PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Brachyterapia wysokodawkowa wraz z napromienianiem z pól zewnętrznych w leczeniu chorych z rakiem stercza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2003/56/1.

autorzy

Zbigniew Wolski 1, Andrzej Wronczewski 1, Roman Makarewicz 2, Anna Wronczewska 2
1 Raledra i Klinika Urologii Akademii Medycznej im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik katedry i kliniki: prof, AM dr hab. Zbigniew Wolski
2 Katedra i Zakład Onkologii Akademii Medycznej w Bydgoszczy i Oddział Brachyterapii Regionalnego Centrum Onkologii
Kierownik zakładu: prof. AM dr hab. Roman Makarewicz

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, czasowa wysokodawkowa brachyterapia

streszczenie

Wstęp. Brachyterapia (BT) jesl jedną z trzech, obok radykalnej proslatektomii i zewnętrznego napromieniania (EBRT), metod leczenia chorych z rakiem stercza. Polega na śródtkankowym czasowym lub stałym napromienianiu stercza przy użyciu różnych izotopów.
Celem pracy jest przedstawienie własnych wyników czasowej wysokodawkowej brachyterapii (BT HDR) izotopem irydu 1192 skojarzonej z napromienieniem z pól zewnętrznych (EBRT).
Materiał i metoda. ();! 21)00 roku wykonywano BT + EBRTwedhig własnego schematu (dwiefrakcje BTpo LOGy przed i po 2 i seansach EBRT po2Gy)u i2 chorych w wieku 58-79lal z rakiem c\'l\'i-cTVcT;a|,N0M|), Gl-3, stężeniami PSA od 2 do B7.5 ng/ml (śr. 12,3 ng/ml). Oceniano tolerancję leczenia i powikłania oraz stężenia PSA w pierwszym miesiącu i co trzy miesiące po zakończeniu całego cyklu leczenia.
Wyniki. Czas obserwacji pacjentów wyniósł od 6 do 24 miesięcy. W czasie wykonywania BT nie obserwowano powikłań, poza krótkotrwałym krwiomoczem u czterech chorych. Uli pacjentów w czasie EBRT nastąpił wzrost częstotliwości mikcji. Nie obserwowano zatrzymania, nie-trzymania moczu ani klinicznych objawów przerzutów. Wszyscy pacjenci żyją bez objawów choroby nowotworowej, U 2 3 (72%) pacjentów nastąpił spadek stężenia PSA poniżej 0,5 ng/ml.
Wnioski. Na podstawie wstępnej oceny czasowej, wysokodawko-wej brachyterapii skojarzonej z zewnętrzną radioterapią można stwierdzić, że brachyterapia jest metodą bezpieczną dla chorych. Szybki, następujący w krótkim czasie spadek stężenia PSA u większości pacjentów wskazuje na skuteczność tej metod}\'. Dokładna ocena lej nowej w Polsce metody leczenia raka stercza wymaga dłuższej obserwacji i większej liczby chorych.
