english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP Obecnie wiemy bardzo dużo o ubocznych skutkach stosowania chemioterapii w leczeniu nowotworów jądra, niewiele jest natomiast prac badawczych, poświęconych wpływowi zastosowanego leczenia na płodność. Nie znamy dokładnie wpływu chemioterapii na spermatogenezę zdrowego jądra, jak i na czynność hormonalną układu podwzgórze--przysadka-jądro. Niepoznany jest również wpływ leków cytostatycznych na barierę krew-jądro. ma kursami BEP sześciu chorych (wszyscy z nienasienia-kiem), trzema kursami BEP 12 chorych (dwóch z nasienia-kiem i 10 z nienasieniakiem), czterema kursami BEP 16 chorych (trzech chorych z nasieniakiem i 13 z nienasieniakiem) i sześcioma kursami BEP czterech chorych (jeden chory z nasieniakiem i trzech chorych z nienasieniakiem). Po zakończeniu chemioterapii trzem chorym usunięto pozostałe po chemioterapii zaotrzewnowe zmiany resztkowe. Badanie mikroskopowe usuniętych guzów wykazało utkanie dojrzałego potworniaka. CEL Celem pracy jest dokonanie oceny wpływu zastosowanego leczenia (orchidektomii, chemioterapii stystemowej bazującej na preparatach platyny) na stężenia poziomy hormonów folikulotropiny (FSH), lutropiny (LH), testosteronu, estradiolu, progesteronu, prolaktyny u chorych na nowotwór jądra. MATERIAŁ Badanie wykonano u 50 chorych na nowotwór złośliwy jądra leczonych, a następnie obserwowanych przez co najmniej 30 miesięcy w Klinice Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii - Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Cu-rie w Warszawie. Badanie prowadzono w sposób prospektywny. W chwili rozpoznania nowotworu wszyscy chorzy byli w dobrym stanie ogólnym. Średnia wieku 50 analizowanych mężczyzn wynosiła 29,1 (7,4 lat (18-47 lat) (charakterystyki statystyczne podane są w układzie średnia (odchylenie standardowe, minimum - maksimum). Sześciu mężczyzn zgłosiło się do kliniki po usunięciu jądra z powodu nowotworu. Badanie mikroskopowe usuniętego jądra wykazało utkanie nasieniaka u 17 mężczyzn w wieku 22-47 lat (średnia: 31 (7,2 roku) oraz nieniasieniaka u 33 mężczyzn w wieku 18-44 lat (średnia: 28,1 [7,4]. W Centrum Onkologii w Warszawie stosuje się własną modyfikację systemu stopniowania zaawansowania klinicznego nowotworu zarodkowego jądra, opartą na systemie opracowanym na Uniwersytecie Minnesota [1]. U 17 mężczyzn stwierdzono IH stopień zaawansowania nowotworu (w tym było ośmiu mężczyzn z rozpoznaniem nasieniaka i dziewięciu chorych z nienasieniakiem), 11 miało stopień zaawansowania IIA (w tym u czterech mężczyzn stwierdzono nasieniaki i u .siedmiu chorych nienasie-niaki), czterech chorych miało stopień zaawansowania IIB (w tym trzech chorych z nasieniakiem i chory z nienasieniakiem), dwóch chorych leczono z powodu nowotworu w stopniu zaawansowania IIC (wszyscy chorzy z nienasieniakiem), siedmiu chorych miało stopień zaawansowania IIIA (dwóch chorych z nasieniakiem i pięciu z nienasieniakiem), i dziewięciu chorych leczono z powodu nowotworu w stopniu zaawansowania IIIB (wszyscy z nienasieniakiem). Dwunastu mężczyzn leczono karboplatyną (dwa kursy; 11 chorych z nasieniakiem i jeden z nienasieniakiem), dwo- METODY U każdego mężczyzny przed, po usunięciu jądra, oraz w 3, 6,12,18,24, 30 miesięcy po chemioterapii oznaczono