english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP Nowotwory powierzchowne stanowią prawie 80% wszystkich przejściowokomórkowych nowotworów pęcherza moczowego. Grupa ta, wyodrębniona od pozostałych stadiów nowotworów pęcherza dla celów terapeutycznych, zawiera zarówno guzy ograniczone tylko do nabłonka pęcherza (stopień Ta, Tis), jak i te naciekające w różnym stopniu błonę podstawną nabłonka (Tl). Po zastosowanym leczeniu zabiegowym - elektrore-sekcji przezcewkowej (TURBT), u około 70% pacjentów wystąpi wznowa. Tendencja do progresji wraz z kolejnymi nawrotami jest znacząca: około 25% guzów nawrotowych wykazuje zwiększenie się stopnia zaawansowania klinicznego (T) i zróżnicowania histopatologicznego fi]. Ryzyko progresji jest małe w dużej części przypadków, ale sięga 50% w guzach naciekających błonę podstawną o wysokim stopniu złośliwości (T1G3) [2,3]. Dokładne zdefiniowanie czynników prognostycznych, charakteryzujących ryzyko wznowy i progresji po TURBT, ma zasadnicze znaczenie w wyborze dalszego leczenia i późniejszej obserwacji. Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi, określanymi na podstawie badania materiału pochodzącego z TURBT, są: • liczba guzów (guzy mnogie mają większe ryzyko wznowy); • wielkość guza (średnica ponad 3 cm związana jest z gorszym rokowaniem); • stopień zróżnicowania histopatologicznego (G); • częstość występowania nawrotów, wczesne wystąpienie nawrotu. W wielu pracach podkreśla się, że najważniejszym czynnikiem rokowniczym pojawienia się progresji jest stopień zróżnicowania histopatologicznego (anaplazji), a rokowanie w przypadku guzów naciekających już błonę podstawną (Tl) jest gorsze niż w przypadku guzów dotyczących tylko warstw powierzchownych nabłonka (Ta) [3,4,5,6]. Stale dyskusyjna pozostaje jednak pewność właściwej oceny histopatologicznej dokonywanej przez histopatologa. Badania, porównujące ocenę histopatologicznego zaawansowania dokonywaną przez lokalnego histopatologa i zaproszonego recenzenta, ujawniły znaczną rozbieżność w ocenie tych samych 318 preparatów guza pęcherza [7]. Oceny recenzenta charakteryzowały się znaczną tendencją obniżania stopnia naciekania (ponad 50% ocenianych preparatów) i podwyższania stopnia zróżnicowania histopatologicznego nowotworu. Chociaż te dwa konwencjonalne czynniki prognostyczne, pomimo ich dużej niedokładności i subiektywności w określaniu biologicznego potencjału guza, dają pewien stopień pewności w wyborze postępowania terapeutycznego, nadal właściwe określenie agresywności guza jest trudne. Możliwość precyzyjnego określenia potencjalnej złośliwości guza ułatwiłaby z pewnością właściwą selekcję pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z terapii adjuwantnej, jak i pomogłaby zidentyfikować pa- cjentów, wymagających mniej agresywnego leczenia. Podejmowane są intensywne próby celem znalezienia i identyfikacji dokładnych i obiektywnych czynników prognostycznych. Nasze zrozumienie biologii guzów gwałtownie ewoluowało w ciągu ostatniej dekady. Ten postęp nastąpił dzięki szybkiemu rozwojowi w dziedzinie biologii molekularnej, immunologii i cytogenetyce. Aby dokładnie przewidzieć, który nowotwór powierzchowny pęcherza moczowego ulegnie nawrotowi i progresji, i który inwazyjny guz szybko przejdzie w rozsianą chorobę przerzutową, w ostatnich