Wprowadzenie Brachyterapia (BT) jest jedną z trzech, obok radykalnej prostatektomii (RP) i zewnętrznego napromieniania (EBRT). metod leczenia ograniczonego lub miejscowo zaawansowanego raka stercza [1.2.3,4.5,6]. Polega na śródtkankowym stałym lub czasowym napromienieniu stercza przy użyciu różnych izotopów. Metoda ta zyskuje coraz większą popularność, zwłaszcza w USA [1.2.3.4.5,7]. Nie jest metodą nową. Pierwsze próby bezpośredniego napromienienia stercza miały miejsce jeszcze na początku XX wieku. W 1914 roku Pa-steau umieścił kapsułki radu w bezpośredniej bliskości stercza za pomocą cewnika wprowadzonego do cewki moczowej, nazywając tę metodę (za Paschkisem) brachyterapia [6], Było to jedno z pierwszych zastosowali leczniczych radu wykrytego w 1898 roku przez Marię Curie-Skłodowską. Pomimo prób udoskonalenia brachyterapii w latach czterdziestych (Berringer) i siedemdziesiątych (Whitmore) ubiegłego wieku przez zastosowanie w BT dostępu kroczowego lub nadłonowego operacyjnego, brachyterapia była obarczona znacznym odsetkiem niepowodzeń i poważnych powikłań [6]. Rozwój brachyterapii nastąpił dopiero w latach osiemdziesiątych XX wieku. W 1983 roku Holm i wsp. opublikował pierwsze zachęcające wyniki przezkroczowej stałej in-plantacji ziaren izotopu jodu 125 przy zastosowaniu prze-zodbytniczej ultrasonografii (TRUŚ) [1.6]. W tym samym okresie Schwerzer i Bartermann zaproponowali do leczenia raka stercza brachyterapię czasową izotopem irydu 192. skojarzoną z napromienianiem z pól zewnętrznych [6]. Zakres dawek terapeutycznych w brachyterapii uzależniony jest od rodzaju izotopu promieniotwórczego i czasu ekspozycji [1]. Zwykle w czasowej BT stosuje się wysoką moc dawki promieniowania (High Dose Rate - HDR) w odróżnieniu od stałej BT. gdzie moc dawki jest niska (Low Dose Rate -LDR). ponieważ rozłożone są w długim czasie. Dotychczas nie opublikowano prospektywnyeh. randomizowanych badań porównujących wyniki radykalnej prostatektomii. zewnętrznego napromienienia i brachyterapii [1,2,3,6], Cel pracy Celem pracy jest przedstawienie pierwszych, własnych wyników, czasowej brachyterapii Irydem 152 z wysoką mocą dawki skojarzonej z napromienianiem z pól zewnętrznych w leczeniu chorych z rakiem ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowa nym. Materiał i metoda Od listopada 2000 roku brachyterapię HDR skojarzoną z EBRT zastosowano u 32 chorych w wieku 58-79 lat z rozpoznanym i potwierdzonym histopatologicznie rakiem stercza ograniczonym do narządu cT(.> lub miejscowo zaawansowanym cTJah, u których wykluczono przerzuty w badaniach komputerowej tomografii (CT), magnetycznego rezo-nansu (MR), scyntygrafii kośćca. zdjęcia klatki piersiowej. Do leczenia braerr/terapią kwalifikowano chorych, którzy nie wyrażali zgody na leczenie radykalną prostatektomią (RP). mających przeciwwskazania do leczenia operacyjnego oraz tych. którzy wybrali BT wśród proponowanych opcji leczenia radykalnego (RP, EBRT. BT/EBRT). Stężenie sterczo-wego antygenu (PSA) nie przekraczało (z wyjątkiem dwóch chorych) 20 ng/ml, a objętość stercza - 60 cm5. Do leczenia tą metodą kwalifikowano chorych bez ograniczeń w stopniu złośliwości komórkowej G i stopniu Cleasona. którzy byli w dobrym stanie ogólnym i nie przeszli operacyjnego leczenia gruczołu krokowego. W wstępnym etapie dokonywano oceny objętości i oceny stadium miejscowego zaawansowania raka. tzw. volume study. Etap ten jest niezbędny do prawidłowego, dokładnego zaplanowania rozmieszczenia prowadnic