poziomy hormonów: LH, FSH, testosteronu, prolaktyny, progesteronu, estradiolu. U sześciu mężczyzn nie zbadano stężenia hormonów przed usunięciem jądra zmienionego nowotworowo, ponieważ zgłosili się do kliniki po jego usunięciu. Oznaczanie przeprowadzono metodą immunologiczną z użyciem testów ECLIA firmy Roche, które stworzono wykorzystując zasadę chemiluminescencji. Do badań użyto aparatu Elecsys. Zasada testu polega na rozpoznaniu swoistych konformacji cząsteczek hormonu przez mo-noklonalne przeciwciało połączone z układem biotyna--slreptawidyna i znakowane kompleksem rutenu. Produkt reakcji mierzony jest metodą chemiluminescencji. Wysoka swoistość przeciwciał monoklonalnych wyklucza krzyżowe reakcje pomiędzy oznaczonymi hormonami. Nie zachodzi krzyżowa reakcja pomiędzy LH a hCG, TSH, GH i FSH a hCG, TSH, GH. Wartości prawidłowe stężeń oznaczanych hormonów dla mężczyzn wynoszą odpowiednio: FSH 1,6-11,0 mIU/ml, LH 0,8-6,1 mU/ml, testosteronu 2,6-15,9 ng/ml, estradiolu 7,1-45,0 pg/ml, prolaktyny 2,7-16,9 ng/ml, progesteronu < 1,7 ng/ml. Chorzy na nowotwór jądra leczeni byli następującymi programami chemioterapii: 1. Dwa kursy karboplatyny - dawka 400mg/m2. 2. BEP - Cisplatyna: 100 mg/m2, dawki dzielone, dzień 1-3 lub 1-5 Etopozyd - 500 mg/m2, dawki dzielone, dzień 1-3 lub 1-5 Bleomycyna - 30 j., dzień 2, 8, 15, rytm 21 dni w schemacie dwa, trzy, cztery i sześć kursów BEP. METODY STATYSTYCZNE W analizie zmienności parametrów stężenia hormonów przed i po leczeniu zastosowano test Friedmana. Jeżeli wynik testu był istotny, do określenia w których okresach leczenia i obserwacji parametry różniły się od wyjściowych (przed leczeniem) stosowano test porównań wielokrotnych Dunne ta. Porównując zmienności stężeń hormonów, stosowano -w zależności od rodzaju terapii, wieku, rodzaju histopatologicznego utkania, prawidłowej liczby plemników przed leczeniem - testy t-Studenta lub Wilcoxona (testu t-Studenta używano, jeżeli porównane parametry miały rozkład normalny), które w razie potrzeby uwzględniają „sparowanie\\\" wyników. Obliczono współczynniki korelacji Spearmana pomiędzy stężeniem FSH a liczbą plemników przed i po chemioterapii. Charakterystyki statystyczne podane są w układzie średnia (odchylenie standardowe, minimum--maksimum). WYNIKI Stężenie LH przed rozpoczęciem chemioterapii było podwyższone u pięciu (10%) mężczyzn, a obniżone u 21 (42%). Stężenie FSH przed rozpoczęciem leczenia było podwyższone u trzech (6%) mężczyzn, a obniżone u 24 (48%) chorych; stężenie estradiolu było podwyższone u 28 (56%) mężczyzn (w tym u 19 chorych, tj. u 38%, podwyższone było jednocześnie stężenie hCG), u pozostałych zaś - normalne. Stężenie FSH było istotnie statystycznie niższe w grupie chorych w wieku do 25 lat zarówno przed, jak i po orchidektomii (p<0,05). Po chemioterapii nie stwierdzono zależności pomiędzy wiekiem chorych (powyżej i poniżej 25 lat), a wartościami stężeń FSH. Stwierdzono prawidłowe stężenie progesteronu u wszystkich mężczyzn. Stężenie prolaktyny było podwyższone u 14 (28%) chorych (u pozostałych - prawidłowe). U wszystkich chorych z tej grupy podwyższone były jednocześnie stężenia estradiolu i hCG. Stężenie testosteronu było obniżone u pięciu (10%) chorych, a u pozostałych jego wartości pozostawały w granicach