english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Komórki Leydiga syntetyzują androgcny z cholesterolu. LH i hCG pobudzają steroidogenezę komórek Leydiga i wytwarzanie testosteronu z pregnenolonu [1J. Wydzielane są tutaj także w niewielkich ilościach dihydrotestoste-ron. androstendion i estradiol. Estrogeny u mezczj\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\'zn pochodzą jednak głównie z obwodowej aromalyzacji testosteronu. Nadnercza są źródłem około 10% krążącego estradiolu u mężczyzn.

Przyczyną hiperestrogenizmu z ginekomaslią u mężczyzn może być nowotwór wydzielający hCG. Zdolność ck-topowego wydzielania hCG posiadają głównie olbrzymio-komórkowy nowotwór płuc, wątrobiak, rak żołądka, nadnercza i raki zarodkowe jądra. Ektopowo wydzielane hCG pobudza jądrowe wydzielanie estradiolu i testosteronu [2]. Hiperestrogenizm z ginekomastią u dorosłych i u dzieci mogą wywoływać guzy nadnerczy wydzielające estradiol. U dzieci mogą one być przyczyną przedwczesnego dojrzewania płciowego [3].

Hiperestrogenizm z ginekomastią wywołują też guzy z komórek Leydiga (Ieydigioma). które stanowią 1-3% wszystkich guzów jąder, lub hiperplazja komórek Leydiga (testotoksykoza). Leydigioma występują najczęściej w trzech przedziałach wiekowych: u dzieci w wieku 5-9 lat, u dorosłych w wieku 30-35 lat i u starszych mężczyzn po 60. roku życia. Około 25% przypadków lej\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\'digio-ma występuje u chłopców przed okresem dojrzewania (5-9 r. ■/..) i są one powodem przedwczesnego dojrzewania płciowego [4,5]. Większość leydigioma ma niewielkie rozmiary (1-2,5 cm średnicy) i sferyczny kształt [6],

W większości przypadków leydigioma są guzami łagod-nymi, ale stwierdzenie w badaniu histopatologicznym znacznego pleomorfizmu komórek, atypowych mitoz, inwazji naczyń krwionośnych czy naciekania powrózka nasiennego może świadczyć o złośliwości [7J. Przerzuty mogą pojawiać wiele lal; po orchidektomii, najczęściej w regionalnych węzłach chłonnych: pachwinowych, krzyżowych i zaotrzewno-wych. rzadziej w płucach, wątrobie czy kościach [8].

Opis przypadku

43-letni chory I. K. zgłosił się do Poradni Andrologii i Endokrynologii Płodności z powodu powiększenia i bolesności gruczołów sutkowych od około dwóch miesięcy. Chory nie zgłaszał zaburzeń w zakresie współżycia płciowego. Przed- miotowo stwierdzono obustronną ginekomastię. Utkanie gruczołowe sutków miało około 1,5 cm średnicy. Jądra, każde o objętości 20 ml i prawidłowej konsystencji, znajdowały się w mosznie. Stężenie testosteronu w surowicy krwi było obniżone i wynosiło 8,11 nmol/1. a estradiolu podwyższone i wynosiło 389,81 pmol/l. Poziom FSH mieścił się w dolnej granicy normy (1.56 mIU/ml). a poziomy LH (2.74 mlU/ml) i prolaktyny (7.3 ng/ml) były prawidłowe. Zakres wartości prawidłowych podstawowych stężeń hormonów przedstawiono w tabeli I.

Badanie nasienia wykazało: objętość - 1 ml (norma >2 ml); pH - 8,2 (norma >7,2); gęstość plemników - 12 mln/ml (norma >20 mln/ml). Plemniki ruchome występowały w 43% (norma > 50%), a szybki ruch postępowy wj\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\'kazywało 22% plemników (norma >2 5%). Żywotność plemników badana w teście eozynowym wynosiła 75% (norma >50%). Prawidłową budowę wykazywało 14% plemników (norma >15%).

Rozpoznano hiperestrogenizm z ginekomastią i oligo-zoospermią. Wdrożono leczenie antyestrogenem (tamoxifen) w dawce 10 mg/dobę. Po upływie dwóch miesięcy chory zgłosił zmniejszenie bolesności sutków, ale wielkość utkania gruczołowego pozostała niezmieniona. Poziom estradiolu w surowicy krwi wzrósł prawie dwukrotnie do 716.81 pmol/I, a poziom testosteronu nadal pozostawał obniżony (10,8 nmol/1). Wzrost stężenia estradiolu nasunął podejrzenie guza hormonalnie czynnego. Wykonano test z ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG) w modyfikacji polegającej na jednorazowym, a nie wielokrotnym, wstrzyknięciu hCG domięśniowo w dawce 5000 j. mn. [9]. Krew do oznaczeń testosteronu i estradiolu pobierano przed (0) oraz w 24. 48. 72 i 96 godzin po podaniu hCG. Uzyskane wartości testu z hCG porównano z wynikami uzyskanymi u sześciu zdrowych mężczyzn (10).

