tam w pracy „Rak prącia w Wietnamie\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\" przedstawili największą w piśmiennictwie światowym liczbę 795 chorych z tym nowotworem [12]. Autorzy stwierdzili też podobne liczebnie występowanie raka szyjki macicy. Stosunkowo często RP występuje (do 20% nowotworów złośliwych u mężczyzn) w Afryce, Azji i Ameryce Południowej [13]. Rozwojowi RP sprzyjają zaniedbania higieniczne związane z gromadzeniem się smegmy pod napletkiem [14]. RP może powstać także na podłożu stanów przed-rakowych, np. rogowacenia białego, erytroplazji Queyra-ta - rogowacenie czerwone, chorób Bowena, Pageta, kłykcin kończystych (szczególnie olbrzymich Buschke-L-oewensteina) i rzadko na podłożu bowenoid papulosis [15,16,17]. Liczne badania kliniczne i epidemiologiczne potwierdziły potencjał karcynogenny HPV, a zmiany te określane są ncoplazją śródnabłonkową prącia (PIN -penile intraepithelial neoplasia) stopnia dużego lub rakiem in situ prącia. Niewielkie różnice histologiczne między bowenoid papulosis, chorobą Bowena i erytroplazja Oueyrata uniemożliwiają rozpoznanie. Klinicznie bowenoid papulosis i choroba Bowena występują w okolicy trzonu prącia, a erytroplazja głównie na żołędzi lub napletku. Progresja do raka płaskonabłonkowego jest większa w erytroplazji niż w chorobie Bowena, a przebieg bowenoid papulosis jest najczęściej łagodny [11,18]. Barraso i wsp. wykazali istnienie przednowotworo-wych, subklinicznych zmian prącia u 33% partnerów kobiet, u których w obrębie szyjki macicy stwierdzano śródnabłonkową metaplazję nowotworową CIN {cenncal intraepithelial neoplasia), a także u 4% partnerów kobiet z kłykcinami kończystymi sromu. Wyciągnięto wniosek, iż zmiany subkliniczne w obrębie prącia, zawierające genomy potencjalnie onkogennych wirusów, mogą stanowić zagrożenie dla kobiet, ponieważ te same wirusy biorą udział w powstawaniu raka szyjki macicy. Do zakażenia wirusami HPV dochodzi najczęściej drogą płciową [15,19]. Liczne spostrzeżenia wskazują na udział HPV w zachorowalności na RP. RP płaskonabłonkowy stanowi poniżej 1% raków u mężczyzn w krajach uprzemysłowionych (również w Polsce) i najczęściej dotyka osób powyżej 70 r. ż. Pojawia się u mężczyzn wszystkich ras; powstaje prawdopodobnie w wyniku zmian występujących przez wiele lat, tzn. od zmian przednowotworowych do RP plaskona-błonkowego. W etiologii bierze udział wiele czynników: zaniedbania higieniczne, stulejka, nikotyna. Chorzy z przeszczepioną nerką stanowią grupę ryzyka, immunosupresja bowiem zwiększa ryzyko zakażeniem HPV [20,21]. Leczenie łuszczycy promieniami ultrafioletowymi lub psoralenami również zwiększa ryzyko powstania RP [10]. Zmiany bezobjawowc - zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn - mogą stanowić rezerwuar zarazka [13,14,22]. Zagrożenie wystąpieniem nowotworu wiąże się z określonym typem lub typami HPV, ale też uzależnione jest od wielu czynników osobniczych i środowiskowych [11,23]. Rozwój raka na podłożu zmian subkli-nicznych lub klinicznych następuje w wyniku długotrwałego działania wspomnianych czynników. Wirusy, nawet jeśli są podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za transformację nowotworową, nie są jednak do tego wystarczające. W procesie nowotworowym w komórkach dochodzi do ekspresji protoonkogcnów (c-myc, H-res) oraz unieczynnienia genów supresorowych, np. p53. Proces nowotworowy jest zatem wieloetapowy i polega na współdziałaniu genów komórkowych i genów wirusowych [14,24,25]. W znacznej części przypadków u chorych na RP nie udaje się wykryć wirusów. Przypuszcza się, że wirusy te były obecne jedynie w początkowym okresie stanu przednowotworowcgo, później, wraz z rozwojem zmian nowotworowych, ich genów nie daje się już stwierdzić. Na tym etapie są więc niewykry-walne. Zakażenie HPV nie jest w stanie wywołać transformacji nowotworowej pełnej. Ten