latach zdefiniowano i zbadano szereg markerów nowotworowych. Idealny marker nowotworowy powinien posiadać wysoki stopień czułości i specyficzności, a także zapewniać poziom informacji komplementarny do tych dostępnych dotychczas przy pomocy technik inwazyjnych. Idealny marker powinien także dostarczyć informacji o naturalnym przebiegu choroby i o odpowiedzi na zastosowane leczenie. Co więcej, powinien podlegać standaryzacji i być powtarzalnym [6]. Do chwili obecnej marker, spełniający wszystkie powyższe wymagania dla raka pęcherza moczowego, nie istnieje. Testowane aktualnie markery wymagają dalszych dokładnych i szczegółowych badań. Kliniczne powszechne zastosowanie mają jedynie rutynowo określane stopień zaawansowania klinicznego, zróżnicowania histopatologicznego, cytologia i ploidia DNA. Konwencjonalne badanie cytologiczne polega na obserwacji w badaniu mikroskopowym osadu moczu lub popłuczyn komórek zniszczonego nabłonka. Komórki nowotworowe w obrazie mikroskopowym mają charakterystyczne, duże jądra komórkowe z nieregularną, ziarnistą chromatyną. Ograniczeniem cytologii mikroskopowej jest prawidłowy wygląd komórek guzów dobrze zróżnicowanych (GI, GH) oraz fakt, że guzy te, ze względu na swoją bardziej prawidłową i spójną stukturę, gorzej złuszczają się do światła pęcherza. Dlatego też badanie cytologiczne moczu jest bardziej czułe w nowotworach mniej zróżnicowanych, o wysokim stopniu złośliwości (GIII, ca in situ). Także w tych guzach wynik badania cytologicznego może być fałszywie dodatni w około 20 % [6,7,8]. Ploidia DNA jest oznaczana za pomocą cytofluory-metrii przepływowej. Cytofluorymetria przepływowa (FCM) mierzy półilościowo zawartość DNA w jądrze komórki. Cytofluorymetryczne badania popłuczyn i tkanek z guzów pęcherza moczowego wielokrotnie prezentowały zgodność z klinicznym przebiegiem choroby i innymi czynnikami prognostycznymi [7,8,9,10]. Guzy, o prawidłowej zawartości DNA w komórkach, diploidalne są najczęściej guzami o niskim stopniu zaawansowania klinicznego i zróżnicowania histopatologicznego. Guzy aneuploidalne, o nieprawidłowym profilu DNA, są guzami o niekorzystnej prognozie, wysokim stopniu złośliwości histopatologicznej i mają charakter naciekający. Szczególnie wysokim współczynnikiem proliferacji charakteryzują się guzy z dużą, przekraczającą 10% fazą S-komórek w fazie proliferacji. Analiza ploidii DNA jest powszechnie stosowana w ośrodkach klinicznych w Stanach Zjednoczonych; w europejskich ośrodkach przeważa konwencjonalna cytologia. Z analizy badań 576 pacjentów, przeprowadzonych przez Kurtha i współpracowników z Grupy Urogenitalnej EORTC, wynikało, że pojawienie się wczesnej wznowy w ciągu trzech miesięcy po TURBT jest niezależnym czynnikiem prognostycznym, równie ważnym jak stopień zróżnicowania histopatologicznego i stopień zaawansowania klinicznego [8]. U pacjentów ze wznową w jakimkolwiek miejscu pęcherza w ciągu trzech miesięcy po TUR był to najważniejszy czynnik prognozujący szybką kolejną wzno-wę. Czynnikiem źle rokującym jest umiejscowienie guza w obrębie szyi pęcherza moczowego. Na podstawie badania przeprowadzonego przez EORTC, stwierdzono, że do progresji doszło u 21% z guzem pęcherza o takiej lokalizacji i tylko u 9% chorych, u których nie było guza w tej okolicy [4]. Celem identyfikacji różnych