normy. Odsetek chorych z podwyższonym poziomem stężeń LH i FSH w poszczególnych okresach leczenia prezentują ryciny (ryc. 1 i 2). Usunięcie jądra z powodu nowotworu spowodowało obniżenie poziomu stężeń estradiolu (p< 0,001) i testosteronu (p<0,001), a wzrost LH i FSH (p<0,001). Stężenia progesteronu i prolaktyny nie zmieniły się. Najwyższe wartości LH i FSH występowały w trzecim miesiącu po zakończeniu chemioterapii. Chemioterapia spowodowała znamienne statystycznie podwyższenie poziomu stężeń FSH i LH, utrzymujące się przez 30 miesięcy obserwacji (p<0,0001). W miarę upływu czasu po chemioterapii poziomy stężeń FSH i LH stopniowo malały. Poziom stężenia testosteronu nie zmienił się w 3., 6., 12,18. miesiącu po zakończeniu leczenia W 24. i 30. miesiącu po chemioterapii obserwowano znamienny statystycznie (p<0,003) wzrost w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. Poziomy stężeń pozostałych hormonów nie zmieniły się w okresie 30 miesięcy obserwacji po zastosowanej chemioterapii. Poziom stężeń FSH, LH, testosteronu, prolaktyny, progesteronu i estradiolu przed i po chemioterapii przedstawia tabela I. W tabeli przedstawiono również poziomy stężeń hormonów, które oznaczono w ostatnim dniu chemioterapii. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężenia- mi wyżej wymienionych hormonów przed i po leczeniu. Każdy rodzaj chemioterapii spowodował znamienny statystycznie wzrost stężenia FSH utrzymujący się przez 30 miesięcy. Po dwóch kursach karboplatyny i dwóch kursach BEP poziom stężenia LH nie zmienił się w porównaniu z okresem przed leczeniem. Leczenie trzema, czterema lub sześcioma kursami BEP spowodowało wzrost stężenia LH w sposób znamienny statystycznie utrzymujący się przez cały okres obserwacji. Najwyższy i najdłużej utrzymujący się wzrost poziomu stężeń LH i FSH po chemioterapii wystąpił u chorych, którzy otrzymali cztery lub sześć kursów BEP. Poziomy stężeń LH i FSH przed i po chemioterapii, w zależności od rodzaju zastosowanej chemioterapii, przedstawiają tabele II i III. Stężenia FSH i LH były wyższe w grupie chorych leczonych 4 x BEP lub 6 x BEP w porównaniu z grupą chorych, leczonych dwoma kursami karboplatyny lub 2 x BEP lub 3 x BEP. Podniesiony poziom stężenia LH i FSH w obu grupach utrzymywał się przez 30 miesięcy (p<0,05). Na rycinie 3. zestawiono procentowy udział chorych z podwyższonym stężeniem estradiolu przed i po chemioterapii w badanej grupie. Odsetek chorych z prawidłowym poziomem stężeń testosteronu, prolaktyny, progesteronu przed i po chemioterapii prezentują ryciny (ryc. 4,5, 6). Rodzaj zastosowanej chemioterapii nie miał wpływu na stężenie testosteronu (tabela IV), estradiolu, prolaktyny i progesteronu. Obserwowano ujemną korelację pomiędzy liczbą plemników w 1 ml nasienia a poziomem stężenia FSH (p<0,001). Ujemna korelacja utrzymywała się przez cały okres obserwacji (30 miesięcy). Metodą analizy wielowariantowej wykazano, że prawdopodobieństwo powrotu wartości parametrów nasienia do normy nie zależało od poziomu stężenia FSH (poniżej normy, powyżej normy). DYSKUSJA W niniejszej pracy po raz pierwszy w Polsce dokonano oceny wpływu chemioterapii na poziomy stężeń FSH, LH, testosteronu, estradiolu, prolaktyny i progesteronu u chorych na nowotwór jądra. Poziom stężenia