proces wymaga udziału innych czynników, jak na przykład wyniknięcia się komórek spod kontroli układu odpornościowego, zmiany ekspresji genów wirusowych, kolejnych zmian genetycznych. Reakcje w układzie immunologicznym typu komórkowego mają fundamentalne znaczenie w patogenezie zakażenia HPV. Rola odporności humoralnej nie jest jeszcze poznana [10]. Lam i wsp. stwierdzili immunoreaktywność białka p53 w rakach, w których wykryto HPV Między onkopro-teiną HPV i p53 może dochodzić do interakcji, a to prowadzi do unieczynnienia p53. Białko p53 jest genem su-presorowym guza - jest ujemnym regulatorem wzrostu komórki. W reakcji na uszkodzenia DNA może zatrzymać fazę cyklu komórkowego Gl i/lub apoptozę [26]. DIAGNOSTYKA ZAKAŻEŃ HPV Bazą diagnostyki wirusologicznej zakażeń HPV są metody biologii molekularnej. Metody cytologiczne i histologiczne stanowią podstawę postępowania klinicznego, nie dając jednak możliwości typowania wirusów. Obecnie na szeroką skalę stosowane są metody bazujące na wykrywaniu kwasu nukleinowego. Umożliwiają one określenie typu wirusa dzięki takim technikom, jak np. hybrydyzacja kwasów nukleinowych, czy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) [27]. Wybór metody i testu jest zależny od celu badań: inne stosuje się w retrospektywnych badaniach wycinków tkanek, inne - jako testy przesiewowe w diagnostyce i profilaktyce nowotworów. Metody używane w diagnostyce zakażeń HPV przedstawiono w tabeli III. Największym uznaniem patomorfologów, oceniających preparaty chirurgiczne, cieszą się te metody wykrywania kwasów nukleinowych, które umożliwiają ich obejrzenie w mikroskopie świetlnym; należy do nich metoda hybrydyzacji in situ. Jest ona analogiczna do immunohi-stochemicznych, ale przeciwciała pierwotne są zastępowane sondą molekularną, skierowaną na określoną sekwencje DNA lub RNA, a nie na białko komórkowe. Największą zaletą hybrydyzacji in situ jest lokalizowanie wykrywanego kwasu nukleinowego w określonym rodzaju komórek [28]. Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) jest techniką, służąca do badania zmian w fragmentach długich jądrowego DNA, typowego dla komórek znajdujących się w interfazie. Służy ona do badania zaburzeń chromosomalnych (delecji, translokacji i am-plifikacji onkogenów). Jest tańsza i mniej pracochłonna niż tradycyjne techniki cytogenetyczne. W metodzie Southerna z jąder komórek nowotworowych izolowane są fragmenty DNA i następnie poddawane działaniu cndonukleaz, które umożliwiają rozpoznawanie określonych sekwencji zasad. Wadą tej metody jest konieczność posiadania dużej, świeżej lub natychmiast zamrożonej próbki tkankowej. Dlatego w dużych badaniach retrospektywnych (bez przechowywanych zamrożonych tkanek) metoda ta nie może zostać zastosowana [29J. Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) nie ma ograniczeń metody Southerna. Tkanki utrwalone formaliną i zatopione w parafinie zawierają odcinki DNA o długości powyżej 100 zasad, które są wystarczające do amplifi-kacji za pomocą PCR. Można zatem wykryć sekwencje DNA w tkankach nowotworowych [30]. W badaniu mikroskopowym zakażenie wirusem charakteryzuje się pojawieniem na powierzchni nabłonka komórek określanych koilocytami. Jest to komórka balo-on celi nabłonkowa dojrzała. Posiada przejaśnienie cyto-plazmy wokół zmienionego jądra. Jądro jest powiększone hyperchromatycznie i ma chromatynę ziarnistą lub piknotyczną. Nierzadko występują komórki dwu- lub więcej jądrowe. Granice koilocytów są ostre i wyraźnie wybarwione. Często towarzyszy im rodzaj komórek zwany przez Meisela dyskeratynocytami [31J. Zmiany takie, jak koilocytoza, dyskeratoza, akantoza mogą być charakterystyczne dla zakażenia HPV, ale nie stanowią niepodważalnego dowodu. Techniki hybrydyzacji DNA i łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) są czulsze i dokładniejsze. Umożliwiają one wykrycie