podgrup chorych, wymagających zastosowania odpowiednio zmodyfikowanego leczenia i obserwacji, Grupa Urogenitalna EORTC, razem z Medical Research Council (MRC) po zanalizowaniu 8 rando-mizowanych badań z udziałem ponad 2500 pacjentów, zdefiniowała w 1995 roku trzy prognostycznie różne grupy chorych z rakiem powierzchownym pęcherza moczowego [4]: 1. Grupa o niskim stopniu ryzyka. Pacjenci z pierwotnym pojedynczym guzem brodawczakowym lub nawrotowym (liczba nawrotów mniejsza niż jeden w roku) o stopniu zaawansowania Ta lub okazjonalnie Tl, o stopniu zróżnicowania histopatologicznego Gl. Stanowią oni około 50% wszystkich pacjentów z guzami powierzchownymi pęcherza moczowego. 2. Grupa o umiarkowanym stopniu ryzyka. Pacjenci z pierwotnym, mnogim (2-3) guzem brodawczakowatym lub nawrotowym, o stopniu zaawansowania Ta, Tl, najczęściej Gl, bardzo rzadko G2. 3. Grupa o wysokim stopniu ryzyka. Pacjenci z pierwotnym lub nawrotowym guzem (więcej niż dwa nawroty rocznie), pojedynczym lub mnogim, o stopniu zróżnicowania histopatologicznego G2-G3, ze współtowarzyszącym rakiem śródnabłonkowym lub dysplazją, guzy o wielkości ponad 3 cm średnicy, z pierwotnym rakiem śródnabłonkowym. Ryzyko progresji i zgonu obliczone w tych samych badaniach dla poszczególnych grup ryzyka przedstawiono w tabeli I. Wyniki tych badań wskazują, że czynniki ryzyka u poszczególnych pacjentów mogą mieć większy wpływ na dalszy przebieg choroby niż rodzaj zastosowanego leczenia. CHEMIOTERAPIA DOPĘCHERZOWA Celem leczenia dopęcherzowego jest ablacja istniejących już lub pozostałych po elektroresekcji guzów i profilaktyka nawrotów oraz progresji. W terapii tej aktualnie wyodrębnia się immunoterapię i chemioterapię. Terapia dopęcherzowa polega zasadniczo na leczeniu adjuwant-nym, czyli uzupełniającym po zastosowanym uprzednio leczeniu zabiegowym. Jako jedyne leczenie używana jest w terapii pierwotnego raka śródnabłonkowego, gdzie niemożliwa jest resekcja całości zmian w pęcherzu. Pomimo powszechnego stosowania chemioterapii skuteczność jej pozostaje nadal ograniczona, co wynika z kilku podstawowych ograniczeń zależnych od budowy nabłonka pęcherza, jak i od właściwości samych cytostatyków. Dzięki swej specyficznej budowie nabłonek pęcherza moczowego jest trudno przepuszczalną barierą i dopiero zmiany o charakterze nowotworowym, zmiany zapalne i mechaniczne uszkodzenia przy zabiegach chirurgicznych zmieniają przepuszczalność tej bariery, jak i dostępność głębszych warstw pęcherza dla leku. W badaniach przeprowadzonych in vivo wykazano wyższą koncentrację w surowicy po wlewce do pęcherza z adriblastyny lub mi-tomycyny przy zapalnie zmienionym nabłonku, niż przy niezmienionej śluzówce [11]. Badania kliniczne nad farmakokinetyką dopęcherzowo podanej mitomycyny C wykazały wyższe stężenia w surowicy cytostatyków podanych dopęcherzowo tuż po zabiegu elektroresekcji, w porównaniu z grupą, która otrzymała dopęcherzowo lek w odroczonym terminie, już po wygojeniu się zmian w pęcherzu [12]. Dyfuzja leku przez nabłonek pęcherza obniża się w sposób Unijny wraz ze wzrostem głębokości śluzówki [11]. W konsekwencji, głębsze partie błony śluzowej są źle eksponowane na działanie leków podanych dopęcherzowo, co koresponduje w badaniach klinicznych z lepszymi odpowiedziami na leczenie guzów powierzchownych Ta w