FSH przed leczeniem i po leczeniu Poziom stężenia FSH odzwierciedla czynność komórek Sertolego. U 6% chorych stężenie FSH było podwyższone przed leczeniem. Porównanie z wynikami uzyskanymi przez innych autorów prezentuje tabela V. W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że usunięcie jądra spowodowało podniesienie stężenia FSH u wszystkich chorych (p<:0,001). Zjawisko to jest wyrazem obniżenia się liczby komórek Sertolego. Po upływie trzech miesięcy od chemioterapii zaobserwowano podwyższony poziom stężenia FSH aż u 90% chorych. Odsetek ten obniżył się odpowiednio do 70% i 46% w 12 i 24 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Według Kreusera podwyższony poziom stężenia FSH w surowicy w trakcie chemioterapii, zastosowanej z powodu nowotworu jądra, stwierdza się u 80% chorych [2]. Inni autorzy uważają, że podwyższony poziom stężenia FSH utrzymuje się u 95% mężczyzn po 12 miesiącach, u 60% mężczyzn po 24 miesiącach i u 20% po 36 miesiącach od chwili zakończenia leczenia [2,3,4,5,6]. W badanej grupie chorych chemioterapia spowodowała znamienne podniesienie się stężenia FSH utrzymujące się przez 30 miesięcy. Stale podwyższone stężenie FSH, nie zmieniające się przez 3 lata po zakończeniu chemioterapii, wskazuje na trwałe uszkodzenie spermatogenezy [4,7]. W grupie chorych z azoospermia 73% miało podwyższone stężenie FSH, w tym wszyscy chorzy z grupy leczonej sześcioma kursami BEP i siedmiu chorych z grupy leczonej czterema kursami BEP. Uzyskane wyniki potwierdzają tezę, iż zwiększenie dawki lub wydłużenie toksycznego działania leków stosowanych w trakcie chemioterapii, powoduje wzrost poziomu stężeń FSH w surowicy wtórnie do uszkodzenia komórek rozrodczych [8,9]. Grigor wykazał istotną różnicę liczby plemników, stężenia FSH, LH pomiędzy grupami chorych, leczonych cisplatyną w dawce skumulowanej powyżej 600 mg/m2 i poniżej 600 mg/m2 [10]. Sprzeczne są opinie, co do znaczenia badania poziomu stężenia FSH w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (chemioterapii) chorych na nowotwór jądra w prognozowaniu powrotu prawidłowej spermatogenezy. Petersen uważa, że u chorych z podwyższonym stężeniem hCG przed usunięciem jądra stężenie FSH jest zwykle obniżone wtórnie do wysokiego stężenia estradiolu. HCG pobudza bowiem aromatyzację testosteronu do estradiolu [11]. Po usunięciu jądra stężenie estradiolu obniża się, co prowadzi do wzrostu poziomu FSH. Autor len wyraża pogląd, iż wielkość stężenia FSH nie może być uważana za czynnik prognostyczny powrotu prawidłowej spermatogenezy, gdy stężenie hCG jest podwyższone. W tej sytuacji bardziej czułym czynnikiem prognostycznym jest poziom inhibiny, który lepiej odzwierciedla czynność komórek Serlolego. Z kolei Nijman stwierdził znacznie wyższe stężenie FSH w surowicy krwi u chorych na nowotwór jądra z podwyższonym stężeniem hCG w porównaniu z grupą mężczyzn, u których stężenie hCG było prawidłowe [12]. Wraz z normalizacją podstawowych parametrów nasienia poziom stężenia FSH powraca do normy. Według Fossy przed rozpoczęciem leczenia co najmniej dwukrotnie podwyższony poziom stężenia FSH w stosunku do normy wskazuje na trwałe uszkodzenie nabłonka plcmni-kotwórczego [10]. W tej grupie po zakończeniu leczenia nie stwierdza się plemników w ejakulacic. W