Rycina 1 wskazuje, że zarówno u zdrowych mężczyzn, jak i w przypadku leydigioma maksymalne stężenie estradiolu we krwi pojawiło się po 24 godzinach od podania hCG. Przy leydigioma było ono jednak ponad sześciokrotnie wyższe (2644,7 pmol/I) niż u zdrowych mężczyzn (414,9 ± 204.8 pmol/l). Podobnie w każdym z pozostałych punktów czasowych stężenie estradiolu było wielokrotnie wyższe niż u mężczyzn zdrowych (8.5 razy w 52 godz.. 8,6 razy w 72 godz. i 10,3 razy w 96 godz.).

Z ryciny 2 wynika, że maksymalne stężenie testosteronu zarówno u zdrowych mężczyzn, jak i przy leydigioma stwierdzono w 72 godzinie po podaniu hCG. Było ono 1,2 razy niższe przy ledigioma niż u zdrowych mężczyzn. Podstawowy poziom testosteronu u chorego z leydigioma wynosił 8,11 nmol/1 i był 4,2 razy niższy niż średnie wartości u zdrowych mężczyzn (24,5 ± 6,2 nmol/1). Odpowiedź testosteronu na stymulację hCG i jego poziomy u chorego z leydigioma w pozostałych punktach czasowych testu były także niższe niż u zdrowych mężczyzn. Wyniki testu wskazywały na jądrowe pochodzenia hiperestrogenizmu z upośledzonym wydzielaniem testosteronu.

W badaniu ultrasonograficznym stwierdzono guz w jądrze prawym o średnicy 22 mm. Poziomy markerów nowotworowych we krwi były prawidłowe (beta-hCG -1,77 U/l, norma: 0-10 U/l; AFP - 2.94 IU/ml, norma: 0-6 IU/ml). Wykonano hemikastrację prawostronną. Badanie histopatologiczne wykazało obecność leydigioma o średnicy 0.5 cm. Guz nie naciekał powrózka nasiennego.

Wyniki jednorazowych oznaczeń hormonalnych przedstawia tabela I. Po dwóch miesiącach od hemikastra-cji poziom estradiolu obniżył się do 226,65 pmol/l, ale nadal dwukrotnie przewyższał górną granicę wartości prawidłowych. Poziom testosteronu był dwukrotnie wyższy niż przed operacją i mieścił się w zakresie wartości prawidłowych. Poziomy gonadotropin uległy podwyższeniu, ale pozostawały w granicach normy. W 10 miesięcy po usunięciu leydigioma poziom estradiolu osiągnął wartości prawidłowe, wynosząc 103,4 pmol/l. Poziomy gonadotropin i podstawowy poziom testosteronu nie zmieniły się w porównaniu z wartościami obecnymi w drugim miesiącu po operacji.

Powtórzony w 10. miesiącu po operacji test z hCG wykazał obniżenie rezerw wydzielniczych zarówno estradiolu (ryc. 1), jak i testosteronu (ryc. 2). Stężenia estradiolu w 24 i 72 godzinie testu były niższe niż średnia pomniejszona o wartość jednego odchylenia standartowego u zdrowych mężczyzn. Maksymalne stężenie testosteronu w 72 godzinie testu wynosiło 21,2 nmol/1, stanowiąc 50% wartości obserwowanych u zdrowych mężczyzn. Było także znacznie niższe niż przed operacją (ryc. 2). Wykonano wówczas kontrolne badanie USG drugiego jądra. Nie stwierdzono patologii.

Dyskusja

Prawidłowe stężenie we krwi beta - hCG pozwoliło na wykluczenie obecności guza wydzielającego hCG. Test z hCG wskazał na jądrową lokalizację zmiany, którą był guz z komórek Leydiga. Nadmiar wydzielanego estradiolu prawdopodobnie działał supresyjnie na wytwarzanie testosteronu na drodze oddziaływania parakrynnego. U dorosłych około 25% guzów z komórek Leydiga wydziela estrogeny fil]. Wydaje się, że komórki guza syntetyzują estradiol de novo lub też efektywniej aromatyzują testosteron do estradiolu. Wzrost stężenia estradiolu, a obniżenie testosteronu przy leydigioma obserwowali wcześniej Mineur i wsp. [11] oraz Kaplan i wsp. [12]. Obniżone poziomy testosteronu i FSH we krwi przed operacją mogły odpowiadać za wystąpienie oligozoospermii [13,14].