porównaniu do naciekających błonę podstawną Tl. Środowisko wewnątrzpęcherzowe również ma znaczny wpływ na wchłanianie. Farmakokinetyczne badania nad mitomy-cyną C wykazały, że ekspozycja na lek w pęcherzu jest odwrotnie proporcjonalna do zalegania moczu w pęcherzu i objętości diurczy podczas trwania wlewki, a także zależy od stopnia degradacji leku w pęcherzu różnego dla różnych stopni pH [11,12,13]. Innymi czynnikami, mającymi wpływ na absorpcję leków, są chemiczne właściwości samych leków, takie jak ciężar molekularny i rozpuszczalność w tłuszczach. Niski ciężar molekularny i wysoka rozpuszczalność w tłuszczach zapewniają lepszą penetrację ściany pęcherza. Jednakże niska absorpcja cytostatyków pozwala uniknąć toksyczności ogólnouslrojowej. Dawka i objętość leku w pęcherzu ma z pewnością wpływ na skuteczność chemioterapii dopęcherzowej. Istniejące zalecenia, dotyczące podawania leku stworzone celem optymalizacji chemioterapii dopęcherzowej, mają charakter głównie empiryczny. Zwyczajowo dawka leku dopęcherzowego jest równa dobowej dawce dożylnej z jednakowym czasem trwania wlewki od 1-2 godzin. Określenie minimalnej dawki terapeutycznie skutecznej powinno być przedmiotem dalszych badań, tym bardziej, że ryzyko wystąpienia działania niepożądanego zależy od stężenia leku. LEKI STOSOWANE W CHEMIOTERAPII DOPĘCHERZOWEJ Od kiedy Semple w 1948 roku po raz pierwszy użył podofiliny dopęcherzowo, aby zredukować ilość nawrotów w rakach pęcherza moczowego, stosowano w tym celu wiele różnych cytostatyków. Prawie wszystkie wykazują swoje działanie cytostatyczne poprzez wpływ na syntezę DNA lub funkcję DNA w cyklu komórkowym. Właściwa era chemioterapii rozpoczęła się w 1961 roku wraz z szerokim wprowadzeniem do praktyki klinicznej leku Thiotepa. Thiotepa jest lekiem alkilującym, zabijającym komórki, działając bezpośrednio na ich DNA. Ma on stosunkowo niski ciężar molekularny, a więc jest dobrze absorbowany do krwioobiegu, co stwarza zagrożenie ogólno-ustrojowymi powikłaniami toksycznymi. Standardowa dawka to 30-60 mg. Jest lekiem chętnie używanym w Stanach Zjednoczonych, w przeciwieństwie do popularnej w Europie doxorubicyny i mitomycyny C. Ta ostatnia charakteryzuje się wysokim ciężarem molekularnym i, jako lek alkilujący, działa niespecyficznie, hamując cykl komórkowy. Doxo-rubicyna i epirubicyna są antybiotykami, które wiążą się z DNA i zapobiegają syntezie RN A. Ich działanie dotyczy głównie fazy S (wzrostu) w cyklu komórkowym. Cechuje je wysoki ciężar właściwy, a standardowa dawka wynosi 30-100 mg dla doxorubicyny i 30-80 mg dla epirubicyny. Wszystkie stosowane dopęcherzowo cytostatyki mają zbliżoną skuteczność leczniczą, co wykazały wielokrotnie publikowane badania z różnych ośrodków leczniczych. W badaniach przeprowadzanych z użyciem dobrze zdefiniowanych przez EORTC guzów markerów, pozostawionych po TURBT, oceniano faktyczną aktywność przeciw-guzową powszechnie stosowanych dopęcherzowo cytostatyków [14]. Wykazały one kompletną odpowiedź leczniczą równą 50% w przypadku mitomycyny C i 56% w przypadku epirubicyny. Warto nadmienić, że w przypadku BCG odpowiedź ta występowała u 70% pacjentów. SKUTECZNOŚĆ CHEMIOTERAPH DOPĘCHERZOWEJ Większość prób klinicznych, oceniających chemioterapię dopęcherzowa, określa jej skuteczność raczej na podstawie oceny czasu