prezentowanej grupie u dwóch chorych przed chemioterapią stwier- dzono stężenie FSH ponad dwukrotnie przekraczające normę. Po 30 miesiącach od chwili zakończenia leczenia badanie nasienia u tych chorych potwierdziło azoosper-mię. W prezentowanej grupie wartość stężenia FSH koreluje ujemnie z liczbą plemników w ejakulacie (r=0,489, p<0,0006), co potwierdza spostrzeżenia innych autorów [2,13,14]. Brenneman ocenia wartość prognostyczną FSH co do powrotu prawidłowych parametrów nasienia na poziom 0,75 [3]. Poziom stężeń LH przed i po leczeniu Poziomy stężeń LH i testosteronu odzwierciedlają czynność endokrynną komórek Leydiga. Niektórzy autorzy za bardziej czuły wskaźnik czynności komórek Leydiga uważają stosunek testosteronu do LH [15]. W badanej grupie u 10% chorych poziom stężenia LH był podwyższony przed leczeniem. Poziomy stężeń LH istniejące przed leczeniem, podawane przez różnych autorów, prezentuje tabela V Po usunięciu jądra z powodu nowotworu stężenie LH wzrasta wtórnie do obniżenia się poziomu stężenia testosteronu. Prawidłowość ta została potwierdzona w prezentowanych badaniach. Należy podkreślić, iż u części mężczyzn z nowotworem jądra funkcja komórek Leydiga jest upośledzona, i — mimo podwyższonego stężenia LH - poziom stężenia testosteronu pozostaje w dolnych granicach normy [16]. Zjawisko to jest szczególnie wyraźne u starszych mężczyzn z nowotworem jądra, u których stwierdza się zmniejszoną liczbę komórek Leydiga. Zjawisko to nie występuje po usunięciu jądra z innych przyczyn niż nowotworowe. W tym przypadku produkcja testosteronu przez pozostałe jądro przy kompensacyjnym wzroście LH jest prawidłowa. Różnice w zachowaniu się poziomu testosteronu po usunięciu jądra z przyczyn nowotworowych i innych niż nowotwór wynikają z obustronnego uszkodzenia jąder (komórek Leydiga) u chorych z nowotworem. Przyczyna tego zjawiska nie jest znana. W omawianej grupie bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii preparatami platyny podwyższony poziom stężenia LH wstępował u 80% chorych, a w 12 i 24 miesiące odpowiednio u 64% i 42%. Według innych autorów poziom stężenia LH po chemioterapii wzrasta u około 60-75% chorych [5,6,17]. Najwyższy średni poziom stężenia LH wystąpił u chorych leczonych sześcioma kursami BEP (w grupie tej poziom LH przed chemioterapią był najniższy). W prezentowanej grupie podwyższone stężenie LH po chemioterapii utrzymywało się przez 30 miesięcy. Wyniki badań nad czynnością komórek Leydiga po chemioterapii opartej na związkach platyny są sprzeczne. Niektórzy autorzy nie stwierdzili wpływu BEP na czynność komórek Leydiga [18], inni wykazali subkliniczne uszkodzenie komórek [14,19], a inni - trwały defekt [5]. Z badań przeprowadzonych przez Willemsc [20] wynika, iż w trakcie stymulacji GnRH u chorych z nowotworem jądra poziom LH rośnie dwukrotnie w stosunku do grupy kontrolnej, a po chemioterapii poziom LH wzrasta czterokrotnie w stosunku do grupy kontrolnej. Obserwacje te potwierdzają tezę, iż w momencie rozpoznania choroby nowotworowej komórki Leydiga są uszkodzone, a chemioterapia pogłębia to uszkodzenie. Należy podkreślić, że na skutek reakcji krzyżowej u chorych z podwyższonym stężeniem hCG, stężenie LH może być zawyżone [14]. W prezentowanej pracy do oznaczania stężenia