igłowych, tak aby napromienianiem pokryta została cała objętość stercza wraz z torebką. W pierwszym etapie leczenia brachyterapię wykonuje się w znieczuleniu lędźwiowym i ułożeniu ginekologicznym, wprowadzając do stercza prowadnice igłowe pod kontrolą TRUŚ. Po umieszczeniu wszystkich prowadnic igłowych w sterczu za pomocą płytki koordynującej z wieloma otworami, podłącza się do nich kolejno, na okres kilku minut, kroczące źródło promieniowania - izotop irydu 192. podając dawkę promieniowania 10 Gy. W czasie całego zabiegu, który trwa około dwóch godzin, umieszczone czujniki-dozymetry rejestrują promieniowanie w cewce moczowej i odbytnicy. Zabieg napromieniania jest monitorowany przez personel przebywający w osobnym pomieszczeniu. Choremu przed zabiegiem umieszcza się w pęcherzu moczowym cewnik Fo-leya, który usuwa się w następnej dobie. Pacjent przebywa w szpitalu dwie doby. Następnie po upływie 1 -2 dni po BT wykonuje się przez 4-5 tygodni, klasyczne napromienienie zewnętrzne z czterech pól. podając w trakcie 23 seansów dawkę 46 Gy. Po zakończeniu EBRT ponownie wykonuje się bracłrytcrapię. Sumaryczna fizyczna dawka promieniowania wynosiła 66 Gy. Powyższy schemat leczenia pozwala na podanie dawki biologicznej około 90 Gy. co zapewnia wysokie prawdopodobieństwo miejscowego wyleczenia nowotworu. Stężenia PSA przed rozpoczęciem leczenia wynosiły od 2 do 37.5 ng/mi. średnio 12.3 ng/ml. w tym jeden chory był z PSA 22 ng/ml i jeden z 37.5 ng/ml. U 11 chorych stężenie PSA wynosiło poniżej 10 ng/ml. u 19 między 11 a 20 ng/ml (tabela [TT). Stadium cTl rozpoznano u 12 pacjentów. cT\\ u 13, a T3;,b u pięciu chorych, u dwóch pacjentów brak było dokładnych danych określających cT (tabela 1). Stopień złośliwości komórkowej Gl stwierdzono u 20 chorych, C2 u 10, G3 u dwóch. Gleason 2-4 u 20 choiych. 5-6 u 10. 7 i więcej u dwóch chorych (tabela II). Osiemnastu pacjentów przed BT było leczonych hormonalnie. Leczenie to przerywano po zakończeniu całego cyklu napromienienia. W czasie obserwacji ambulatoryjnej u każdego pacjenta określano stężenie PSA po upływie miesiąca, a następnie co trzy miesiące, a także oceniano stan ogólny chorego. Wyniki U żadnego chorego w trakcie całego cyklu nie wystąpiła konieczność przerwania leczenia. Nie obserwowano powikłań w czasie przeprowadzania brachyterapii, poza krótkotrwałym krwiomoczem bezpośrednio po zabiegu u czterech chorych. U żadnego pacjenta nie wystąpiło zatrzymanie moczu. Jedenastu chorych podawało w czasie przeprowadzania zewnętrznego napromienienia wzrost częstości mik-cji. W czasie obserwacji ambulatoryjnej po zakończeniu leczenia u żadnego chorego nie obserwowano nietrzymania moczu ani klinicznych objawów przerzutów. Wszyscy chorzy żyją bez objawów choroby nowotworowej. Czas obserwacji pacjentów wynosił od 6 do 24 miesięcy. Zakres poziomów PSA wynosił po jednym miesiącu od 0.001 do 4.8 ng/ml u 32 pacjentów, po trzech miesiącach od 0.001 do 2.6 ng/ml u 30. po sześciu miesiącach od 0.001 do 4.8 ng/ml u 20. po dwunastu miesiącach od 0.078 do 2.5 ng/ml u 10. U 23 (72%) pacjentów nastąpił spadek stężenia PSA poniżej 0,5 ng/ml u jednego pacjenta po upływie sześciu miesięcy po osiągnięciu nadiru PSA 2.6 ng/ml nastąpiło podwyższenie poziomu PSA do 4,8 ng/ml. Poza tym pacjentem najwyższy poziom PSA w tym okresie wynosił 2.0 ng/ml (tabela IV). nych grupach pacjentów, jak i przy zastosowaniu różnych schematów leczenia 11.2.3.6). Nadal jednakże uważa się. że najlepszą kontrolę raka zapewnia - zwłaszcza u mężczyzn poniżej 65. roku życia - radykalna prostatektomia, którą większość urologów określa „złotym standardem\" [3]. Wiadomym jest również, że znacznego stopnia przedoperacyjne niedoszacowanie powoduje operowanie 20-50% chorych z rakiem stercza miejscowo zaawansowanym. Leczenie chorych z rakiem stercza miejscowo zaawansowanym jest bezpośrednią przyczyną gorszych wyników leczenia operacyjnego, ocenianych na podstawie przeżycia bez wznowy. I tak RP u chorych w stadium Tl-2 pozwala na przeżycie dziesięcioletnie około 90% mężczyzn, a tylko 68% z T3bc przy jednoczesnym znacznym wzroście odsetka wznowy miejscowej [9.10]. Przyczyną wzrostu zainteresowania brachyterapia w ostatnich lalach było znaczne udoskonalenie metod obrazowania gruczołu krokowego, obliczania jego objętości, oceny konfiguracji przy pomocy TRUŚ i CT MR oraz zwiększenie możliwości wykluczenia przerzutów powyższymi metodami oraz badaniem izotopowym kości, jak i właściwą interpretacją poziomów PSA [1.2.3,5.6.11]. Trójwymiarowe obrazowanie stercza podczas TRUŚ i CT pozwala na precyzyjne zaplanowanie przed zabiegiem BT rozmieszczenia prowadnic igłowych, a tym samym izotopu promieniotwórczego oraz na dobór dawki, zapewniającej objęcie całego gruczołu krokowego skutecznym napromienieniem. Ponadto zastosowanie łącznie z BT napromienienia z pól zewnętrznych umożliwia leczenie chorych z dużym ryzykiem wznowy nowotworu (cT2c-cT3abi: Gl>8. PSA >20 ng/ml). BT. zastosowana jako monoterapia u chorych z rakiem cTjjab i Cleason równym i niższym niż 6. stężeniami PSA poniżej 10 ng/ml, dorównuje wynikami odległymi RP i EBRT [3]. Ryzyko wystąpienia poważnych powikłań w postaci nie-tasymania moczu i zaburzeń erekcji jest wyraźnie niższe i wynosi odpowiednio 0-1.7% i 20-30% [1]. Natomiast wyniki odległe leczenia pacjentów w grupie średniego i dużego ryzyka pojawienia się wznowy (cT,c-cTabc, GI>7, PSA >1() ng/ml), leczonych BT skojarzoną z EBRT. są lepsze niż RP lub samym EBRT. Dziesięcioletnie przeżycie bez wznowy wynosi w tej grupie chorych leczonych BT + EBRT 65-74%. a przy RP-35-38% [6,8]. Największą zaletą BT jest to. że będąc napromienieniem śródmiąższowym pozwala ona na precyzyjne dostarczenie bezpośrednio do stercza dawki promieniowania 2-3-krot.nie wyższej niż EBRT. zmniejszając znacznie ryzyko uszkodzenia tkanek i narządów otaczających stercz [1]. Stosowane w czasowej brachyterapii planimetria i aplikacja izotopu są takie same, jak w stałej ziarnowej brachyterapii. W czasowej BT źródło promieniowania znajduje się w tym samym obszarze stercza tylko przez kilka minut, aż do uzyskania odpowiednio wysokiej dawki promieniowania [1.5.11,12,13]. Nasze wstępne obserwacje potwierdzają, że wykonanie czasowej brachyterapii HDR nie jest związane z ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań. Obserwowane u części naszych chorych niekorzystne objawy pod postacią krótkotrwałego krwiomoczu lub przejściowych objawów podrażnienia odbytnicy i pęcherza, wiązać należy z nakłuciem stercza oraz zewnętrznym napromienieniem. Również w trakcie wielomiesięcznej obserwacji ambulatoryjnej u żadnego z naszych pacjentów nie pojawiło się zatrzymanie ani nietrzyma-nie moczu. Nic obserwowano także najcięższych powikłań, wymagających leczenia chirurgicznego i opisywanych przez innych autorów, na przykład zwężeń cewki, przetok [3,5,8,11,14,15.16]. Ocena 32 pacjentów nie pozwala oczywiście na podjęcie rozważań i porównań wyników odległych, a zwłaszcza przeżycia bez objawów