wolnego od objawów chorobo- wych {disease-free interval), niż na podstawie upływu czasu do pojawienia się progresji, co wywołuje znaczne trudności w statystycznej ocenie próby klinicznej. Wieloletni i zróżnicowany przebieg choroby u poszczególnych pacjentów powoduje konieczność badań z długoletnią obserwacją i dużą liczbą pacjentów, ponieważ tylko wtedy będą miały one odpowiednią moc statystyczną, pozwalającą na wyciągnięcie wiarygodnych wniosków. Indywidualne, krótkotrwałe próby kliniczne, przeprowadzane przez ośrodki nie dysponujące odpowiednią liczbą pacjentów mają niestety niewielką możliwość dokonania oceny statystycznej. Celem oceny skuteczności chemioterapii dopęcherzowej EORTC dokonało w 1996 roku me-ta-analizy z czterech randomizowanych badań przeprowadzonych przez EORTC i MRC [15]. W badaniach uczestniczyło ponad 2500 pacjentów a czas obserwacji sięgał ponad 10 lat. Ilość nawrotów w grupie otrzymującej chemioterapię dopęcherzowa była o ponad 6% mniejsza, co w związku z dużą liczbą pacjentów było znamienne statystycznie (p<0,01). Niestety, próba ta nie wykazała istotnej statystycznej różnicy w profilaktyce progresji między oboma grupami. Wyniki te sugerują, że pomimo skuteczności chemioterapii w zapobieganiu nawrotom guzów powierzchownych pęcherza moczowego, nie zapobiega ona pojawieniu się progresji tej choroby. Ważnym osiągnięciem w chemioterapii dopęcherzowej jest spostrzeżenie, że pojedyncza wlewka bezpośrednio po TURBT może zmniejszyć ryzyko wznowy guza o połowę. Już w 1986 roku Grupa Urogenitalna EORTC rozpoczęła badania porównujące pojedynczą instylację epirubicyny (80 mg) z instylacją wody destylowanej bezpośrednio po zabiegu elektro resekcji przezcewkowej [16]. Celem badania była ocena skuteczności pojedynczej dawki cytostalyku w profilaktyce nawrotów. Wyniki jednoznacznie wykazały, że pojedyncza instylacją tuż po TURBT w sposób istotny zmniejsza liczbę nawrotów, najprawdopodobniej przez uniemożliwienie wszczepienia się uwolnionych podczas zabiegu komórek nowotworowych. Dlatego też uważa się, że standardowym leczeniem adjuwantnym w guzach powierzchownych jest pojedyncza dawka cytostatyku (single shot therapy), podana w czasie 6 godzin po TURBT. Dyskusyjne jest stosowanie chemioterapii podtrzymującej, bowiem nie udowodniono jednoznacznie, że w sposób istotny zmniejsza ona ryzyko nawrotu i progresji w porównaniu do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę leku. Już przed kilku laty EORTC przedstawiła jedno z największych badań, z którego wynikało, że leczenie podtrzymujące nie przynosi korzyści u chorych, u których zastosowano leczenie wczesne [17]. OPTYMALNE ZASTOSOWANIE CHEMIOTERAPII DOPĘCHERZOWEJ W POSZCZEGÓLNYCH GRUPACH RYZYKA Chociaż nadal dyskusyjna jest rola, jaką odgrywa chemioterapia dopęcherzowa w leczeniu guzów pęcherza moczowego, to wydaje się oczywistym, że pacjenci z poszczególnych grup ryzyka wymagają zastosowania różnych schematów leczniczych: 1. Grupa o niskim stopniu ryzyka Pacjenci ci ze względu na niewielki stopień zagrożenia progresją (ok. 7%) wymagają jedynie zapobiegania nawrotom. Uważa się, że standardowym leczeniem adju-wantnym w guzach o niskim ryzyku jest pojedyncza dawka cytostatyku (single shot therapy) podana w czasie 6 godzin po TUR. 2. Grupa o umiarkowanym stopniu ryzyka Istnieje znaczna rozbieżność, dotycząca terapii stosowanej w tej grupie pacjentów. W dużych ośrodkach w Stanach Zjednoczonych chętniej używana jest immunoterapia BCG, pomimo jej wysokiej toksyczności. W ośrodkach europejskich, mimo prawdopodobnej mniejszej skuteczności, chętniej używana jest chemioterapia dopęcherzowa z powodu jej mniejszej toksyczności. 