Etiologia leydigioma jest nieznana. W badaniach doświadczalnych wykazano, że przedłużona ekspozycja myszy na działanie estrogenów może powodować rozrost komórek Leydiga i formowanie guzów [4]. W tym kontekście ważna wydaje się obserwacja, że u naszego chorego stero-idogeneza pozostałego po hemikastracji jądra była zmieniona. Po pierwsze nadmierne wytwarzanie estradiolu nie ustąpiło zaraz po hemikastracji. Po drugie, mimo normalizacji podstawowych poziomów estradiolu i testosteronu we krwi, dynamika odpowiedzi obu hormonów na hCG była obniżona w 10. miesiącu po operacji. Obniżone wytwarzanie testosteronu i estradiolu może mieć znaczenie w patogenezie leydigioma (kompensacyjny rozrost?). Jest też możliwe, że usunięcie jednego jądra nie tylko nie jest kompensowane wzrostem steroidogenezy w drugiej gonadzie, ale powoduje zmniejszanie dynamiki wydzielniczej hormonów w pozostawionym jądrze.

Mimo znacznie podwyższonego przed operacją poziomu estradiolu we krwi, dynamika jego odpowiedzi na podanie hCG u chorego z leydigioma była podobna jak u mężczyzn zdrowych. W obu przypadkach maksimum wydzielania wystąpiło w 24. godzinie po hCG. Kuhn i wsp. [15] postulują, że odpowiedź estradiolu po podaniu hCG może być kluczem do diagnostyki leydigioma: szczytowe stężenie powyżej 809 pmol/1 i przedłużona faza występowania wysokich stężeń estradiolu powyżej 300 pmol/1 w 72. godzinie testu mają potwierdzać rozpoznanie. Wyniki uzyskane u przedstawionego chorego wskazują, że czas ten jest znacznie krótszy, i wynosi 24 godziny.

Przedstawione wyniki potwierdzają nasze wcześniejsze spostrzeżenie, że jednorazowe wstrzyknięcie hCG powoduje wzrost wydzielania najpierw estradiolu (po 24 godz.), a znacznie później testosteronu (po 72 godz.) [10]. Przypuszcza się, że hCG może pobudzać aromatazę bezpośrednio (bez pośrednictwa receptora LH/hCG) [16], stąd odpowiedź wydzielnicza estradiolu może być szybsza niż testosteronu. HCG częściowo blokuje receptor LH w komórkach Leydiga, ważny dla biosyntezy testosteronu. Poza tym w odpowiedzi na hCG testosteron wydziela się dopiero po biosyntezie de novo [17], a estradiol po aromaty-zacji już zsyntetyzowanego testosteronu. Wreszcie, zastosowane punkty czasowe oznaczeń testosteronu mogły nic odzwierciedlać najwcześniejszej odpowiedzi testosteronu na hCG. Wykazano bowiem, że występuje ona już w 2.-4. godzinie po podaniu hCG (17), tymczasem w naszej metodyce pierwsze oznaczenie odbywało się w 24. godzinie po wstrzyknięciu hCG.

Hiperestrogenizm u mężczyzn może wywołać zagrożenie życia poprzez indukcję zmian zatorowo-zakrzepowych [18]. Przewlekłe leczenie hCG zwiększa poziom estradiolu u mężczyzn, stąd jest ono przeciwwskazane przy hiperlipi-demii. Przypadek zatoru płucnego po leczeniu hCG z powodu oligozoospermii u mężczyzny z typem IV hiperlipo-proteinemii odnotowano w 1987 roku [19]. Dotychczas nie odnotowano groźnych powikłań przy wykonywaniu testu z hCG.

W podsumowaniu stwierdzić należy, że w diagnostyce leydigioma ważnym wydaje się test z hCG. Gwałtowna, wysoka i przedłużona odpowiedź wydzielnicza estradiolu wydają się mieć znaczenie dla lokalizacji zmiany nowotworowej w obrębie gonady i ujawnia różnice w dynamice wydzielania estradiolu i testosteronu przy i po usunięciu leydigioma. Może on być również przydatny w badaniach nad patogenezą patologicznego rozrostu komórek Leydiga.

1. 1. Kula K. Rodriguez-Rigau LJ, Steinberga- E: Synthesis of testosterone and 5-reduced androgens during initiation of spermatogenesis in the rat. Andrologia 1983; 15: 627-634.
2. 2. Kew NC, Kirschner NA, Abrahams GE et al.: Mechanism of feminization in primary liver cancer. N Engl J Med 1977: 296: 1084-1088.
3. 3. Loriaux DL, Cutler GB: Diseases of the adrenal glands, w: Kohler PO (ed): Clinical Endocrinology, N. York, A Wiley Medical Publication, 1986; 167-238.
4. 4. Glavin K, Soildergaard G: Leydig cell tumour: diagnosis and treatment. Scand J Urol Nephrol 1988; 22:343-345.
5. 5. Kula K, Romer TK, Włodarczyk WP: Somatic and germinal cells interrelationship in the course of seminiferous tubule maturation in man. Arch Androl 1980; 4: 9-16.
6. 6. Steg A. Frileux P, Debrę B. Deslignercs S, Luton Jp: Leydig cell tumours in adults. A report of 13 cases. Prog Clin Biol Res 1985:203: 643-655.
7. 7. Crem Jl, Robins HI, Wilson KS, Gilchrist K, Trump DL: Metastatic Leydig cell tumor of the testis. Report of three cases and review of the literature. Cancer 1986: 58: 2116-2119.
8. 8. Freeman DA: Steroid hormone-producing tumors in man. Endocrine Revievs 1986; 7: 204-220.
9. 9. Oszukowska E. Kula K: Modyfikacja i nowe znaczenie diagnostyczne testu z ludzką gonadotropiną kosmówkcwą (hCG) u mężczyzn. Endokry-nolPoll999:3(supl.l):320.
10. 10. Oszukowska E, Bergier L, Kula K: Secretory patterns of testosterone and estradiol after single injection of human ihorionic gonadotropin (hCG) in normal men and men with ginecomastia. Int J Androl 2000: 23 (supl).): 30.
11. 11. Mineur R Dc Cooman S, Hustin J, Verhoeven G. De Hertogh R: Feminizing testicular Leydig cell tumour hormonal profile before and after unilateral orchidectomy. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:686-691.
12. 12. Kaplan G W. Cromie WJ. Kelalis PP, Silber I, Tank ES: Gonadal stromal tumors: a report of the prepubertal tumour registry.] Urol 1986; 136: 300-302.
13. 13. Jorion Jl. De Cooman SE. Dardcnne AN, Gosseye S, Wese FX, Van Cangh PJ: Uydig cell tumour of the testis. Four new cases. Acta Urol Belg 1986: 54: 450-458.
14. 14. Krause W: Concentrations of estradiol in serum and testis tissue in patients with fertility disorders. Fertfl Steril 1988; 49.5: 926-927.
15. 15. Kuhn JM, Mahoudeau JA, Billaud L, Joly J, Rieu M, Cancel A. Ar-chambeaud-Mouveroux F, Sleg A, Luton JP: Evaluation of diagnostic criteria for Leydig cell tumours in adidl men revealed by gynaecomustia. Clin Endocrinol 1987: 26:407-416.
16. 16. Rieu M, Reznik Y. Vannetzel JM, Mahoudeau J. Berrod Jl., Kuhn JM: Testicular steroidogenesis in adult, men with human chorionic gonadotro-pin-producing tumors. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2404-2409.
17. 17. Ulloa-Aguirre A, Mendez JP, Diaz-Sanchez V, Altamirano A, Perez--Palacios G: Self-priming effect of luteinizing hormone-human ihorionic gonadotropin (hCG) upon the biphasic testiadar response to exogenous hCG.I. Serum testosterone profile. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 926-932.
18. 18. Kim HC, Kemmann E, Shelden RM, Saldi P: Resj>onse of blood coagulation pammeters to elevated endogenous 1 7 beta-estradiol levels induced by human menopaustd gonadotropins. Am J Obstel Gynac 1981; 140: 807-810.
19. 19. Dhabuwala CB, Kumar A, Pierce JM: Pulmonary embolism complicating human chorionic gonadotropin treatment in a patient with type IV hyperlipoproteinemia. Andrologia 1987; 19: 66-68.

Krzysztof Kula
Zakład Androtogii i Endokrynologii Płodności LIM
ul. S. Sterlinga 5
91-425 Łódź
lel./far. (0-42) 633 07 05 kkula@csk.am.lodz.pl