sekwencji genomu wirusa w obrębie DNA Wyniki badań hybrydyzacji kwasów nukleinowych oraz łańcuchowa reakcja polimerazy stanowią podstawę dla urologa do podjęcia decyzji o wykonaniu zabiegów chirurgicznych oszczędzających w przypadkach, w których poprzednio się decydowano na radykalne operacje (zgodnie z zasadami chirurgii onkologicznej). Badania wirusologiczne dostarczają histopatologom informacji, pozwalających na zróżnicowanie zmian komórkowych, które wynikają z zakażenia HPV, z obrazami w nabłonku o charakterze nowotworzenia 114,32]. Rozszerzenie diagnostyki RP o badania wirusologiczne oraz współpraca z ginekologami mogą przyczynić się do wczesnego wykrywania zmian u partnerów seksualnych. Ten fakt może mieć wpływ na leczenie operacyjne oszczędzające, a w konsekwencji - na zachowanie narządu. Do niedawna wykonywano zabiegi radykalne i okaleczające. Przyczyn tego należy upatrywać w braku wykonywania badań wirusologicznych i poleganiu wyłącznie na wynikach badań histopatologicznych, które nie uwzględniały zmian zapalnych wywołanych przez HPV [13,14,32]. Przyjęto, aby w przypadkach podejrzenia o stan przedrakowy lub o nowotwór prącia, wykonywać badania wirusologiczne. Badać należy oboje partnerów seksualnych, u których istnieje podejrzenie o zakażenie HPV. Warunkiem skutecznego leczenia jest współpraca interdyscyplinarna urologa, ginekologa, histopatologa oraz biologa molekularnego [13,17,33]. Zidentyfikowanie różnych typów HPV, jako czynników onkogennych (rak szyjki macicy, rak płaskonabłon-kowy odbytu czy narządów płciowych), budzi nadzieję na opracowanie i wprowadzenie skutecznej szczepionki. Jednak wyhodowanie HPV jest trudne, a podanie szczepionki zawierającej onkogeny wirusowe, może być zbyt ryzykowne. Istnieje też możliwość zastosowania szczepionki, która składałaby się z podjednostek białka wirusa [34,35]. W podsumowaniu należ)\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\' stwierdzić, że dotychczas ustalono główne przyczyny raka szyjki macicy, którymi jest HPV16 i HPV18. Rak prącia płaskonabłonkowy u mężczyzn potwierdza niejako rolę HPV w jego etiologii ale, jak ustalono, w tym procesie biorą też udział inne czynniki. Prowadzone są nieustannie badania, mające na celu zidentyfikowanie następujących po sobie zmian genetycznych, związanych z procesem onkogenezy, pobudzanym przez HPV, czy przebiegającym przy współudziale HPV.

1. 1. Silins L, Dillner J: Papillomavirus Report. 8; 3. Leeds U. P. 2000.
2. 2. Evandcr M, Frazer JH, Payne E: Identification of the alpha-6 integrin as a candidate receptor for papillomaviruses. J Virol 1977; 71: 2449-2456.
3. 3. Chow LX Broker TR: Papillomavirus DNA replication. Inte-rvirology 1994; 37: 150-152.
4. 4. Murphy FA, Fauquet CM, Bishop DHL, Gharbial SA, Ja-rvis AW, Martelli GP, Mayo MA, Summers MD: Vims Taxonomy. Arch of Virology 1995; supl. 10.
5. 5. Bonnez W: Papillomavirus Report. 9; 2. Leeds U. P. 1998.
6. 6. Thomas JT, Laimins LA, Ruesch MN: Papillomavirus Report. 9; 3. Leeds U. P. 1998.
7. 7. Di Paolo JA Jones C: Papillomavirus Report. 10; 1. Leeds U. E1999.
8. 8. Kuhne Ch., Banks L: Papillomavirus Report. 10; 6. Leeds U. P. 1999.
9. 9. Borrel A: Epithelioses infectienses et epitheliomas. Ann Inst Pasteur 1903, 17, 81-112.
10. 10. Griffiths TRJ, Mellon JK.: Wims brodawczaka ludzkiego i nowotwory urologiczne: I. Wiedza podstawowa i rola w raku prącia. BJU Intern. 1999, 4 (5), 37-45
11. 11. Alani RM, Mungcr K: Human papillomaviruses and associated malignancies. J Clin Oncol 1998; 16: 330-337.
12. 12. Nguyen Xuan Chu., Pham Bień Tam: Cancer of the penis in the Vietnamese. Presse Med. 1954; 62 (6): 125.
13. 13. Wileska A, Dutkiewicz. S, Walczak L, Rogoziński T. Wejman J: Operacje oszczędzające w stanach przednowotworowych i rakach prącia po wykryciu infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Uroi Pol 1994; 47, 4: 256-261.