3. Grupa o wysokim stopniu ryzyka Chorzy ci stanowią szczególną grupę ze względu na duże ryzyko progresji utrzymujące się przez całe ich życie [4]. W ciągu 5 lat około 50% tych guzów staje się guzami inwazyjnymi, a u 20% pacjentów pojawi się choroba przerzutowa. Dlatego niektórzy urolodzy postulują wczesną cystektomię u tych chorych. Wiele wykonanych badań klinicznych wykazało jednak, że leczenie zachowawcze z zastosowaniem wlewek dopęcherzowych szczepionki BCG może zapobiec niekorzystnemu przebiegowi choroby u większości chorych [18.19,20,21], Stąd tez w grupie tej leczeniem z wyboru powinna być immunoterapia BCG. Duże ryzyko progresji zmusza do objęciachorych ścisłym nadzorem, obejmującym regularne wykonywanie cystoskopii, biopsji i badań cytologicznych. W tej grupie popularne stało się wykonywanie ponownej TUR, w krótkim czasie po pierwszej TURBT, mające na celu wykrycie skłonności guza do naciekania ściany pęcherza. Być może takie postępowanie w połączeniu z BCG terapią może mieć kluczowe znaczenie dla zachowania pęcherza. NOWE METODY W CHEMIOTERAPII DOPĘCHERZOWEJ 1. Terapia sekwencyjna-chemioterapia z immunoterapią Przeprowadzone wstępnie nieliczne badania kliniczne zdają się potwierdzać hipotezę, że sekwencyjne stosowanie chemioterapii z immunoterapią może przynieść określone korzyści dla grupy pacjentów z pośrednim i wysokim stopniem ryzyka [21,22,23]. Wobec powyższego EORTC rozpoczęła nowe wieloośrodkowe, prospektywne badania dotyczące terapii sekwencyjnej w leczeniu raka śródnabłonkowego (EORTC study 30993). Prowadzone są także badania z zastosowaniem Interferonu w tej terapii [23]. 2. Hipertermia z mitomycyną C W tej terapii ściana pęcherza moczowego jest bezpośrednio ogrzewana do temperatury 42,5°-45,5°C za pomocą cewnika dopecherzowego z końcówką generującą mikrofale (Synergo®). Pacjenci otrzymują łącznie 8 wlewek Mitomycyny. Czas trwania instylacji: jedna godzina. Pojawiło się kilka publikacji sugerujących skuteczność tej terapii; niestety, dotyczyły one nielicznych grup pacjentów [24].

1. 1. Hcnncy NM, Ahmed S, Flanagan MJ, Hawkins IR: Superficial bladder cancer: Progression et recurrence. J. Urol 1983; 130; 1083-1086.
2. 2. Cookson MS, Herr HW, Zng ZE Soloway S, Sogani P, Fair W: The treated history of high risk superfial badder cancer: 15 year outcome. J Urol 1997; 158; 62-67.
3. 3. Herr HW: Tumor progression and survival in patients with T1G3 bladder tumors: 15 year outcome. Br J Urol 1997; 80; 162-765.
4. 4. Kurth KH, Denis L, Bouffioux C, Sylwester R, Debrune FM, Pavonc-Macaluso M, Oocstcrlinck W: Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995; 31A (11); 1840-1846.
5. 5. Allard P, Bernard P, Fradet Y, Tetu B: The early clinical course ofpiimaiy Ta and Tl bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998; 81; 692-698.
6. 6. Kołodziej A, Kasprzak J: Prognostic Factors in the Bladder TC in: Recent Advances in the Knowledge of Cancer. Med Univ of Wroclaw; 2000; 181.