klinicznych i wznowy biochemicznej raka. Jednakże bardzo znamienny i obiecujący jest szybki spadek stężeń PSA u 72% naszych chorych poniżej 0,5 ng/ml, poziomu uznawanego za najlepszą wczesną oznakę skuteczności leczenia. Trudność oceny stężeń PSA we wczesnym okresie po BT wynika stąd, iż 18 z 32 pacjentów było poddanych neoadiuwantowej hormonoterapii. Mimo że hormonalne leczenie przerywano po zakończeniu całego cyklu napromienienia, to wymagają oni dłuższej obserwacji. Inni autorzy nie podejmują rozważań na len temat [4.5.6,8,11.15.17]. Nadir PSA. czyli najniższy uzyskany poziom po BT. EBRT. RP. przyjmowany jako wskaźnik skutecznego leczenia, jest przedmiotem dyskusji [5.6.18,19.20]. Uważa się. że po radykalnej prostatektomii stężenie PSA winno być nieoznaczalne. Wielu autorów wyraża natomiast pogląd, że poziomy PSA w przedziale między 0,5 a 1,5 ng/ml są wystarczające [3,11.12.20]. Przyjęty przez nas nadir 0,5 ng/ml odpowiada zaleceniom Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej (ASTRO) [1,21. Leczenie czasową brachyterapią HDR pozwala na uzyskanie podobnych wyników do stałej, ziarnowej BT oraz radykalnej prostatektomii lub radioterapii konlormalncj. Kovacs. przedstawiając swoją dziesięcioletnią ocenę BT HDR skojarzoną z EBRT u 189 pacjentów, stwierdzi! sześcioletnie przeżycie wolne od nowotworu u 82% chorych z rakiem cTl-2 i u 77% z cT3. Dobre wyniki odległe uzyskał również Deger i wsp.. który, oceniając dziesięcioletnie leczenie BTHDR+EBRT, stwierdził u 100% chorych z cTl przeżycie bez wznowy oraz u 75% z cT2 i 60% z cT3. a więc korzystniejsze niż Catalona po RP (cTl - 79%, cT2 - 66%) [5]. Jednoznaczne stwierdzenie wznowy biochemicznej u chorych po brachyterapii nie jest łatwe, ponieważ najniższe stężenia uzyskuje się nawet po ośmiu latach, a obserwowane okresowe zwyżki poziomu PSA u około 30% pacjentów nie muszą oznaczać wznowy nowotworu [5.6.18,19.20]. Amerykańskie Towarzystwo Radioterapii Onkologicznej uznało, że o wznowię raka po BT świadczy stopniowy wzrost stężenia PSA powyżej 0,5 ng/ml w trzech kolejnych oznaczeniach wykonanych co 6 miesięcy [1.2.20]. Pojawienie się więc u jednego z naszych chorych wzrostu stężenia PSA wymaga dalszej obserwacji. Przedstawiony przez nas. a opracowany w Regionalnym Centrum Onkologii w Bydgoszczy, schemat czasowej brachyterapii HDR jest odmienny niż dotychczas opisywane [5.11,12], Wydaje się nam, że zastosowanie BT w dwóch frakcjach przed i po EBRT jest logicznym postępowaniem, mającym na celu rozłożenie dawek promieniowania w czasie, i zmniejszenie przez to do minimum ryzyka pojawienia się miejscowych powikłań. Wnioski 1. Na podstawie wstępnej oceny czasowej wysokodawko-wej brachyterapii izotopem hydu 192. skojarzonej z zewnętrzną radioterapią przeprowadzoną według własnego schematu, można stwierdzić, iż jest to metoda bezpieczna dla chorych. 2. Szybki, następujący w krótkim czasie spadek stężeń PSA u większości pacjentów wskazuje na skuteczność tej metody leczenia u chorych z rakiem ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym. 3. Dokładna ocena tej nowej w Polsce metody radykalnego leczenia raka stercza wymaga dłuższej obserwacji i większej liczby pacjentów.

piśmiennictwo

  1. 1. Lewanski CR: Brachyterapia w raku stercza: ponowne zastosowanie starej techniki. Current Medical Literature, Urologia 2002; 5: 40-46.
  2. 2. Plowmann PN: Metody radykalne} radioterapii raka stercza ograniczonego do stercza. BJU Inter Kur Urol Update Scries 2001: 2: 19-29.