14. 14. Dutkiewicz S, Witeska A: Human Papillomavirus (HPV) infection in premalignancy and carcinoma of the penis. Clinical relevance. Materia Medica Polona 1994; 26,4 (91): 139-141.
15. 15. Obalek S, Jabłońska S, Orth G: Bowenoid papulosis of the male and female genitalia: Risk of cervical neoplasia. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 433-444
16. 16. Obalek S\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\', Jabłońska S, Orth G: HPV associated intraepithelial neoplasia of external genitalia. Clinica in Dermatology 1985; 3 (4): 104-113.
17. 17. Witeska A, Walczak L, Dutkiewicz S, Wejman J, Rogoziński T, Jarski A: Rak prącia - carcinoma planoepithelialc typus bowenoides invasivum i jego związek z zakażeniem winisem brodawczaka ludzkiego. Uroi Pol 1993; 46,4: 326-331.
18. 18. Matecka-Nowak M: Ocena częstości występowania zakażeń wirusa brodawczaka ludzkiego w stanach przedrukowych i rakach szyjki macicy. (Rozprawa doktorska). Poznań, 1992.
19. 19. Center for Diseases Control and Prevention. Guidelines for treatment of Sexually transmitted Diseases 1998; MMWR; 47RR1.
20. 20. Frisch M, Friis S, Kjaer SK, Melbye M: Falling incidence of penis cancer in an uncircumcised population. Br Med J 1995: 311: 1471.
21. 21. Perm J: Cancers of the anogenital region in renal transplantrecipients. Analysis of 65 cases. Cancer 1986; 58: 611-616.
22. 22. Chan PJ, Seraj IM, Kalugdan TH, King A: Evidence for ease transmission of human papillomavirus DNA from spenn to cells of the uterus and embiyon. J Assist Reprod. Genel 1996; 13: 516-519.
23. 23. Cuzick J, Szarewski A, Terry G, Ho L, Hanby A, Maddox P, Anderson M, Kocjan G, Steele ST, Guilebaud J: Human papillomavirus (HPV) infections preceding cervical carcinoma. Cancer 1996; 77: 121.
24. 24. Barrasso R, De Brux J, Croissant D, Orth G: High prevalence of papilolomaviivs-associated penile intraepithelial neoplasia in sexual partners of women with cervical in traepithe-lial neoplasia. N Engl J Med 1987; (15), 916.
25. 25. Wileska A, Walczak L, Dutkiewicz S, Tarasiewicz K, Rogoziński T: Carcinoma planoepitheliale verrucosum penis. Urol Pol 1993, 46,3: 261-264.
26. 26. Lam KY, Chan AC, Chan KW, Lcung ML, Srivastara G: Expression ofp53 and its relatinoship with human papillomavirus in penile carcinomas. Eur J Surg Oncol 1995; 21: 613-616.
27. 27. World Health Organisation, LARC Monographs 64: Human Papillomaviruses. 1995.
28. 28. Srigley JR, Malik S, Catzarelos C: Calreticulin expression in human prostatic neoplasia. Mod Pathol 1996; 9: 83A.
29. 29. Mies C: Molecular pathology of paraffin-embedded tissue: Current clinical applications. Diag Mo. Pathol 1992; 1: 206-211.
30. 30. Templeton NS: The polymerase chain reaction. Hisioiy, methods and applications. Diag Mol Patho, 1992; 1: 58-72.
31. 31. Basta A: Znaczenie infekcji wirusowej (HPV) oraz obniżonego poziomu witaminy A w surowicy krwi, jak i niektórych czynników osobniczych i środowiskowych w morfogenezie raka szyjki macicy. (Rozprawa habilitacyjna) AM w Klukowie 1990.
32. 32. Komidono S: Cancer of the penis and its treatment. Jap J Urol 1992; 83,1: 1-4.
33. 33. Rojcwska J: Epidemiologia nowotworów złośliwych naizą-dów układu moczowego w Polsce i możliwość ich skaningowego wykrycia. Medycyna 2000, 1992; 31-32: 2-3.
34. 34. Lawy DR, Schiller JT: Papillomavintses: prophylactic vaccine prospects. Biochim Biophys Acta 1998; 1423: M1-M8.
35. 35. Levi JE, Rahal P, Sarkis AS, Villa L: Human papillomavirus DNA and p53 status in penile carcinomas. Int J Cancer 1998; 76: 779-783.

Sławomir Dutkiewicz
ul. Lachmana 2 m. 56
02-786 Warszawa
tel. 0501 627 229