7. 7. Tribukait B: Flow cytometry in assesing the genitourinaiy neoplasm. Word J Urol 1987; 5; 108-120.
8. 8. Kurth K, Denis L, Ten Kate FJW, Sylwester R, Boul\\\'ioux C, Debruyne FJM, Ooeslerlink W: Prognostic factors in superficial bladder cancer. Problems in Urology; 6; 471-483.
9. 9. Kurth KH: Diagnosis et treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: facts et perspectives. Eur Urol 1997; 3 (suppl. I); 10-19.
10. 10. Kołodziej A, Lorenz J: The predictive value of flow cytometiy analysis in bladder cancer-study comparing paired specimens from bladder washing and tissue. Brit J Urol 1997; sup. 80 (2); 28.
11. 11. Schmidbaucr CP, Porpaczy P, Rameis H: Absoiption ofdoxoni-bicin hydrochloride and mitomycin C after instillation into non-infected and infected bladders of dogs. J Urol 1984; 131: 818-821.
12. 12. Dalton JT, Wientjes MG, Badalament RA, Drago JR: Phanna-cokinetics of intravesical mitomycin C in superficial bladder cancer patients. Cancer Res 1991; 51; 5144-5152.
13. 13. Wientjes GM, Dalton JT, Badalament RA, Drago JR: Bladder wall penetration of intravesical mitomycin C\\\' in dogs. Cancer Res 51; 4347-4354.
14. 14. Bono AV, Hall RR, Denis L, Lovisolo JA, Sylvester R: Chemo-resection in Ta-Tl bladder cancer. Members of the EORTC Geni-to-Vrinary Group. Eur Urol 1996; 29; 385-390.
15. 15. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, Bouffioux C, van der Mc-ijden A, Parmar MK i wsp:/l combined analysis of EORTC and MRC randomised clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaTlbladder cancer. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Trad Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on superficial bladder Cancer. J Urol 1996; 156; 1934-1940.
16. 16. Oesterlinck W, Kurth KH, Schroeder F: A prospective EORTC--GU group randomized trial comparing transurethral resection followed by single intravesical instillation ofepirubicin or water in single stage Ta, Tl papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993; 149; 749-52.
17. 17. Bouffioux Ch, Kurth K, Bono A: Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 EORTC randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short term versus long term treatment. J Urol 1995; 153; 934-941.
18. 18. Lamm DL: Maintenance versus no-maintenance BCG-immun-otherapy of superficial bladder cancer. J Urol 1992; 147, 4; 274a.
19. 19. Lamm DL, Brent A, Blumenslain JD et al: Maintenance Bacillus Calmette-Guerin Immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000; 163; 1124-1129.
20. 20. Braake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H: Long-term results of intravesical BCG therapy for stage Tl superficial bladder cancer. Urology 2000; 55; 673-678.
21. 21. Kołodziej A, Lorenz J, Dembowski J, Zdrojowy R, Niezgoda T, Woźniak P: BCG therapy of patients with superficial bladder cancer- early results of maintenance schedule. Brit J Urol 2000 International; 86, Supp. 3; 218-258.
22. 22. Ali-al. -Dein B, Nabeeh A, Ismail E, Ghoneim M: Sequential BCG and epimbicin versus BCG alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study. J Urol 1999; 162; 339-342.
23. 23. Kaasincn E, Rintala E, Pere A: Weekly mitomycin C followed by monthly BCG or alternating monthly inteiferon-a2B and BCG for prophylaxis of recurrent papillary superficial bladder carcinoma. J Urol 2000; 164; 47-52.
24. 24. Colombo R, Da Pozzo L, Lev A: Local microwave hypertermia and intravesical chemotherapy as bladder sparing treatment for select multifocal and unresectable superficial bladder tumors. J Urol 1998; 159; 783-787.

Anna Kołodziej
Katedra i Klinika Urologii AM
pi I Maja ti
50-043 Wroclaw