PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Wstępna ocena leczenia mitoksantronem i hydrokortyzonem chorych na hormonoopornego raka gruczołu krokowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2002/55/3.

autorzy

Paweł Wiechno, Beata Paluchowska, Piotr Marczyński, Tomasz Demkow
Klinika Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie
Kierownik kliniki: dr hab. Tomasz Demkow

słowa kluczowe

stercz, rak, hormonooporny rak stercza, chemioterapia, mitoksantron

streszczenie

Cel pracy. Wstępna ocena wyników leczenia mitoksanlronem i hydrokortyzonem pacjentów z honnonoopornym rakiem gruczohi krokowego.
Materiał i metoda. W okresie od 15.03.2000 r. do 30.08.2001 r. w Klinice Nowotworów Układu Moczowego w Warszawie 15 chorych w wieku od 46 do 78 lat (mediana: 65 lat) z zaawansowanym, hormonoopornym rakiem stercza, w dobrym stanie ogólnym, zakwalifikowano do leczenia skojarzonego (hydrokortyzon 40 mg/dobę/po. i mitoksantron 12 mg/m2/iv. co 21 dni). Wartości PSA przed rozpoczęciem leczenia cytostatycznego zawierały sic w granicach od 25 ng/ml do 3 633 ng/ml (mediana: 189 ng/ml). U 12 chorych rozpoznano przerzuty do kości, którym w 3 przypadkach towarzyszyły przerzuty w tkankach miękkich, u 3 pacjentów jedynym wykładnikiem progresji był wzrost stężenia PSA. U 9 chorych wraz z progresja choroby pojawiły się objawy subiektywne. Oceniono toksyczność leczenia, odpowietrz, subiektywną oraz w badaniach obrazowych i PSA, czas do progresji.
Wyniki. Podano łącznie 95 kursów, od 3 do 9 (mediana: 7 kursów). U 10 chorych leczenie zakończono z powodu progresji, u pozostałych jest kontynuowane. Zmarło 3 pacjentów. Najczęściej obserwowano umiarkowaną toksyczność hematologiczną - maloplytkowość, leukopenic lub niedokrwistość. Rzadziej występowały nadkomorowe zaburzenia rytmu lub zapalenie zakrzepowe żył. Poprawę subiektywną uzyskano u 7 pacjentów. Obniżenie poziomu PSA w toku leczenia stwierdzono u 12 pacjentów, w tym u sześciu obniżenie spełniające kryteria PR. Zmniejszenie zmian kostnych uzyskano u 2 spośród 12 chorych, zaś w tkankach miękkich u I spośród 3 chorych. Czas do progresji wynosił od 9 do 27 tygodni (mediana: 21).
Wnioski. Leczenie mitoksantronem w połączeniu z hydrokortyzonem u pacjentów z hormonoopornym rakiem stercza i kastracyjnym poziomem testosteronu jest dobrze tolerowane, pozwalając na uzyskanie około 40% odpowiedzi obiektywnych i poprawy subiektywnej u znacznej części chorych.
WPROWADZENIE U pacjentów z zaawansowanym rakiem stercza leczonych hormonalnie przeciętnie przed upływem dwóch lat dochodzi do ponownej progresji choroby [1]. Jej stwierdzenie determinuje rozpoznanie hormonoopornego raka stercza. Średni czas przeżycia tych pacjentów wynosi 6-12 miesięcy, i żaden rodzaj leczenia nic wydłuża przeżycia całkowitego [2]. Można jednak uzyskać wydłużenie przeżycia bezobjawowego, poprawiając jakość życia. tronem i hydrokortyzonem. Niniejsza praca jest podsumowaniem pierwszych doświadczeń w tego rodzaju lecze- niu. MATERIAŁ I METODY W okresie od 15.03.2000 r. do 30.08.2001 r. piętnastu chorych z zaawansowanym, hormonoopornym rakiem stercza zakwalifikowano do leczenia skojarzonego hydrokortyzonem i mitoksantronem. Interesujące są wyniki badań klinicznych nad skutecznością leczenia pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego mitoksantronem w połączeniu ze sterydem. Wykazano, że takie postępowanie częściej prowadzi do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej, niż leczenie samym tylko sterydem. Chemiohormonoterapia wydłuża czas do progresji oraz poprawia jakość życia [3,4]. Autorzy, kierując się tymi danymi, rozpoczęli leczenie pacjentów z hormonoopornym rakiem stercza mitoksan- Kryteria kwalifikacji do leczenia byty następujące: progresja zaawansowanego, hormonoopornego raka stercza, dobry stan chorego (w skali WHO 0 - 2), brak poważnych obciążeń internistycznych, wydolność nerek, wątroby i szpiku kostnego (płytki > 100.000/mm\\\\ leukocytoza > 3.000/mm\\\', hemoglobina > 9g/dl), pisemna zgoda chorego na leczenie. W tabeli I przedstawiono zbiorcza charakterystykę materiału klinicznego. Mitoksantron podawano dożylnie we wlewie kroplowym w dawce 12 mg/m2 co 21 dni. Leczenie prowadzono do momentu stwierdzenia progresji lub działań niepożądanych, zaburzających jakość życia pacjenta. W tabeli II przedstawiono schemat badań monitorujących leczenie. Przeprowadzono wstępne podsumowanie wyników leczenia pierwszych piętnastu pacjentów. Przeanalizowano toksyczność leczenia, odpowiedź subiektywną i obiektywną w badaniach obrazowych. Oceniono odpowiedź biochemiczną i czas do progresji, którą rozpoznawano w momencie stwierdzenia nowych ognisk przerzutowych lub wzrostu zmian mierzalnych w tkankach miękkich, spełniających kryteria progresji wedhig WHO. Progresję biochemiczną rozpoznawano w przypadku dwukrotnego wzrostu poziomu PSA w stosunku do najniższego poziomu uzyskanego w trakcie leczenia. WYNIKI Piętnastu chorym podano łącznie 95 kursów, od 3 do 9 (mediana: 7 kursów). U 10 chorych leczenie zakończono z powodu progresji, u pozostałych jest kontynuowane. Przyczyną zakończenia leczenia zawsze była progresja choroby zasadniczej. Zmarło trzech pacjentów - wszyscy po zakończeniu leczenia cytostatycznego. Najczęściej obserwowano powikłania hematologiczne. U czterech chorych