PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Epitestosteron w etiologii raka stercza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2002/55/3.

autorzy

Marek Mędraś 1, Andrzej Basiewicz 2
1 Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik kliniki: prof, dr hab. Andrzej Milewicz
2 Oddział Urologii Samodzielnego Publicznego Zespołu Opieki Zdrowotnej w Kłodzku
Ordynator oddziału: dr Bogusław Polikowski

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, testosteron, epitestosteron

streszczenie

Rola androgenów w etiopalogenezie raka stercza uzyskała potwierdzenie w badaniach genetycznych i biochemicznych. Odnotowano zwiększenie częstotliwości polimorfizmu genów odpowiedzialnych za biosyntezę, transport i metabolizm androgenów u chorych z rakiem stercza, a także stwierdzono wyraźny związek pomiędzy wzmożona aktywnością androgenną a ekspresją czynników wzrostu w procesie nowotworowym.
Epitestosteron (epimer testosteronu) jest endogennym anfyandrogenem o istotnych możliwościach modulacji aktywności andro-gennej męskiego ustroju. Szczególną uwagę zwraca wysokie stężenie tego steroidu w obrębie gruczołu krokowego (2-4-krotnie wyższe od stężenia testosteronu).
Przeprowadzone ostatnio badania wykazują znamiennie niższe stężenie epitestosteronu u chorych z rakiem stercza w stosunku do mężczyzn zdrowych. Można przypuszczać, że zmniejszona endogenna aktywność antyandrogenna odgrywa istotną rolę w elio-patogenezie raka gruczołu krokowego.
WSTĘP Dotychczasowe poglądy na etiopatogenezę raka stercza nie są jednoznaczne. Dominująca teoria hormonalna opiera się na powszechnie znanej hormonowrażliwości gruczołu krokowego. Wieloletnie badania wykazały wyraźny związek pomiędzy aktywnością androgenną a eks- presją czynników wzrostu, odpowiedzialnych za proces rozrostu stercza. Analizy epidemiologiczne wykazują korelację podwyższonego stężenia steroidów płciowych z występowaniem raka stercza. W tym kontekście szczególną uwagę zwraca epitestosteron - endogenny steroid o właściwościach antyandrogennych, którego aktywność jest uwarunkowana genetycznie. ANDROGENY A RAK STERCZA Dotychczas nie poznano czynników, które w sposób niezależny od androgenów byłyby istotnie odpowiedzialne za rozwój tego nowotworu. Już w końcu XIX wieku opublikowano prace o wpływie kastracji na gruczoł krokowy. W 1941 r. Huggins i Hodges wykazali hormonoza-leżność raka stercza. Meta-analiza opublikowanych dotychczas badań epidemiologicznych podkreśla związek pomiędzy wysokimi (w pobliżu górnej granicy normy) stężeniami testosteronu i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF 1), a dwukrotnie większym ryzykiem zachorowania na raka gruczołu krokowego [1]. Poziom testosteronu u afroamerykanów jest wyższy niż u białych mężczyzn. W populacji murzynów amerykańskich odnotowuje się najwyższą na świecie zapadalność na raka stercza [2]. W populacji japońskiej, która charakteryzuje się niską zapadalnością na ten nowotwór, nie obserwuje się istotnych różnic w stężeniu testosteronu w stosunku do rasy białej, stwierdza się natomiast około 30% niższą aktywność 5 alfa reduktazy II typu i odpowiednio niższe stężenie metabolitów testosteronu [3]. Różnice w zapadalności na raka stercza mogą zatem zależeć nie tylko od różnicy w biosyntezie, ale również od różnicy w metabolizmie androgenów. W badaniach stężeń testosteronu u mężczyzn chorych uzyskiwano niejednoznaczne wyniki: Gann i wsp. [4] obserwowali wzrost stężenia testosteronu w raku stercza; podobnie Ross i wsp. [3] oraz niezależnie Brown i wsp. [5] podkreślali wyższe wartości androgenów, korelujące z większą zapadalnością i umieralnością na raka, zwłaszcza u rasy czarnej. Natomiast Gustaffson i wsp. [6] nie stwierdzili istotnych różnic w stężeniu testosteronu w początkowym stadium choroby w porównaniu z mężczyznami zdrowymi, zauważyli natomiast obniżony poziom tego steroidu w zaawansowanym stadium procesu nowotworowego. Koncepcja hormonalna rozwoju raka stercza została w ostatnich latach potwierdzona badaniami genetycznymi. Częstotliwość występowania polimorfizmu genów, odpowiedzialnych za biosyntezę, transport i metabolizm androgenów, wykazuje statystycznie znamienną korelację z zapadalnością na raka gruczołu krokowego [7,8]. Szczególną uwagę zwracają dwa geny, związane z zasadniczym szlakiem steroidogenezy u człowieka (droga delta 5): • gen SRD5A2, który koduje enzym 5 alfa reduktazę II typu, warunkującą metabolizm testosteronu do bardziej aktywnego dihydrotestosteronu; • gen AR, który koduje białko wiążące i transportujące androgeny oraz pośredniczące w aktywacji genów. W populacji o wysokiej zapadalności na raka stercza w sposób znamienny statystycznie występują polimorficz- ne zmiany genetyczne. Gen SRD5A2 jest zlokalizowany w chromosomie 2p. Jego postać określana jako genotyp V89L występuje u 59% afroamerykanów i 50% mężczyzn białych u USA; bardzo rzadko natomiat stwierdzany jest on u rasy