LH zastosowano testy o wysokiej swoistości, co wyklucza reakcje krzyżowe pomiędzy LH i hCG. U mężczyzn w wieku poniżej 25 lat po chemioterapii wartości FSH i LH są niższe w porównaniu z grupą chorych w starszym wieku [21]. W prezentowanej grupie chorych w wieku poniżej 25 lat stężenie FSH było istotnie niższe w porównaniu ze stężeniem FSH u starszych mężczyzn przed i po usunięciu jądra. Po chemioterapii nie stwierdzono tej zależności. Znacznie lepsze parametry nasienia po zakończeniu chemioterapii stwierdza się u chorych z prawidłowym poziomem FSH przed leczeniem [18]. Obserwacja ta nie została potwierdzona w prezentowanych badaniach. Poziom stężeń testosteronu, estradiolu i prolaktyny W chwili rozpoznania choroby poziom stężenia testosteronu był prawidłowy u 90% mężczyzn, a estradiolbył podwyższony u 56% chorych. Inne dane, dotyczące poziomów stężenia testosteronu i estradiolu, a pochodzące od różnych autorów, zaprezentowano w tabeli V. W grupie 50 chorych stężenia prolaktyny, progesteronu zarówno przed i po orchidektomii, jak i przed i po chemioterapii, nie zmieniły się istotnie. Poziom stężenia testosteronu wzrósł (w sposób znamienny statystycznie) w 24. i 30. miesiącu po chemioterapii. Poziom stężenia estradiolu był podwyższony przed leczeniem, a po jego zakończeniu uległ normalizacji. Wyniki te są zgodne ze spostrzeżeniami innych autorów [2,22]. Podwyższony poziom stężenia estradiolu przed chemioterapią indukowany był przez hCG wydzielane przez nowotwór (hCG powoduje aromatyzację testosteronu do estradiolu w jądrze) [17,22,23,24], i obniżył się wraz z normalizacją hCG (p<0,05) [23,24]. Po chemioterapii stężenie testosteronu na ogół nie zmieniało się (zwykle znajdowało się w dolnych granicach normy) w porównaniu z badaniami wykonanymi przed rozpoczęciem leczenia [5,6]. Porównując grupę chorych, którym usunięto zmienione nowotwór owo jądro bez chemioterapii, z grupą pacjentów leczonych chemioterapią po orchidektomii, nie stwierdzono wpływu chemioterapii na stężenie prolaktyny [25]. WNIOSKI 1. Usunięcie jądra z powodu nowotworu prowadzi do obniżenia stężenia estradiolu i testosteronu oraz wzrostu LH i FSH. 2. Chemioterapia preparatami platyny powoduje podwyższenie stężeń FSH i LH, utrzymujące się przez 30 miesięcy po jej zakończeniu. 3. Poziom stężenia FSH koreluje odwrotnie proporcjonalnie z liczbą plemników w 1 ml nasienia przed i po chemioterapii z powodu nowotworu jądra.

1. 1. Madej G: Zasady postępowania diagnostycznego i leczenia. CentrumOnkologii - Instytut, Warszawa, 1995, str. 4.
2. 2. Krcuser ED, I larsch U, Hetzel WD, et al: Chronic gonadal toxicityin patients with testicular cancer after chemotherapy. Eur J Cancer 1986; 22,3:289-294.
3. 3. Brenneman W, Stoffel-Wagner B, Wischers M: Pre-treatment folliculostimulating hormone: a prognostic serum marker of spermatogenesis status in patients treated for germ cell cancer. J Urol 1998; 159: 1942-1946.
4. 4. Fossa S, Aabyholm T, Vespestad S, et al: Semen quality after treatment for testicular cancer. Eur Urol 1993; 23: 172-176.
5. 5. Hansen SW, Berthelsen JG, von der Maase H: Long-term fertilityand Leydig cell function in patients treated for germ cell cancer with cispiatin, vinblastine, and bleomycin versus surveillance. J Clin One 1990;8:1695-1698.
6. 6. Stuart NSA, Woodroffe R, Cullen MH:Long-term toxicity of chemo-therapy for testicular cancer- the cost of cure. Br J Cancer 1990; 61: 479-484.
7. 7. Fossa SD, Theodorsen L Norman N:Recovery of impairedpretreatmentspeimalogenesis in testicular cancer. Fertil Steril 1990; 54:493-496.
8. 8. Drasga RE, Einhorn LH, Williams et al: Fertility after chemotherapyfor testicular cancer. J Clin Oncol 1983; 1:179-183.
9. 9. Fossa SD, Ons S, Abyholm T:Post-treatment fertility in patients withtesticular cancer. Cancer 1985; 47:210-214.
10. 10. Grigor KM, Donohue JP: Reproductive aspects of testicular germ cell cancer:general discussion. Eur Urol 1993; 23:177-181.
11. 11. Petersen MP, Skakkebaek NE, Roth M, et al: Semen quality and reproductive hormones before and after orcliidectomy in men with testicular cancer. J Urol 1999; 161: 822-826.
12. 12. Nijman JM, Schaflbrdt Koops H, Krcmcr J: Gonadal function after surgeiy and chemotherapy in men with stage 11 and 111 nonsemino-matous testicular tumors. J Clin Oncol 1987; 5: 651-656.
13. 13. DeKretscr DM, Burger HG, Hudson B:The relationship between germinal cells and serum FSH levels in male with infertility. J Clin Endocr Metab 1974; 35:12-17.
14. 14. Palmieri G, Lotrecchiano G, Ricci G, el al: Gonadal function after multimodality treatment in men with testicular germ cell cancer. Eur J Endocrinol 1996; 134:431-436.
15. 15. Giagulli VA, Vermculcn A: Leydig cell function in infertile men with idiopathic oligospermic infertility. J Clin Endocr Metab 1988; 66: 62-76.
16. 16. Willemse PHB, Slcifcr DTh, Sluiter \\\'W]: Altered Leydig cell function inpatients with testicular cancer:evidence for a bilateral testicular defect. Acta Endocrinologica 1983; 102:16-624.
17. 17. Petersen PM, Skakkebaek NE, Vistisen K, et al: Semen quality and reproductive hormones before orchidectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol 1999; 17, 3: 941-947.
18. 18. Aass N, Fossa DS, Theodorsen L, at al: Prediction of long-term gonadal toxicity after standard treatment for testicular cancer. Eur J Cancer 199; 27:1087-1091.
19. 19. Hansen PV, Trykkcr H, Helkjaer PE, et al: Testicular function inpatients with testicular cancer treated with orchidectomy alone or orchidectomy plus Cisplatin-based chemotherapy. J. Natl Cancer Insl 1989;81:1246-1250.
20. 20. Willemse PHB, Sleijfer Koops H, et al: Leydig cell function inpatients with testicular cancer during and after chemotherapy. Internal Journal of Andrology 1983; 6: 497-508.
21. 21. Bosi GJ, Bajorunas D: Pituitary and testicular hormonal function after treatment for germ cell ntmours. Internal Journal of Andrology 1987; 10:381-384.
22. 22. LeBlanc GA, Kantoff WP, Ng S, et al:Hormonal peiturbatione in patients with testicular cancer treated with cisplatin. Cancer 1992; 69,9:2306-2310.
23. 23. Carlson HE: Gynecomastia. N Eng J Med 1980; 303: 795-799.
24. 24. Forest MG, Lccoq A, Saez JM:Kinetics of human chorionic gona-dotropin-induced steroidogenic response of human testis. J Clin En-do Crinol Metab 1979; 49: 284-291.
25. 25. Stuarl P, Lcitncr P, George J, el al: Gonadal dysfunction inpatients for metastatic germ-cell tumors. Journal of Clinical Oncology 1986; 4,10:1500-1505.

Tomasz Danków
ul, Bruzdowa 112a
02-991 Warszawa