zaobserwowano małopłytkowość 1. stopnia w skali NCI, u dwóch chorych leukopenic w 1. stopniu. U żadnego z tych chorych nie doszło do powikłań krwotocznych, ani nic wystąpiła gorączka neutropeniczna. U sześciu chorych stwierdzono niedokrwistość, przy czym u trzech pacjentów konieczne było przetoczenie masy erytrocytarnej. U dwóch chorych wystąpiły powikłania kardiologiczne pod postacią nadkomorowych zaburzeń rytmu. U jednego chorego ustąpiły one samoistnie, u jednego wymagały leczenia farmakologicznego. U dwóch chorych zaobserwowano zapalenie żył powierzchownych w miejscu podania leku. U jednego chorego wystąpiła zakrzepica żyły podobojczykowej, ramien-nej i szyjnej zewnętrznej. W tym przypadku jednocześnie stwierdzono progresję choroby zasadniczej, z powodu której zakończono wcześniej leczenie cytostatyczne. W tabeli III przedstawiono zaobserwowane powikłania. Spośród dziewięciu pacjentów, u których wyjściowo występowały dolegliwości bólowe, poprawę subiektywną uzyskano u sześciu. Poprawę samopoczucia obserwowano u siedmiu spośród dziewięciu pacjentów, którzy wyjściowo zgłaszali objawy ogólne. Odpowiedź biochemiczną w postaci obniżenia stężenia PSA stwierdzono u 12 pacjentów. Spadek PSA o co najmniej 50% stwierdzono u sześciu chorych, zaś o co najmniej 75% -u trzech chorych. U żadnego chorego nie uzyskano normalizacji PSA. Odpowiedź w zakresie zmian kostnych uzyskano u dwóch spośród 12 chorych, u których takie zmiany wyjściowo stwierdzano. Odpowiedź w zakresie tkanek miękkich zaobserwowano u jednego spośród trzech pacjentów, u których występowały one wyjściowo. Była to całkowita remisja w zakresie węzłów chłonnych nadobojczykowych. U wszystkich pacjentów, u których stwierdzano poprawę w zakresie badań obrazowych, jednocześnie obserwowano spadek wartości PSA Progresję stwierdzono u dziesięciu chorych. Czas do progresji wynosił od 9 do 27 tygodni (mediana: 21 tygodni). OMÓWIENIE Rola chemioterapii w raku stercza jest ograniczona. Wynika to przede wszystkim z trudności w kwalifikowaniu chorych do leczenia cytostatycznego, jak również z dobrego początkowo efektu hormonoterapii [5]. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania leczeniem cytostatycznym chorych w fazie oporności na hormonoterapię [3,4,6-12]. W ciągu osiemnastu miesięcy nielicznych chorych rekrutowano do leczenia skojarzonego mitoksantronem w połączeniu z hydrokortyzonem, co wynika ze wzmiankowanych wyżej trudności w kwalifikowaniu pacjentów na tym etapie choroby nowotworowej. Stosunkowo niski wiek rekrutowanych chorych wynika z przyjętych kryteriów kwalifikacji. Obserwowana toksyczność była niewielka i, poza jednym przypadkiem, nie stanowiła wskazań do zakończenia leczenia cytostatycznego. Dominowała łagodna toksyczność hematologiczna, co jest zgodne z opisywanym profilem toksyczności mitoksantronu [3,4]. Często obserwowana niedokrwistość jest charakterystyczna dla chorych z zaawansowanym rakiem stercza, niezależnie od stosowanej metody leczenia. W badanej grupie stosunkowo rzadko obserwowano powikłania ze strony układu krążenia. Wydaje się, że można to przypisać ostrożnej kwalifikacji chorych i ich stosunkowo młodemu wiekowi. Inni autorzy opisywali występowanie zaburzeń rytmu serca nawet u 30% leczonych [3,4]. Dotychczas żadne badanie III fazy nie wykazało, by którakolwiek z metod leczenia cytostatycznego chorych z kastracyj-nym poziomem testosteronu pozwalała uzyskać istotne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w porównaniu z terapią standardową, polegającą na leczeniu wyłącznie sterydem. W prezentowanym materiale klinicznym uzyskano odpowiedź biochemiczną w postaci spadku poziomu PSA o 50% u 6 spośród 15 pacjentów (40%), zaś poprawę w badaniach obrazowych u trzech chorych (20%), czemu zawsze towarzyszyła odpowiedź biochemiczna. W badaniu kanadyjskim III fazy porównano sterydoterapię ze sterydoterapią połączoną z leczeniem mitoksantronem. Odsetek odpowiedzi częściowych w ramieniu z mitoksantronem wynosił około 30%, zaś w ramieniu z samym sterydem - 12%, przy czym kierowano się przede wszystkim kryterium odpowiedzi biochemicznej (spadek poziomu PSA o co najmniej 50%) [4]. Kolejne badanie III fazy potwierdziło, że mitoksantron pozwala na uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi w porównaniu z mono-terapią sterydem [3]. W grupie leczonej w Centrum Onkologii zarówno odsetek odpowiedzi, jak i czas ich trwania nie odbiegają istotnie od opisywanych w tych seriach. Z badania kanadyjskiego wynika, że leczenie mitoksantronem istotnie poprawia jakość życia chorych [4]. W naszej serii poprawę subiektywną obserwowano u 7 na 9 pacjentów z wcześniej występującymi dolegliwościami (78%). W tym wypadku u części chorych poprawie subiektywnej nie towarzyszyła odpowiedź obiektywna. Powyższe dane potwierdzają korzystny wpływ leczenia tym programem na jakość życia pacjentów z hormonoopomym rakiem stercza [3,4]. WNIOSKI 1. Leczenie mitoksantronem w połączeniu z hydrokortyzonem u pacjentów z hormonoopomym rakiem stercza i kastracyjnym poziomem testosteronu pozwala na uzyskanie około 40% odpowiedzi obiektywnych i u znacznej części chorych prowadzi do poprawy subiektywnej. 2. Leczenie mitoksantronem w połączeniu z hydrokortyzonem u pacjentów z hormonoopomym rakiem stercza i kastracyjnym poziomem testosteronu jest dobrze tolerowane.