żółtej. Wykazano korelację pomiędzy genotypem V89L a wyższym poziomem 3 alfa androsten-diolu, który jest biochemicznym markerem 5 alfa reduktazy [8]. Gen AR jest zlokalizowany w drugim ramieniu chromosomu X. Jego aktywność zwiększa się wraz z liczbą sekwencji aminokwasów CAG. Bardziej aktywną formę genu AR w ilości istotnej statystycznie odnotowano u mężczyzn obciążonych dziedzicznie rakiem stercza [7]. Androgeny należą do kancerogenów epigenetycznych, które pośrednio aktywują protoonkogeny (w odróżnieniu od kancerogenów genotoksycznych, bezpośrednio oddziaływujących na DNA). Znamienny jest związek pomiędzy aktywnością androgenną a ekspresją czynników wzrostu. Stwierdzono, że stymulacja androgenną nasila syntezę czynników wzrostu: EGF, beta FGF, IGF, które wywierają bezpośredni wpływ na rozrost gruczołu krokowego [9]. Kastracja prowadzi natomiast do zwiększenia ekspresji TGF beta 1 - czynnika o działaniu antyproliferacyjnym, który wywołuje apoptozę komórek nabłonka gruczołu krokowego [9]. Zakłada się, że przyczyną hormonooporności raka stercza może być defekt autokrynnego wytwarzania TGF betal lub utrata wrażliwości na tę cytokine. Istnieją też przypuszczenia, że inaktywacja kluczowego genu supre-sorowego p53, który kontroluje procesy apoptozy, przyczynia się zarówno do utraty hormonowrażliwości guza, jak i do zwiększonej zdolności do tworzenia przerzutów. EPITESTOSTERON - ENDOGENNY ANTYANDROGEN W ostatniej dekadzie opublikowano szereg prac dotyczących epitestosteronu, między innymi jego roli w raku stercza. Epitestosteron (epimer testosteronu) wytwarzany jest przez jądra i nadnercza w zbliżonych ilościach. W okresie przedpokwitaniowym u chłopców (w związku z wcześniej występującym adrenarche) stężenie tego steroidu w surowicy krwi jest nieco wyższe od stężenia testosteronu [10]. W wieku dojrzałym obserwuje się wzrost stężenia testosteronu. U dorosłych zdrowych mężczyzn ilość wydalanego z moczem testosteronu nieznacznie przewyższa ilość epitestosteronu; relacja testosteron/epi-testosteron w moczu wynosi 1,2 +/- 0,3 [11]. W tkance gruczołu krokowego stężenie epitestosteronu jest 2-4 razy wyższe od stężenia testosteronu [12]. Powyższe informacje świadczą o istotnej roli tego an-tyandrogenu dla prawidłowego funkcjonowania stercza. Epitestosteron jest produkowany przez jądra i nadnercza innym niż testosteron szlakiem metabolicznym [13]. Nie zaobserwowano też konwersji testosteronu do epitestosteronu [13]. Endogenna aktywność antyandrogenna jest zatem osobniczą cechą, niezależną od aktywności andro-gennej. Przeprowadzone ostatnio badania, które dotyczyły aktywności antyandrogennej w raku stercza, wykazały istotne zmniejszenie stężenia epitestosteronu w dobowej zbiórce moczu u chorych z rakiem w stosunku do grupy kontrolnej. Stosunek stężenia testosteronu do epitestosteronu w dobowej zbiórce moczu u chorych z rakiem gruczołu krokowego wynosił 1,88 i był znamiennie wyższy od wartości odnotowanych u zdrowych mężczyzn, u których wynosił 0,9 [14]. Antyandrogenne właściwości epitestosteronu zostały wielokrotnie udokumentowane. W 1977 r. stwierdzono, że posiada on zdolność hamowania aktywności 5 alfa reduktazy II typu [15]. Dalsze badania ujawniły możliwość wiązania tego steroidu z receptorem androgenowym [16]. Podanie epitestosteronu myszom ogranicza rozwój takich narządów androgenozależnych, jak: nerki, gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne. Efekt ten jest nawet bardziej wyraźny, niż po zastosowaniu syntetycznego anty-androgenu - octanu cyproteronu. Epitestosteron działa również w obrębie gonad jako kompetycyjny inhibitor enzymów zależnych od cytochromu P-450 (17 alfa hy-droksylazy i 17,20 desmolazy), które biorą udział w biosyntezie androgenów [17]. Steroid ten zmniejsza także (poprzez wpływ na syntezę i uwalnianie) stężenie gonadotropin we krwi, co ma zasadniczy wpływ na funkcję en-dokrynną gonad [18], Wykonano badania wpływu epitestosteronu na hor-monowrażliwe hodowle raka stercza. Doświadczenia na modelu komórkowym LNCaP wykazały, że steroid ten wywiera hamujący wpływ na proliferację dopiero w stosunkowo wysokim stężeniu. Z kolei w hodowli DR-3327G epitestosteron oddziaływał jako bardzo słaby androgen (efekt agonistyczno-antagonistyczny), natomiast dodanie testosteronu wyraźnie przyspieszało wzrost nowotworu [19]. Epitestosteron może zatem pełnić znamienną rolę modulatora aktywności androgennej. Szczególnego znaczenia nabiera fakt stałej obecności w ciągu życia tego steroidu i osobnicze różnice jego stężenia. Rozwój raka stercza jest procesem wieloetapowym. Pojęcie faz inicjacji i promocji zakładają okres utajonego wpływu czynników sprzyjających nowotworzeniu do momentu uchwytnego klinicznie ogniska raka. Oddziaływania genetyczne i hormonalne, dotyczące tych faz rozwoju nowotworu, można zatem rozpatrywać także w kontekście długotrwałej (uwarunkowanej genetycznie), zmniejszonej endogennej aktywności antyandrogennej.

piśmiennictwo

  1. 1. Shancyfelt T, Husein R, Bubley G:Hormonal predictors of prostate cancer: a meia-anaiisis. J Clin Onkol 2000; 18; 847-53.
  2. 2. Mebane C, Gibbs T, Horm J: Current status of prostate cancer in North American black males. J Nat Med. Assoc1990; 82:1118-25.
  3. 3. Ross R, Bernstein L, Lobo R, Shimizu H: 5 alfa reductase activity and risk of prostate cancer among Japanese and US white and black males. Lancet 1992; 339: 887-89.
  4. 4. Gann P, Hennekes C, Loncopc C:Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Nat Cancer Inst 1996; 88: 1118-25.
  5. 5. Brown T: Provocative aspects of androgen genetics. Prostate (suppl.) 1996; 6: 9-12.
  6. 6. Gustafsson O, Norming U: Dihydrotestosterone and testosterone levels in men screened for prostate cancer. Br J Urol 1996; 77: 433-40.
  7. 7. Peter E: Genetic and environmental factors in prostate cancer genesis:identifying high-risk cohorts. Eur Urol 1999; 35: 362-69.
  8. 8. Ross R, Coetze GA, Pearce CL, Reichardt JK, Bretsky R Kolonel LN:Androgen metabolism and prostate cancer:establishing a model of genetic susceptibility. Eur Urol 1999; 35:355-61.
  9. 9. Story M: Polypeptide modulators of prostatic growth and development. Cancer Surg 1991; 13: 309-22.
  10. 10. Starka L, Hampl R, Hill M, Lapcik O, Bilek R, Petrik R: Epiteslosterone in human blood and prostatic tissue. Eur J Clin Biochem 1997; 35: 469-73.
  11. 11. Dehenin L, Scholler R: Depistage de la testosterone comme anabolisant ches les adolescents par la determination du rapport des excretions urinaries de testosterone el epiteslosterone.Catalog ftvoV VWQ;». 920-21
  12. 12.Hv\\\\\\\\M,Hamp\\\\^,^e\\\\ń\\\\L^,S>\\\\aiYa\\\\.-. Concentration (Ą the endogenous anliandrogen - epiteslosterone and androgenic C-19 steroids in hipeiplaslic tissue. The Prostate 1996; 28: 347-51.
  13. 13. Weusten J, Legemaat G: The mechanism of the synthesis of16 androslenes in human testicular homogenates. J Steroid Biochem 1989; 32:689-94
  14. 14. Medraś M, Basicwicz A, Polkowski P, Chojniak M: Evaluation of the anliandrogen activity in men presenting bening prostatic hypoplasia and prostatic carcinoma. Int J Andr1997: 20; 80.
  15. 15. Monsalve A, Blaquier J: I\\\'arlial characterization of epididy-mal 5 alfa reductase in the rat. Steroids 1977; 30:41-51.
  16. 16. Starka L, Broulik R Hampl R, Nedvidkova J: Antirenotropic action of antiandrogenes: cyproterone acetale, casodex, fluta-mide and epiteslosterone. Endocr Rgul 1996; 30: 93-97.
  17. 17. Bicikova M, Hampl R, Hill M, Starka L: Inhibition of steroid 17 alfa hydroxylase and C 17,20 lyase in human testis by epiteslosterone. J Steroid Bioch 1993; 46: 515-18.
  18. 18. Starka L, Hampl R, Bicikova M: Observations on the biological activity of epiiestosterone. Physiol Res 1991; 40: 317-25.
  19. 19. Maucher A, von Augerer E, Hampl R:The activity of epiiestosterone in hormone dependent prostate tumor models. Endocr. Rc©i\\\\ 1994; 28:23-29.

adres autorów

Andrzej Rosiewicz
ul. Sprzymierzonych 5/l
57-340 Duszniki Zdrój