  3. 3. Ravery V: Brachyterapia przeciw prostatektomii radykalnej. BJU Inter Eur Urol Update Series 2001; 1:12-14.
  4. 4. Grimm P. Blasco J. Sylvester J. Meier R. Canavagh W: 10-year biochemical (PSA) control of prostate cancer with 1251 brachytherapy. In I J Raddial Oncol Biol Phys 2001; 51: 31-40.
  5. 5. Deger S. Boehmer 0. Turk I. Roigas J. Wernecke K. Wicgel T. Hinkei-bein W. Hinges S. Budach V, Loening S: High dose rale brachytherapy of localized prostate cancer. Bur Uro 2002:41:420-426.
  6. 6. Loch T. Kovacs G, Stockle M: Brachytherapy in localised prostatic cancer: 100 years of radium. Current Opinion of Urology 1998; 8. 5: 387-392\"
  7. 7. American Health Consultation: Biomed Bus Intl Newsletter 1997: 20, 1.3:36.
  8. S. Korb L: Ten year disease fie survival after iransperineal sonography -guided iodine-12 5 brachytherapy with or without 45-Gray external beam irradiation in the. treatment of patients with clinically localized, low to lugh gleason grade prostate carcinoma. Cancer 1998: S3. 1: 989-1001.
  9. 9. Morion R. Sleiner M. Walsh P: Cancer control following anatomical radical prostatectomy. JUrol 1991: 145:1197-1200.
  10. 10. Zictman A, Shipley VV. WillettC: Residual disease after mdicid surgery or radiation for prostate cancer. Cancer 1993:71: 9 59-969.
  11. 11. Kovacs C. Galalac R: Promising treatment outcome, following high dose rate brachytherapy and external beam radiation in 189 men with localized prostate cancer. Book of Kiel \'leaching Course on LDR and HDR Prostate Brachytherapy 30.09-2.10.1999. Kiel, Germany.
  12. 12. Rogowski W, Łyczek J. Sieczych A. Wiśniewski T. Demkow \'l\': Brachy-terapia HDR w leczeniu chorych z miejscowo niezaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Uroi Pol 2001; 2A: 33.
  13. 13. Wronczewski A. Wronczewska A, Wolski\'/„ MakarewiczR: Brachy-terapia HDR u chorydi z rakiem Stercza - wczesna ocena wyników. Uroi Pol 2001:2A: 34.
  14. 14. Han B. Demel K, Wallner K. Ellis W. Young L, Russell K: Patiem repor-led complications after prostatae brachytherapy. [Urol 2001:166: 953-957.
  15. 15. Stone NN. Stock RG: Complications following permanent prostate brachytherapy. Kur Uro 2002; 41:427-43 3.
  16. 16. Tapen E, Blasko J. Grimm P. Ragde H. Luse R. Clifford S: Reduction of radioactive seed embolization to lite bng following prostate brachytherapy. Int) Radial Oncol Biol Phys 1998: 42: 1963.
  17. 17. Talcott J. Clark J. Stark P Mitchell S: Long-term treatment related complications ofbrachytherapy for early prostate cancer a surgery of patients previously treated. J Urol 2001; 166:494-499.
  18. 18. Kestta I.. Golstein N, Vinci E Martinez A: Percentage of positive biopsy cores a predictor of clinical outcome in prostate cancer treated with radiotherapy. J Urol 2002:168: 1994-1999.
  19. 19. Smathers S. Wallner K: Temporary PSA rises and repeated prostate biopses after brachytherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001: 50: 1207-1211.
  20. 20. Gretzer M, Trock B. Han M. Walsh: A criticalanalisisafter the interpretation of biochemical failure in surgically treated patients using the American Society for Therapeutic Radiation and Oncology Criteria. J Urol 2002:168; 1419-1422.

adres autorów

Zbigniew Wolski
Kalwini i Klinika Urologii Akademii Medycznej iv Bytlgossezg
ul, Al. Sklodmvskiej-Curii 9
85-094 Bydgoszcz
tel.fax:(0...52)585 4045