piśmiennictwo

  1. 1. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod GD: A controlled trial ofleuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Eng J Med 1989; 321:419-24.
  2. 2. Stone AR, Hargreave TB, Chisholm GD: The diagnosis of oestrogen escape and the role of secondary orchidectomy in prostate cancer. B J Urol 1980; 52:535-8.
  3. 3. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M i wsp: Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone - refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17 (8):2506-13.
  4. 4. Dowling A), Czaykowski PM, Krahn MD I wsp: Pivstate specific antigen response to mitoxantmne and prednisone in patients with refracloiy prostate cancer: prognostic factors and generalizabi-lity of a multicenter trial to clinical practice. J Urol 2000; 163 (5): 1481-5.
  5. 5. Horwich A Waxman J, Schroeder F:Turnouts of the prostate, w: Oxford Textbook of Oncology, t. 2, Oxford University Press 1995; 1498-1530.
  6. 6. Picus J, Schultz M: Docetaxel (Taxotere) as monotherapy in the treatment of hormone - refractory prostate cancer: preliminaiy results. Semin Oncol 1999; 26 (5 Suplement 17):14-18.
  7. 7. Sumiyoschi Y, Hashine K, Nakalsuzi li I wsp: Oral estramustine phosphate and oral etoposide for the treatment ofhomtone - zefactory prostate cancer. In J Urol 2000; 7 (7): 243-7.
  8. 8. Wcitzman AL, Shelton G, Zuech N I wsp: Dexamethasone does not significantly contribute to the response rale of docetaxel and estramustine in androgen independent prostate cancer. J Urol 2000; 163 (3): 834-7.
  9. 9. Savarese DM, Halabi S, Akerley WLI wsp: Phase II study of docetaxel, estramustine and low-dose hydrocortisone in men with hormone-refractory prostate cancer: a final report ofCALGB 9780. J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2509-16.
  10. 10. Nishimura K, Nonomura N, Ono YI wsp: Oral combination of cyclophosphamide, uracil plus tegafurand estramustine for hormone - refractory pmstate cancer. Oncology 2001; 60 (1):49-54.
  11. 11. Bracarda S, \\\'lbnato M, Rosi PI wsp:Oral estramustine and cyclophosphamide inpatients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma: a phase II study. Cancer 2000; 88 (6): 1438-44.
  12. 12. Munshi HG, Pienia KJ, Smith DC:Chemotherapy in patients with pmstate specific antigen - only disease after ptimaiy therapy for prostate carcinoma:a phase II trial of oral estramustine and oral etoposide. Cancer 2001; 91 (11): 2175-80.

adres autorów

Paweł Wiechno
Klinika Nowotworów Układu .Moczowego
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa